The purported cardioprotective and

The purported cardioprotective and overlapping roles of GLP-1, DPP-4, and SDF-1α have garnered considerable attention in the recent past, particularly in light of the widespread use of GLP-1R agonists and DPP-4i for the treatment of hyperglycemia. Here, in the setting of experimental diabetes, we show not only that the DPP-4
inhibitor saxagliptin attenuated cardiac dysfunction following MI, but that these salutary effects could be abrogated by the coadministration of the SDF-1α receptor antagonist plerixafor. These findings, in conjunction with the lack of a demonstrable effect of the GLP-1R agonist liraglutide on cardiac contractility or relaxation,
suggest that SDF-1α may act as a mediator of cardiac protection in ischemic cardiomyopathy in experimental diabetes. Dipeptidyl peptidase-4 is present in both soluble and membrane-bound forms, the latter notably present in the capillary endothelium of the heart in both rodents and humans where its inhibition has been shown to improve cardiac function following experimental MI in studies of diabetic rodents. Although these studies demonstrated the expected association between DPP-4 inhibition and SDF-1α, neither study directly tested the hypothesis that SDF-1α was responsible for the observed improvement in cardiac function. Given
the numerous substrates of DPP-4, such further evidence would seem necessary before attribution of the beneficial effects to this chemokine. Indeed, SDF-1α is only one of several proteins that may be involved in the effects of DPP-4 on the heart, with others such as glucose-dependent insulinotropic polypeptide, neuropeptide Y, peptide YY, B-type natriuretic peptide, glucagon-like peptide-2, substance P, and bradykinin, also exerting cardiovascular effects.11,29 To address this issue in the present study, we blocked the principal receptor of SDF-1α, CXCR4, and showed that the salutary effects of DPP-4 inhibition could be prevented with such intervention.
Expression of SDF-1α is induced by hypoxia inducible factor-1α-dependent mechanisms in response to ischemia, and increases markedly following MI, where several lines of evidence support its role in mediating cardiac protection by protecting cardiac myocytes against apoptosis and enhancing angiogenesis. For example, both recombinant and degradation-resistant SDF-1α improved cardiac function and structure after experimental MI in rodents. Conversely, blocking CXCR4 in this setting enhanced apoptosis, worsened scar formation, diminished the angiogenic response, and adversely affected cardiac function. However, in addition to its induction in the ischemic heart, SDF-1α is constitutively expressed in bone marrow, where it assists in the maintenance, differentiation, and continued residence of hematopoietic progenitors at that site. Importantly, the various effects of SDF-1α are dose dependent, such that low doses of the CXCR4 antagonist plerixafor, as used in the present study, do not stimulate bone marrow mobilization, whereas higher doses will. Because SDF-1α is rapidly cleaved and inactivated by DPP-4, inhibiting this enzyme presents an alternative strategy for augmenting local SDF-1α bioactivity. As such, the beneficial effects of DPP-4 inhibition would be expected to be more readily apparent in the setting of increased DPP-4 activity, such as diabetes, where the activities of both soluble and cell surface (CD26) forms of DPP-4 are increased. Such findings may explain, in part, why DPP-4i studies have shown greater cardiac
