In general, mutations of the NLRP3

In general, mutations of the NLRP3 gene are found in
almost 70% of patients with CAPS which is inherited in an
autosomal dominant manner (Federici et al. 2012). The coexistence
of the NLRP3 p.[Val198Met] along with the MEFV
p.[Val726Ala] variant as seen in patient 1 with the FMFlike
phenotype, most likely does not act synergistically due
to the absence of associated pyrexial episodes that are typical
of a FMF phenotype. In general, the missense NLRP3
p.[Val198Met] mutation is considered as a low penetrance
mutation than a benign polymorphism and which may contribute
to inflammatory disease processes, such as familial
cold autoinflammatory syndrome, Muckle–Wells syndrome
and recurrent fevers (Hoffman et al. 2001; Aganna et al.
2002).
To our knowledge, variant MEFV p.[Glu148Gln] identified
in patient 2 is of uncertain clinical significance (Ben-Chetrit
et al. 2000; Tchernitchko et al. 2006). Several opposing
studies have, however, established it as a pathologic
variant associated with a milder form of FMF (Stoffman
et al. 2000; Konstantopoulos et al. 2005; Solak et al. 2008;
Tomiyama et al. 2008). In the NLRP3 amino acid position
at 176, the replacement of Arg residue with a Trp, according
to the in silico computational algorithms (Polyphen and
SIFT) is predicted to interfere with the protein function. As
the MEFV p.[Glu148Gln] is considered a variant of uncertain
or mild significance, the diagnosis of CAPS was finally
considered based on the clinical features and the response to
IL-1 blockade.
Currently, more than 100 mutations have been described in
the TNFRSF1A with the missense p.[Arg121Gln] as the most
frequent in the gene (Hull et al. 2002; Pelagatti et al. 2011).
Themissense TNFRSF1A p.[Arg121Gln] is a low-penetrance
mutation that is associated with mild severity, high rate
of spontaneous amelioration and lower prevalence of amyloidosis.
Case of patient 3 suggests that the overlapping
FMF/TRAPS phenotype is likely to be the result of synergistic
behaviour of the two mutations residing in two different
genes, thus suggesting another example of DI (Booty
et al. 2009; Kubota et al. 2013; Timerman and Frank 2013;
Abdwani et al. 2015). Cases with mutations in more than one
gene suspected to lead to disease are increasingly identified
and reported in the literature. In contrast to well recognized
monogenic disorders, DI is the simplest form of inheritance
associated with genetically complex diseases (Touitou et al.
2006; Schaffer 2013; Touitou 2013). There is no clear definition
of DI but a good operational definition was given by
Schaffer (2013). This states that DI exists when the variant
genotypes at two loci explain the phenotypes of some
patients and their unaffected (or more mildly affected) relatives
more clearly than the genotypes at one locus alone.
The definition excludes evidence of polygenic inheritance,
and the presence of ‘modifier loci’ with a modest effect
on the phenotype with only statistical evidence of significance
(Schaffer 2013). Based on our results, we feel that
the patients presented in this study in combination with their
genotypes potentially represent examples of DI. Further studies
are needed to confirm this assumption. The era of highthroughput
sequencing is exquisitely temporally placed to
clarify, delineate and accelerate the identification of potential
associations and confirm the existence of DI in HRF
disorders.
In the present study, the failure to identify a second mutation
in the great majority of the Cypriot HRF heterozygous
MEFV patients could also raise the possibility, under certain
circumstances of codominant inheritance in FMF. This observation
is consistent with the hypothesis that clinical symptoms
of the disorder may also be present in carriers (Booth
et al. 2000; Jeru et al. 2013). Another potential explanation
for this observation may include the presence of rare
unidentified mutations at other loci despite the fact that the
sequenced mutational hot spot regions of the present study
have 95% mutation coverage (Konstantopoulos et al. 2003;
Shinar et al. 2012). Disease-causing mutations may also exist
in the noncoding or regulatory regions that affect the splicing
or the messenger RNA expression (Booty et al. 2009).
