To date, only one genetic variant o

To date, only one genetic variant of human AChE has been described, which is not associated with any abnormality in activity [54]. Based on work in AChE knockout mice, it has been suggested, however, that silent AChE alleles may exist in humans [54a]. This work on AChE in transgenic mice models is providing interesting and important insights on the roles of AChE and BChE in OP toxicity. Targeted deletion of four exons in the AChE gene, which totally eliminated AChE activity in nullizygous mice, was not lethal, but AChE−/− mice displayed a number of physical, behavioral and biochemical abnormalities [55], [56] and [57]. BChE activity was similar in AChE−/−, wild-type and AChE+/− mice; differently from AChE−/− animals, the latter had normal appearance and development, and were fertile [55] and [58]. AChE knockout mice had 50–80% less muscarinic receptors (M1, M2 and M4) in the hippocampus, and decreased muscarinic receptor signaling [59]. These effects are also seen in the development of tolerance to OPs, and may be due to receptor down regulation due to overstimulation by acetylcholine. AChE−/− mice share some characteristics with a wild-type mouse intoxicated with an OP. These include loss of AChE catalytic activity, body tremors, muscle weakness, reduced pain response, pinpoint pupils and increased salivation and lacrimation [60]. However, a 100% inhibition of AChE by an OP, normally results in lethality. Hence, in AChE−/− mice, other enzymes must take over in hydrolyzing, albeit partially, acetylcholine. This role has been shown to be fulfilled by BChE, which in AChE knockout mice can hydrolyze acetylcholine in the central and peripheral nervous systems [58] and [61]. The BChE inhibitor bambuterol was indeed lethal to AChE−/− mice, while it had no effect in wild-type animals [55]. The presence of BChE in mammals may explain why deletion of AChE in lethal in Drosophila, where there is no BChE [62].



Of interest is the response to OPs of AChE−/− mice that lack their primary target. These animals are supersensitive to the acute toxicity of diisopropylfluorophosphate (DFP) and of VX [55] and [60], as well as of chlorpyrifos oxon [57] (Table 3). The signs of toxicity upon VX administration were identical in wild-type and AChE−/− mice, indicating that they were due to cholinergic hyperstimulation. This may be explained by the fact that VX inhibited also BChE; however, inhibition was only partial. Furthermore, atropine protected wild-type mice, but not AChE−/− mice from VX toxicity [60]. Why is then the AChE−/− mouse supersensitive to OP toxicity? Inhibition of BChE appears to be the primary explanation. However, the possibility that additional targets for OPs may be involved has also been raised [57] and [60] (see Section 3.6). Finally, it should be noted that mice carrying only one deficient AChE allele (AChE+/−) are healthy, but display an intermediate supersensitivity to OPs [57] and [60] (Table 3). The existence of genetic polymorphisms of AChE in humans that would cause partial AChE deficiency has not been yet demonstrated, but has been hypothesized to exist [57]. These individuals would be healthy, but would display increased susceptibility to OP toxicity.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