benefits when undertaken in diabetic, rather than non-diabetic, rodents.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

อ้างว่าป้องกันโรคหัวใจและบทบาททับซ้อนกันของ GLP-1, DPP 4 และ SDF 1α ได้รวบรวมความสนใจอย่างมากในอดีตผ่านมา โดยเฉพาะอย่างยิ่งในแง่ใช้ GLP 1R มากและ DPP-4i สำหรับการรักษาโรคน้ำตาลในเลือดสูง ที่นี่ การตั้งค่าของเบาหวานทดลอง เราแสดงไม่เพียงที่ DPP-4สารยับยั้ง saxagliptin attenuated ต่อ MI ผิดปกติของหัวใจแต่ว่าผลกระทบเหล่านี้ salutary สามารถ abrogated โดย coadministration ของ plerixafor ประเภทของรีเซพเตอร์ SDF 1α ประเด็นเหล่านี้ ร่วมกับการขาดความสามารถผลของ liraglutide อะโกนิสต์ GLP-1R contractility หัวใจหรือการพักผ่อนแนะนำว่า SDF 1α อาจทำหน้าที่เป็นคนกลางการป้องกันหัวใจใน cardiomyopathy ขาดเลือดในโรคเบาหวานทดลอง Dipeptidyl peptidase 4 อยู่ในรูปแบบทั้งเกล็ด และผูก กับเมมเบรน หลังสะดุดตาอยู่ใน endothelium ฝอยของหัวใจทั้งในสัตว์และมนุษย์ที่ยับยั้งมันได้รับการแสดงเพื่อปรับปรุงฟังก์ชันหัวใจต่อ MI ทดลองในการศึกษาของหนูเบาหวาน แม้ว่าการศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นความสัมพันธ์ที่คาดระหว่าง DPP-4 ยับยั้งและ SDF 1α ศึกษาไม่ทดสอบสมมติฐานว่า SDF 1α รับผิดชอบสำหรับการปรับปรุงที่สังเกตในฟังก์ชันหัวใจโดยตรง กำหนดพื้นผิวที่มากมายของ DPP-4 หลักฐานเพิ่มเติมดังกล่าวเหมือนก่อนการผลประโยชน์ต้อง chemokine นี้ จริง SDF 1α เป็นเพียงหนึ่งในโปรตีนหลายที่อาจจะเกี่ยวข้องกับผลกระทบของ DPP-4 ในใจกลางเมือง อื่น ๆ เช่นกลูโคสขึ้น insulinotropic polypeptide, neuropeptide Y เปปไทด์ YY ชนิด B natriuretic เปปไทด์ กลูคากอนเหมือนเปปไทด์-2 สารพี และ bradykinin ชั้นยังหัวใจ effects.11,29 เพื่อแก้ไขปัญหานี้ในการศึกษาปัจจุบัน เราบล็อกรับหลักของ SDF 1α, CXCR4 และแสดงให้เห็นว่า สามารถป้องกันได้ผล salutary ของ DPP-4 ยับยั้ง มีการแทรกแซงดังกล่าวนิพจน์ของ SDF 1α เกิดจากเนื้อเยื่อ inducible คูณ 1α-ขึ้นอยู่กับกลไกตอบสนองต่อการขาดเลือด และเพิ่มขึ้นอย่างเด่นชัดต่อ MI ที่หลายบรรทัดหลักฐานสนับสนุนบทบาทในการเป็นสื่อกลางหัวใจป้องกันโดยการปกป้อง myocytes หัวใจกับการตายของเซลล์ และเพิ่มเจเนซิส เช่น ควบรวมและลดทน SDF-1α ขึ้นโครงสร้างและฟังก์ชันหัวใจหลัง MI ทดลองในหนู ในทางกลับกัน บล็อก CXCR4 ในการตั้งค่านี้ขั้นสูงกัน แย่ลงก่อแผลเป็น ลดลงการตอบสนองสร้าง และผลกระทบหัวใจฟังก์ชัน อย่างไรก็ตาม นอกเหนือจากการเหนี่ยวนำในหัวใจขาดเลือด SDF 1α constitutively แสดงในไขกระดูก ที่จะช่วยในการบำรุงรักษา แตกต่าง และอยู่อาศัยอย่างต่อเนื่องของ progenitors เม็ดเลือดที่ไซต์งาน สำคัญ ผลกระทบต่าง ๆ ของ SDF 1α อยู่ขึ้น ยาที่ปริมาณต่ำของ plerixafor ปฏิปักษ์ CXCR4 ใช้ในการศึกษาปัจจุบัน ไม่กระตุ้นไขกระดูกเคลื่อนไหว ในขณะที่ปริมาณที่สูงขึ้นจะ เนื่องจาก SDF 1α แหวกอย่างรวดเร็ว และยก โดย DPP-4 ยับยั้งเอนไซม์นี้นำเสนอกลยุทธ์ทางเลือกในการเพิ่มทางชีวภาพ SDF 1α ท้องถิ่น เช่นนี้ ผลประโยชน์ของ DPP-4 ยับยั้งจะคาดว่าจะชัดเจนมากขึ้นในการตั้งค่าของกิจกรรม DPP 4 เพิ่มขึ้น เช่นโรคเบาหวาน ที่เพิ่มกิจกรรมของทั้งละลายน้ำได้และรูปแบบพื้นผิว (CD26) เซลล์ของ DPP-4 ผลการวิจัยดังกล่าวอาจอธิบาย ส่วน ทำไมการศึกษา DPP 4i ได้แสดงหัวใจมากขึ้นประโยชน์เมื่อทำในหนูเบาหวาน ใช่ไม่ใช่โรคเบา หวาน