The presence of dominant negative mutations or mutations
with a high frequency could also be another potential cause
(Booty et al. 2009). Finally, the fact that no mutations were
identified in the entire coding sequence of MVK gene in any

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ทั่วไป การกลายพันธุ์ของยีน NLRP3 ที่พบในเกือบ 70% ของผู้ป่วยที่มีหมวกที่ได้รับมาในการลักษณะโดดเด่น autosomal (Federici et al. 2012) การอยู่ร่วมกันของ p. NLRP3 [Val198Met] พร้อมกับ MEFVป [Val726Ala] ตัวแปรตามที่เห็นในผู้ป่วย 1 ใน FMFlikeกนิ มักไม่ทำหน้าที่ร่วมกำหนดขาดตอน pyrexial ที่เกี่ยวข้องที่มีทั่วไปของมี FMF กนิ ในทั่วไป missense NLRP3ถือว่าเป็นมีเพเนแทรนซ์ต่ำกลายพันธุ์ p. [Val198Met]กลายพันธุ์มากกว่าแตกต่างอ่อนโยนและซึ่งอาจนำไปในกระบวนการอักเสบโรค เช่นภาวะเย็น autoinflammatory syndrome กลุ่มอาการ Muckle – บ่อและไข้ recurrent (แมน et al. 2001 Aganna et al2002)ความรู้ของเรา ตัวแปร MEFV p. [Glu148Gln] ระบุในผู้ป่วย 2 มีความไม่แน่นอนความสำคัญทางคลินิก (Ben Chetritet al. 2000 Tchernitchko et al. 2006) หลายฝ่ายตรงข้ามศึกษาอย่างไรก็ตาม มี ก่อตั้งมันเป็นตัวพยาธิตัวแปรที่เกี่ยวข้องกับแบบจ้าของ FMF (Stoffmanet al. 2000 Konstantopoulos et al. 2005 Solak et al. 2008Tomiyama et al. 2008) ในตำแหน่งกรดอะมิโน NLRP3ที่ 176 แทนที่อาร์กิวเมนต์ของค่าสารตกค้างกับ Trp ตามการรูปดอกไม้ในอัลกอริทึมเชิงคำนวณ (Polyphen และSIFT) คาดว่า จะรบกวนการทำงานของโปรตีน เป็นp. MEFV [Glu148Gln] ถือว่าเป็นตัวแปรของความไม่แน่นอนหรืออ่อนความสำคัญ การวินิจฉัยของหมวกในที่สุดพิจารณาตามลักษณะทางคลินิกและการตอบสนองต่อปิดล้อม IL-1ขณะนี้ มากกว่า 100 พันธุ์อธิบายไว้ในTNFRSF1A กับ p. missense [Arg121Gln] เป็นที่สุดพบบ่อยในยีน (ฮัลล์ et al. 2002 Pelagatti et al. 2011)มีเพเนแทรนซ์ ต่ำคือ p. Themissense TNFRSF1A [Arg121Gln]การกลายพันธุ์ที่สัมพันธ์กับความรุนแรงไม่รุนแรง ราคาสูงamelioration ธรรมชาติและลดความชุกของ amyloidosisกรณีของผู้ป่วย 3 แสดงให้เห็นว่า การทับซ้อนกนิ FMF/กับ ดักจะเป็นผลของการเสริมฤทธิ์กันพฤติกรรมของสองพันธุ์ที่อาศัยอยู่ในสองแตกต่างกันยีน การแนะนำตัวอย่างอื่นของ DI (โจรจึงet al. 2009 คูโบต้า et al. 2013 Timerman และ Frank 2013Abdwani et al. 2015) กรณีที่ มีการกลายพันธุ์มากกว่าหนึ่งมีระบุยีนที่สงสัยว่าจะนำไปสู่โรคมากขึ้นและรายงานในวรรณคดี ตรงกันข้ามกับดีรู้จักความผิดปกติ monogenic, DI เป็นแบบง่ายที่สุดของการสืบทอดเกี่ยวข้องกับโรคทางพันธุกรรมที่ซับซ้อน (Touitou et al2006 หน้า 2013 ทาง Touitou ที่ 2013) มีนิยามไม่ชัดเจนDI แต่คำนิยามในการดำเนินงานที่ดีได้รับโดยหน้า (2013) ซึ่งระบุว่า DI