วันที่ แปรเดียวทางพันธุกรรมของมนุษย์ปวดได้ถูกอธิบายไว้ ซึ่งไม่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติใด ๆ ในกิจกรรม [54] จากงานในหนูปวดชนะน็อกโดยเทคนิค มันได้ถูกแนะนำ อย่างไรก็ตาม ว่า alleles ปวดเงียบอาจมีอยู่ในมนุษย์ [54a] งานนี้บนปวดในหนูถั่วเหลืองรุ่นนี้ให้ข้อมูลเชิงลึกที่น่าสนใจ และมีความสำคัญในบทบาทของ AChE และ BChE ในความเป็นพิษของ OP การลบเป้าหมายสี่ exons ในยีนปวด ซึ่งทั้งหมดตัดกิจกรรมปวดในหนู nullizygous ไม่ใช่ยุทธภัณฑ์ แต่หนู AChE−/− แสดงจำนวนจริง พฤติกรรม และชีวเคมีผิดปกติ [55], [56] [57] และ BChE กิจกรรมที่ใน AChE−/− ชนิดของป่า และ AChE + /mts −หนู แตกต่างจากสัตว์ AChE−/− หลังมีลักษณะปกติและการพัฒนา และอุดมสมบูรณ์ [55] และ [58] หนูปวดน่าพิศวงมี muscarinic receptors (M1, M2 และ M4) 50 – 80% ในการฮิพโพแคมปัส และลด muscarinic ตัวรับสัญญาณ [59] ลักษณะพิเศษเหล่านี้จะเห็นในการพัฒนาค่าเผื่อ OPs และอาจเกิดจากตัวรับลงระเบียบเนื่องจาก overstimulation โดย acetylcholine หนู AChE−/− ใช้ร่วมกันบางลักษณะ ด้วยเมาส์ชนิดป่า intoxicated กับ OP. การ เหล่านี้รวมถึงขาดทุนปวดกิจกรรมตัวเร่งปฏิกิริยา tremors ร่างกาย กล้ามเนื้ออ่อนแอ ตอบสนองต่ออาการปวดลดลง นักเรียน pinpoint salivation เพิ่ม และ lacrimation [60] อย่างไรก็ตาม เป็น 100% ยับยั้งการปวดโดย OP ปกติผล lethality ดังนั้น ในหนู AChE−/− เอนไซม์อื่น ๆ ต้องใช้เวลามากกว่าใน hydrolyzing แม้ว่าที่บางส่วน acetylcholine บทบาทนี้ได้รับการแสดงการปฏิบัติตาม BChE ซึ่งในหนูปวดน่าพิศวงสามารถ hydrolyze acetylcholine ในตัวกลาง และอุปกรณ์ต่อพ่วงระบบประสาท [58] และ [61] Bambuterol ผล BChE ถูกจริง ๆ ยุทธภัณฑ์ให้หนู AChE−/− ในขณะที่มันก็ไม่มีผลในสัตว์ป่าชนิด [55] สถานะของ BChE ในการเลี้ยงลูกด้วยนมอาจอธิบายว่า ทำไมลบของ AChE ในยุทธภัณฑ์ในแมลง มีไม่ BChE [62]น่าสนใจคือการตอบสนองกับ OPs ของหนู AChE−/− ที่ขาดเป้าหมายของพวกเขา สัตว์เหล่านี้จะ supersensitive ไปที่เฉียบพลันความเป็นพิษ ของ diisopropylfluorophosphate (DFP) และ VX [55] และ [60], เช่น ณ chlorpyrifos oxon [57] (ตาราง 3) สัญญาณของความเป็นพิษเมื่อ VX ดูแลได้เหมือนในหนู ชนิดป่า และ AChE−/− ระบุว่า พวกเขาได้เนื่องจาก cholinergic hyperstimulation นี้อาจอธิบายความจริงที่ว่า VX ห้ามยัง BChE อย่างไรก็ตาม ยับยั้งได้เพียงบางส่วน นอกจากนี้ อะโทรปีนป้องกันหนูป่าชนิด แต่ไม่ AChE−/− หนูจากความเป็นพิษ VX [60] ทำไมเป็นแล้ว supersensitive เมาส์ AChE−/− การ OP ความเป็นพิษหรือไม่ ยับยั้งการเปลี่ยน BChE ดูเหมือนจะ เป็นคำอธิบายหลัก อย่างไรก็ตาม นั้นเป้าหมายเพิ่มเติมสำหรับ OPs อาจจะเกี่ยวข้องยังได้ยก [57] และ [60] (ดูหัวข้อ 3.6) สุดท้าย ควรจะสังเกตหนูที่ถือครองแต่ละ allele ปวดขาดสาร (AChE + /mts −) สุขภาพ แต่แสดงการ supersensitivity กลาง OPs [57] และ [60] (ตาราง 3) การดำรงอยู่ของ AChE polymorphisms พันธุกรรมในมนุษย์ที่จะทำให้ขาดปวดบางส่วนได้ไม่ได้ยังแสดง แต่ได้ถูกตั้งสมมติฐานว่ามีอยู่ [57] บุคคลเหล่านี้จะมีสุขภาพที่ดี แต่จะแสดงความเป็นพิษของ OP ง่ายขึ้น