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

เจตนาบทบาทกล้ามเนื้อหัวใจและทับซ้อนกันของ GLP-1, DPP-4 และไอ้เวร1αได้รับความสนใจเป็นอย่างมากในอดีตที่ผ่านมาโดยเฉพาะอย่างยิ่งในแง่ของการใช้อย่างแพร่หลายของ agonists GLP-1R และ DPP-4i สำหรับการรักษาน้ำตาลในเลือดสูง ที่นี่ในการตั้งค่าของโรคเบาหวานการทดลองที่เราไม่เพียง แต่แสดงว่า DPP-4
ยับยั้ง saxagliptin ลดความผิดปกติของการเต้นของหัวใจต่อไปนี้ MI แต่ว่าผลประโยชน์เหล่านี้อาจจะยกเลิกโดย coadministration ของไอ้เวร1α plerixafor รับศัตรู การค้นพบนี้ร่วมกับการขาดผลพิสูจน์ของตัวเอก liraglutide GLP-1R ในการหดตัวของหัวใจหรือผ่อนคลาย
ชี้ให้เห็นว่าไอ้เวร1αอาจทำหน้าที่เป็นคนกลางในการป้องกันโรคหัวใจขาดเลือดใน cardiomyopathy โรคเบาหวานในการทดลอง dipeptidyl peptidase-4 มีอยู่ทั้งในรูปแบบละลายน้ำและเมมเบรนที่ถูกผูกไว้หลังสะดุดตาอยู่ใน endothelium เส้นเลือดฝอยของหัวใจทั้งในหนูและมนุษย์ที่ยับยั้งที่ได้รับการแสดงเพื่อปรับปรุงการทำงานของหัวใจต่อไปนี้การทดลอง MI ในการศึกษาของหนูเบาหวาน ถึงแม้ว่าการศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นถึงการเชื่อมโยงระหว่างคาดว่า DPP-4 ยับยั้งและไอ้เวร1αทั้งการศึกษาการทดสอบโดยตรงสมมติฐานที่ว่าไอ้เวร1αเป็นผู้รับผิดชอบในการปรับปรุงการปฏิบัติในการทำงานของหัวใจ ได้รับ
พื้นผิวต่าง ๆ นานาของ DPP-4, หลักฐานเพิ่มเติมดังกล่าวจะดูเหมือนสิ่งที่จำเป็นก่อนที่จะระบุแหล่งที่มาของผลประโยชน์ที่จะ chemokine นี้ อันที่จริงไอ้เวร1αเป็นเพียงหนึ่งในหลาย ๆ โปรตีนที่อาจจะเกี่ยวข้องกับผลกระทบของ DPP-4 หัวใจกับคนอื่น ๆ เช่นขึ้นอยู่กับกลูโคส insulinotropic polypeptide, neuropeptide Y, เปปไทด์ YY, B-ประเภท natriuretic เปปไทด์ glucagon- เช่นเปปไทด์-2, สาร P และ bradykinin ยังพยายาม effects.11,29 หัวใจและหลอดเลือดเพื่อแก้ไขปัญหานี้ในการศึกษาปัจจุบันเราถูกปิดกั้นตัวรับหลักของไอ้เวร1α, CXCR4 และแสดงให้เห็นว่าผลประโยชน์ของ DPP-4 ยับยั้งสามารถป้องกันได้ด้วยการแทรกแซงดังกล่าว.
การแสดงออกของไอ้เวร1αจะเกิดจากการขาดออกซิเจน inducible กลไกปัจจัย1αขึ้นอยู่กับการตอบสนองต่อการขาดเลือดและการเพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัดต่อไปนี้ MI ที่หลายสายของหลักฐานสนับสนุนบทบาทในการเป็นสื่อกลางการป้องกันโรคหัวใจโดยการปกป้องหัวใจ myocytes กับการตายของเซลล์และเสริมสร้างเจเนซิส ยกตัวอย่างเช่นทั้ง recombinant และการย่อยสลายทนไอ้เวร1αการทำงานของหัวใจดีขึ้นและโครงสร้างหลังการทดลองในหนู MI ตรงกันข้ามการปิดกั้น CXCR4 ในการตั้งค่าที่เพิ่มขึ้น apoptosis นี้แย่ลงเกิดแผลเป็นลดลงการตอบสนองของเส้นเลือดและส่งผลกระทบต่อการทำงานของหัวใจ แต่นอกเหนือไปจากการเหนี่ยวนำในหัวใจขาดเลือด, ไอ้เวร1αจะแสดง constitutively ในไขกระดูกซึ่งจะช่วยในการบำรุงรักษาที่แตกต่างและยังคงที่อยู่อาศัยของบรรพบุรุษเม็ดเลือดที่เว็บไซต์ที่ ที่สำคัญผลกระทบต่าง ๆ ของไอ้เวร1αมีขึ้นอยู่กับปริมาณเช่นว่าปริมาณต่ำของ plerixafor ศัตรู CXCR4 ที่ใช้ในการศึกษาครั้งนี้ไม่ได้กระตุ้นให้เกิดการระดมไขกระดูกในขณะที่ปริมาณที่สูงขึ้นจะ เพราะไอ้เวร1αถูกตัดอย่างรวดเร็วและใช้งานโดย DPP-4, ยับยั้งเอนไซม์นี้ได้นำเสนอกลยุทธ์ทางเลือกสำหรับการเพิ่มทางชีวภาพในท้องถิ่นไอ้เวร1α เช่นผลประโยชน์ของ DPP-4 ยับยั้งจะคาดว่าจะมีมากขึ้นได้อย่างง่ายดายในการตั้งค่าการเพิ่มขึ้น DPP-4 กิจกรรมเช่นโรคเบาหวานที่กิจกรรมของทั้งละลายน้ำและเซลล์ผิว (CD26) รูปแบบของ DPP-4 จะเพิ่มขึ้น ผลการวิจัยดังกล่าวอาจจะอธิบายในส่วนที่ว่าทำไมการศึกษา DPP-4i ได้แสดงให้เห็นการเต้นของหัวใจมากขึ้น
ผลประโยชน์เมื่อนำไปใช้ในผู้ป่วยโรคเบาหวานมากกว่าไม่ได้เป็นเบาหวานหนู