อยู่เมื่อตัวแปรอธิบายศึกษาจีโนไทป์ที่ตำแหน่งอ่อนแอสองไทป์ของบางผู้ป่วยและญาติได้รับผลกระทบ (หรือได้รับผลกระทบมากอย่างอ่อนโยน)เด่นชัดกว่าการศึกษาจีโนไทป์ที่หนึ่งทีเดียวคำนิยามนี้รวมหลักฐานของการสืบทอด polygenicและการปรากฏตัวของ 'ปรับเปลี่ยนตำแหน่งอ่อนแอ' ด้วยผลเจียมเนื้อเจียมตัวในกนิเท่าสถิติหลักฐานมีความสำคัญ(หน้า 2013) ตามผลของเรา เรารู้สึกว่าผู้ป่วยในการศึกษานี้รวมกับการนำเสนอของพวกเขาศึกษาจีโนไทป์อาจแสดงตัวอย่างของ DI การศึกษาต่อเนื่องมีความจำเป็นเพื่อยืนยันสมมติฐานนี้ ยุคของ highthroughputประณีตชั่ววางลำดับการชี้แจง delineate และเร่งการระบุศักยภาพความสัมพันธ์ของ และยืนยันการดำรงอยู่ของ DI ใน HRFความผิดปกติในการศึกษา ความล้มเหลวในการระบุการผ่าสองในส่วนใหญ่ของ HRF ไซปรัส heterozygousMEFV ผู้ป่วยยังอาจเป็นไปได้ ในบางสถานการณ์ของการสืบทอด codominant ใน FMF ข้อสังเกตนี้สอดคล้องกับสมมติฐานที่ทางคลินิกอาการโรคอาจจะอยู่ในสายการบิน (บูธet al. 2000 Jeru et al. 2013) คำอธิบายที่อาจเกิดขึ้นอีกสำหรับข้อสังเกตนี้อาจรวมถึงการปรากฏตัวของหายากไม่กลายพันธุ์ที่ตำแหน่งอ่อนแออื่น ๆ ทั้ง ๆ ที่การเรียงลำดับจุด mutational และภาคการศึกษามีความครอบคลุมกลายพันธุ์ที่ 95% (Konstantopoulos et al. 2003Shinar et al. 2012) โรคที่ทำให้เกิดการกลายพันธุ์อาจยังมีอยู่ในภูมิภาค noncoding หรือข้อบังคับ ที่มีผลต่อการประกบหรือนิพจน์ messenger RNA (โจร et al. 2009)การปรากฏตัวของโดดเด่นเชิงลบกลายพันธุ์หรือกลายพันธุ์มีความถี่สูงอาจเป็นอีกสาเหตุ(โจร et al. 2009) ในที่สุด ความจริงที่ไม่กลายพันธุ์ระบุในลำดับการเขียนโค้ดทั้งหมด MVK ยีนใน

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

โดยทั่วไปการกลายพันธุ์ของยีน NLRP3 จะพบได้ใน
เกือบ 70% ของผู้ป่วยที่มี CAPS ซึ่งรับมาใน
ลักษณะที่โดดเด่น autosomal (เฟเดริซี et al. 2012) อยู่ร่วมกัน
ของ NLRP3 พี. [Val198Met] พร้อมกับ MEFV
พี. [Val726Ala] แตกต่างที่เห็นในผู้ป่วย 1 กับ FMFlike
ฟีโนไทป์ส่วนใหญ่ไม่ได้ทำหน้าที่ร่วมเนื่องจาก
การขาดเอพ pyrexial ร่วมที่เป็นปกติ
ของ FMF ฟีโนไทป์ โดยทั่วไป missense NLRP3
พี. [Val198Met] กลายพันธุ์ถือเป็น penetrance ต่ำ
กลายพันธุ์กว่า polymorphism ใจดีและซึ่งอาจมีส่วนร่วมใน
กระบวนการอักเสบโรคเช่นครอบครัว
ซินโดรม autoinflammatory เย็นซินโดรม Muckle-เวลส์
และไข้กำเริบ (ฮอฟแมน, et al . 2001 Aganna et al.
2002)
. ในความรู้ของเราแตกต่าง MEFV P [Glu148Gln] ระบุ
ในผู้ป่วย 2 มีความสำคัญทางคลินิกมีความไม่แน่นอน (เบน Chetrit
et al, 2000;. Tchernitchko et al, 2006). ฝ่ายตรงข้ามหลาย
การศึกษาได้อย่างไรที่จัดตั้งขึ้นเป็นพยาธิ
ตัวแปรที่เกี่ยวข้องกับรูปแบบของจ้า FMF (Stoffman
et al, 2000. Konstantopoulos et al, 2005. Solak et al, 2008.