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

จนถึงวันนี้เพียงคนเดียวที่แตกต่างทางพันธุกรรมของมนุษย์เจ็บได้รับการอธิบายซึ่งไม่ได้เกี่ยวข้องกับความผิดปกติในการดำเนินการใด ๆ บนพื้นฐานการทำงานในเจ็บที่น่าพิศวงหนูจะได้รับการแนะนำ แต่ที่อัลลีลเจ็บเงียบอาจมีอยู่ในมนุษย์ ทำงานเกี่ยวกับการเจ็บนี้ในรูปแบบหนูดัดแปลงพันธุกรรมคือการให้ข้อมูลเชิงลึกที่น่าสนใจและมีความสำคัญในบทบาทของการเจ็บและ การลบการกำหนดเป้าหมายของสี่ - / - หนูแสดงจำนวนของทางกายภาพความผิดปกติของพฤติกรรมและชีวเคมี กิจกรรม - / - , ป่า- ชนิดและเจ็บ - หนู แตกต่างจากเจ็บ- / - สัตว์หลังมีลักษณะปกติและการพัฒนาและมีความอุดมสมบูรณ์ เจ็บหนูที่น่าพิศวงได้ - 80% ผลกระทบเหล่านี้ก็จะเห็นในการพัฒนาของความอดทนในการตรวจการณ์และอาจจะเป็นเพราะการรับลงระเบียบเนื่องจาก เจ็บ- / - หนูมีลักษณะบางอย่างกับป่า- เมาส์ชนิดเมากับ เหล่านี้รวมถึงการสูญเสียของกิจกรรมเจ็บปัจจัยแรงสั่นสะเทือนของร่างกายกล้ามเนื้ออ่อนแอ อย่างไรก็ตามการยับยั้ง ดังนั้นในเจ็บ- / - หนูเอนไซม์อื่น ๆ จะต้องใช้เวลามากกว่าใน บทบาทนี้ได้รับการแสดงที่จะปฏิบัติตาม bambuterol - / - หนูในขณะที่มันไม่ได้มีผลกระทบอยู่ในป่า- สัตว์ชนิด . ที่น่าสนใจคือการตอบสนองในการตรวจการณ์ของเจ็บ- / - หนูที่ขาดเป้าหมายหลักของพวกเขา สัตว์เหล่านี้เป็น สัญญาณของความเป็นพิษเมื่อการบริหาร - ชนิดและเจ็บ- / - หนูแสดงให้เห็นว่าพวกเขามีกำหนดจะ นี้อาจจะอธิบายได้ด้วยความจริงที่ว่า แต่การยับยั้งเป็นบางส่วนเท่านั้น นอกจาก - หนูชนิด แต่ไม่เจ็บ- / - หนูจากความเป็นพิษ ทำไมแล้วเจ็บ- / - เมาส์ ยับยั้งการ แต่เป็นไปได้ว่าเป้าหมายเพิ่มเติมสำหรับการตรวจการณ์อาจจะมีส่วนร่วมได้รับการยกยัง ในที่สุดก็ควรจะตั้งข้อสังเกตว่าหนูถือเพียงหนึ่งอัลลีลเจ็บขาด - ) มีสุขภาพดี แต่แสดง การดำรงอยู่ของความหลากหลายทางพันธุกรรมของเจ็บในมนุษย์ที่จะทำให้เกิดการขาดเจ็บบางส่วนยังไม่ได้รับการแสดงให้เห็นเลย แต่ได้รับการตั้งสมมติฐานอยู่ บุคคลเหล่านี้จะมีสุขภาพดี แต่จะแสดงความอ่อนแอเพิ่มขึ้นเป็นพิษ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