Tomiyama et al, 2008). ในตำแหน่งกรดอะมิโน NLRP3
ที่ 176 การเปลี่ยนสารตกค้างหาเรื่องกับ Trp ตาม
ไปใน silico คำนวณอัลกอริทึม (Polyphen และ
ร่อน) เป็นที่คาดการณ์เข้าไปยุ่งเกี่ยวกับการทำงานของโปรตีน ในฐานะที่เป็น
MEFV พี. [Glu148Gln] ถือว่าเป็นตัวแปรของความไม่แน่นอน
อย่างมีนัยสำคัญหรืออ่อนวินิจฉัยหมวกที่ถูกที่สุด
ถือว่าขึ้นอยู่กับลักษณะทางคลินิกและการตอบสนองต่อ
IL-1 ปิดล้อม
ปัจจุบันมากกว่า 100 การกลายพันธุ์ที่ได้รับการอธิบายใน
TNFRSF1A กับ missense พี [Arg121Gln] เป็นส่วนใหญ่.
บ่อยในยีน (ฮัลล์ et al, 2002;.. Pelagatti et al, 2011)
Themissense TNFRSF1A พี. [Arg121Gln] เป็นต่ำ penetrance
การกลายพันธุ์ที่มีความเกี่ยวข้องกับความรุนแรงไม่รุนแรงอัตราที่สูง
ของการเยียวยาธรรมชาติและความชุกล่างของ amyloidosis
กรณีของผู้ป่วย 3 แสดงให้เห็นว่าที่ทับซ้อนกัน
FMF / กับดักฟีโนไทป์มีแนวโน้มที่จะเป็นผลมาจากการทำงานร่วมกัน
พฤติกรรมของทั้งสองกลายพันธุ์ที่อาศัยอยู่ในทั้งสองแตกต่างกัน
ยีนจึงแนะนำตัวอย่างของ DI (Booty อีก
et al, 2009;.. คูโบต้า et al, 2013; Timerman และแฟรงก์ 2013;
Abdwani et al, 2015). กรณีที่มีการกลายพันธุ์ในมากกว่าหนึ่ง
ยีนที่ต้องสงสัยว่าจะนำไปสู่การเกิดโรคจะมีการระบุเพิ่มมากขึ้น
และมีการรายงานในวรรณคดี ในทางตรงกันข้ามกับที่รู้จักดีใน
ความผิดปกติของ monogenic, DI เป็นรูปแบบที่ง่ายที่สุดของมรดก
ที่เกี่ยวข้องกับโรคซับซ้อนพันธุกรรม (Touitou et al.
2006; Schaffer 2013; Touitou 2013) ไม่มีคำนิยามที่ชัดเจนเป็น
ของ DI แต่ความหมายในการดำเนินงานที่ดีได้รับโดย
เชฟเฟอร์ (2013) นี้ระบุว่า DI เกิดขึ้นเมื่อตัวแปร
ยีนที่สองตำแหน่งอธิบาย phenotypes ของบาง
ผู้ป่วยและผู้ได้รับผลกระทบ (หรือมากกว่าได้รับผลกระทบอย่างอ่อนโยน) ญาติของพวกเขา
ได้อย่างชัดเจนมากกว่ายีนที่หนึ่งสถานทีเพียงอย่างเดียว
ความหมายไม่รวมหลักฐานของมรดก polygenic,
และการปรากฏตัวของ 'ปรับปรุงตำแหน่ง' กับผลเจียมเนื้อเจียมตัว
ในฟีโนไทป์ที่มีหลักฐานทางสถิติเพียงอย่างมีนัยสำคัญ
(Schaffer 2013) ขึ้นอยู่กับผลของเราเรารู้สึกว่า
ผู้ป่วยที่นำเสนอในการศึกษาครั้งนี้ร่วมกับพวกเขา
ยีนที่อาจเกิดขึ้นแทนตัวอย่างของ DI การศึกษาเพิ่มเติม
ที่มีความจำเป็นเพื่อยืนยันสมมติฐานนี้ ยุคของ highthroughput
ลำดับเป็นอย่างประณีตวางไว้ชั่วคราวเพื่อ
ชี้แจงและเร่งการวาดภาพบัตรประจำตัวของศักยภาพในการ
สมาคมและยืนยันการมีอยู่ของ DI ใน HRF
ความผิดปกติ
ในการศึกษาปัจจุบัน, ความล้มเหลวในการระบุการกลายพันธุ์ที่สอง
ในส่วนใหญ่ของไซปรัส HRF heterozygous
ผู้ป่วย MEFV ยังสามารถเพิ่มความเป็นไปได้ภายใต้บาง
สถานการณ์ของมรดก codominant ใน FMF ข้อสังเกตนี้
มีความสอดคล้องกับสมมติฐานที่ว่าอาการทางคลินิก
ของโรคยังอาจจะอยู่ในผู้ให้บริการ (บูธ
et al, 2000. Jeru et al, 2013). อีกคำอธิบายที่มีศักยภาพ
สำหรับการสังเกตนี้อาจรวมถึงการปรากฏตัวของหายาก
กลายพันธุ์ไม่ปรากฏหลักฐานที่ตำแหน่งอื่น ๆ แม้จะมีความจริงที่ว่า
ติดใจ mutational ภูมิภาคจุดร้อนของการศึกษานี้
มีความคุ้มครองการกลายพันธุ์ 95% (Konstantopoulos et al, 2003.