วันที่เพียงหนึ่งตัวแปรทางพันธุกรรมของอาการปวดของมนุษย์ได้รับการอธิบาย ซึ่งไม่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติในกิจกรรม [ 54 ] ตามงานในอาการปวด โดย หนู มันได้รับการแนะนำ แต่ที่ปวดพบเงียบอาจมีอยู่ในมนุษย์ [ เรียน ] งานนี้ในการจำลองแบบปวดหนูให้ข้อมูลเชิงลึกที่น่าสนใจและสำคัญต่อบทบาทของอาการปวดและ bche ใน OP เป็นพิษลบสี่ที่มีเป้าหมายในการปวดของยีน ซึ่งทั้งหมดกำจัดปวดกิจกรรมไมซ์นัลลิไซกัส ไม่ได้ตาย แต่ปวด / −−หนูแสดงหมายเลขของทางกายภาพ พฤติกรรมและความผิดปกติทางชีวเคมี [ 55 ] [ 56 ] และ [ 57 ] กิจกรรม bche คือคล้ายปวด−− / , และ / หรือ บริษัท เวสเทิร์น ยาปวดปวด / −− ; แตกต่างจากสัตว์ หลังมีลักษณะปกติ และการพัฒนาและอุดมสมบูรณ์ [ 55 ] และ [ 58 ] ปวด น็อกหนูมี 50 – 80% muscarinic receptor น้อยลง ( M1 , M2 และ M4 ) ในฮิปโปแคมปัสลดลง muscarinic receptor และส่งสัญญาณ [ 59 ] ผลเหล่านี้จะเห็นได้ในการพัฒนาความต้านทานต่อหน่วย และอาจจะเกิดจากการลงระเบียบเนื่องจากการกระตุ้นที่มากเกินไป โดยเวที .−−หนูปวด / แบ่งลักษณะของเมาส์ด้วยมึนด้วย . เหล่านี้รวมถึงการสูญเสียปวดความว่องไว ร่างกายสั่น กล้ามเนื้ออ่อนแรง ลดการตอบสนองต่อความเจ็บปวด ระบุ และนักเรียนเพิ่มขึ้นและอิ่มใจ lacrimation [ 60 ] แต่เป็น 100% ยับยั้งการปวดโดย OP ปกติ ผลไรสีน้ำตาล ดังนั้น ปวด−− / หนูเอนไซม์อื่น ๆต้องใช้เวลาในการย่อย แต่บางส่วน acetylcholine . บทบาทนี้ได้ถูกแสดงให้ครบถ้วน โดย bche ซึ่งปวด น็อกหนูสามารถย่อยสารอะเซติลโคลีนในภาคกลาง และระบบประสาทส่วนปลาย [ 58 ] และ [ 61 ] การ bche ยับยั้ง bambuterol แน่นอนทำให้ปวด−− / หนู ในขณะที่มันไม่มีผลในของสัตว์ [ 55 ]การปรากฏตัวของ bche ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมอาจอธิบายว่าทำไมลบปวดร้ายแรงในแมลงหวี่ที่ไม่มี bche [ 62 ] .



สนใจคือ การปวด / −− Ops ของหนูที่ขาด เป้าหมายหลักของพวกเขา สัตว์เหล่านี้ด้วย เพื่อศึกษาความเป็นพิษเฉียบพลันของทฤษฎีการสืบทอดข้ามพันธุ์ ( dfp ) และของ VX [ 55 ] และ [ 60 ] เช่นเดียวกับของ chlorpyrifos Oxon [ 57 ] ( ตารางที่ 3 )สัญญาณของความเป็นพิษเมื่องานที่เหมือนกันใน VX ของปวด−− / หนู ระบุว่า พวกเขาได้เนื่องจากกระเป๋าเงิน hyperstimulation . นี้อาจอธิบายได้ว่า bche VX ยับยั้งด้วย อย่างไรก็ตาม การเป็นเพียงบางส่วน นอกจากนี้ การปีนของหนู แต่ไม่ใช่ปวด−− / หนูจากพิษ VX [ 60 ]ทำไมจึงปวด / −−ด้วยเมาส์ op พิษ ? การยับยั้ง bche ดูเหมือนจะอธิบายหลัก อย่างไรก็ตาม ความเป็นไปได้ที่เป้าหมายเพิ่มเติมสำหรับ Ops อาจเกี่ยวข้องยังได้รับการยก [ 57 ] และ [ 60 ] ( ดูมาตรา 3.6 ) ในที่สุด มันควรจะสังเกตว่าหนูมีแค่หนึ่งในการเจ็บ ( ปวด / − ) สุขภาพดีแต่แสดงการตอบสนองกลาง Ops [ 57 ] และ [ 60 ] ( ตารางที่ 3 ) การดำรงอยู่ของความหลากหลายทางพันธุกรรมของมนุษย์นั้น จะทำให้เกิดการปวดอาการปวดบางส่วนยังไม่ถูกแสดงให้เห็น แต่ มีสมมติฐานอยู่ [ 57 ] บุคคลเหล่านี้จะมีสุขภาพดี แต่จะแสดงเพิ่มขึ้นเกิด

และความเป็นพิษ