ชินา et al, 2012). การกลายพันธุ์ที่ก่อให้เกิดโรคยังอาจมีอยู่
ในการกำกับดูแล noncoding หรือภูมิภาคที่มีผลต่อประกบ
หรือการแสดงออกของผู้ส่งสารอาร์เอ็นเอ (Booty et al. 2009)
การปรากฏตัวของการกลายพันธุ์ที่โดดเด่นในเชิงลบหรือการกลายพันธุ์
ที่มีความถี่สูงยังอาจเป็นอีกหนึ่งสาเหตุที่มีศักยภาพ
(Booty et al. 2009) สุดท้ายความจริงที่ว่าไม่มีการกลายพันธุ์ที่ถูก
ระบุไว้ในลำดับการเข้ารหัสทั้งหมดของ MVK ยีนในการใด ๆ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ทั่วไป การกลายพันธุ์ของยีนที่พบใน nlrp3เกือบ 70% ของผู้ป่วยกับหมวกที่สืบทอดในยีนเด่นลักษณะ ( federici et al . 2012 ) การอยู่ร่วมกันของ nlrp3 หน้า [ val198met ] พร้อมกับ mefvหน้า [ val726ala ] ตัวแปรตามที่เห็นในผู้ป่วยที่มี fmflike 1ที่มีมากที่สุดทำจากซีการขาด pyrexial เอพที่เกี่ยวข้องทั่วไปของ FMF + . โดยทั่วไป มิ ซ็นต์ nlrp3หน้า [ val198met ] การกลายพันธุ์เป็นเจเน็ต ลีห์ ต่ำการกลายพันธุ์มากกว่า ) ซึ่งอาจมีผลต่อชนิดกระบวนการอักเสบ เช่น ครอบครัวกลุ่มอาการ autoinflammatory เย็น muckle –เวลส์ดาวน์ซินโดรมและ ไข้กำเริบ ( ฮอฟแมน et al . 2001 aganna et al .2002 )ความรู้ของเรา แตกต่าง mefv หน้า [ glu148gln ] ระบุความสำคัญทางคลินิกของผู้ป่วย 2 chetrit ไม่แน่นอน ( เบนet al . 2000 ; tchernitchko et al . 2006 ) หลายฝ่ายตรงข้ามการศึกษาได้ อย่างไรก็ตาม การจัดตั้งเป็นพยาธิวิทยาตัวแปรที่เกี่ยวข้องกับรูปแบบ milder ของ FMF ( stoffmanet al . 2000 ; konstantopoulos et al . 2005 ; แสงอาทิตย์ et al . 2008 ;tomiyama et al . 2008 ) ใน nlrp3 กรดอะมิโนตำแหน่งอยู่ที่ 176 , การแทนที่ของ ARG กากกับ TRP , ตามที่ไปสำหรับคอมพิวเตอร์และอัลกอริทึม ( polyphenร่อน ) คาดว่าจะรบกวนการทำงานของโปรตีน เป็นการ mefv หน้า [ glu148gln ] ถือเป็นตัวแปรที่ไม่แน่นอนหรืออย่างอ่อน การวินิจฉัยของหมวกในที่สุดพิจารณาตามลักษณะทางคลินิกและผลตอบรับ1 การปิดกั้นในปัจจุบัน กว่า 100 เรื่องได้รับการอธิบายในการ tnfrsf1a กับมิ ซ็นต์หน้า [ arg121gln ] มากที่สุดบ่อยครั้งในจีน ( เรือ et al . 2002 ; pelagatti et al . 2011 )themissense tnfrsf1a หน้า [ arg121gln ] เป็นเจเน็ต ลีห์ ต่ำการกลายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องกับความรุนแรงไม่รุนแรง อัตราสูงต่อไปการคลี่คลายและลดความชุกของการจัดอันดับ .กรณีของผู้ป่วย 3 แสดงให้เห็นว่าซ้อนทับกันFMF / กับดักการมีแนวโน้มที่จะเป็นผลที่พฤติกรรมของยีนที่แตกต่างกันสองสองที่อาศัยอยู่ในยีน ดังนั้น แนะนำ อีกหนึ่งตัวอย่างของ DI ( ตูดet al . 2009 ; คูโบต้า et al . 2013 ; Timerman และแฟรงค์ 2013 ;abdwani et al . 2015 ) กรณีมีการกลายพันธุ์ในมากกว่าหนึ่งยีน สงสัยว่านำโรคที่ระบุมากขึ้นและรายงานในวรรณคดี ในทางตรงกันข้ามจะรู้จักดีพบการกระจายตัว disorders ตี้เป็นรูปแบบที่ง่ายที่สุดของมรดกที่เกี่ยวข้องกับโรคทางพันธุกรรมที่ซับซ้อน ( touitou et al .2006 ; เชเฟอร์ 2013 ; touitou 2013 ) ไม่มีนิยามที่ชัดเจนของ ดิ แต่ความหมายดีปฏิบัติการได้รับโดยเชเฟอร์ ( 2013 ) นี้ระบุว่า ดิ มีอยู่เมื่อตัวแปรชนิดที่ 2 ตำแหน่งอธิบายฟีโนไทป์ของบางผู้ป่วยและครอบครัวได้รับผลกระทบ หรือได้รับผลกระทบมากขึ้นอย่างอ่อนโยน ) ญาติชัดเจนกว่าพันธุ์ที่ตนคนเดียวความหมายรวมหลักฐาน polygenic มรดกและการปรากฏตัวของ ' ' ที่ตำแหน่งด้วยผลเจียมเนื้อเจียมตัวในภาวะที่มีเพียงหลักฐานทางสถิติ . 05( เชเฟอร์ 2013 ) บนพื้นฐานของผลของเรา เรารู้สึกว่าผู้ป่วยที่นำเสนอในงานวิจัยนี้ในการรวมกันกับของพวกเขาบางพันธุ์ อาจแสดงถึงตัวอย่างของจันดี ศึกษาเพิ่มเติมมีความจำเป็นเพื่อยืนยันสมมติฐานนี้ ยุคของ highthroughputระบบยังคงวางอย่างประณีตชี้แจง , อธิบายและการเร่งตัวของศักยภาพสมาคมและยืนยันอยู่ใน hrf ดิความผิดปกติในการศึกษาครั้งนี้ล้มเหลวที่จะระบุการกลายพันธุ์วินาทีในส่วนของการสร้าง hrf ไซปรัสผู้ป่วย mefv ยังสามารถเพิ่มความเป็นไปได้ภายใต้บางสถานการณ์ของ codominant มรดกใน FMF . การสำรวจครั้งนี้สอดคล้องกับสมมติฐานว่า อาการทางคลินิกของโรคที่อาจจะอยู่ในผู้ให้บริการ ( บูธet al . 2000 ; jeru et al . 2013 ) คำอธิบายอื่นที่มีศักยภาพสำหรับการสังเกตนี้อาจรวมถึงการแสดงตนของหายากมีการกลายพันธุ์ที่ตำแหน่งอื่น ๆ แม้จะมีความจริงที่ว่าลำดับความสำคัญจุดร้อนภูมิภาคของการศึกษามีการกลายพันธุ์ครอบคลุม 95% ( konstantopoulos et al . 2003 ;ชินาร์ et al . 2012 ) โรคที่ก่อให้เกิดความผิดปกติยังอาจมีอยู่ใน noncoding ภูมิภาค หรือกฎระเบียบที่มีผลต่อ splicingหรือ messenger RNA การแสดงออก ( Booty et al . 2009 )การปรากฏตัวของการกลายพันธุ์ลบเด่นหรือการกลายพันธุ์ที่มีความถี่สูง อาจจะมีสาเหตุอื่นที่มีศักยภาพ( Booty et al . 2009 ) ในที่สุด ความจริงที่ไม่มีการกลายพันธุ์ คือที่ระบุไว้ในลำดับของยีนทั้งหมดนะครับ mvk ในใด ๆ