Starting from a known inhibitor of

Starting from a known inhibitor of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) integrase (IN); caffeic acid phenethyl ester (CAPE), a putative three-point pharmacophore for binding of inhibitors to IN was derived. This pharmacophore was used to search the National Cancer Institute three-dimensional (3D) structural database. Out of the open, nonproprietary part of this database, comprising approximately 200000 compounds, 267 structures were found to match the pharmacophore in at least one conformation, and 60 of those were tested in an in vitro assay against HIV-1 IN. Out of these, 19 were found to inhibit both the 3'-processing and strand transfer of IN at micromolar concentrations. In order to test the validity of this pharmacophore, a small 3D database of 152 published IN inhibitors was built. A search in this database yielded a statistically significant correlation of the presence of this pharmacophore and the potency of the compounds. An automated pharmacophore identification procedure performed on this set of compounds provided additional support for the importance of this pharmacophore for binding of inhibitors to IN and hinted at a possible second pharmacophore. The role of aromatic moieties in the binding of ligands to HIV-1 IN through interactions with divalent metal cations, which are known to be necessary for activity of the enzyme, was explored in ab initio calculations.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

เริ่มต้นจากผลรู้จักมนุษย์ไวรัสเอชไอวีชนิด integrase (เอชไอวี-1) 1 (IN); phenethyl กรด caffeic เอส (แหลม), pharmacophore สามจุดเป็น putative สำหรับผูกของ inhibitors เพื่อในรับมา Pharmacophore นี้ถูกใช้เพื่อค้นหา สถาบันมะเร็งแห่งชาติสามมิติ (3D) โครงสร้างฐานข้อมูล จากส่วนของฐานข้อมูล เปิด nonproprietary ประกอบประมาณ 200000 สาร โครงสร้าง 267 พบเพื่อ pharmacophore ใน conformation น้อย และ 60 ผู้ทดสอบในการเพาะเลี้ยง assay ต่อเอชไอวี-1 มาจากเหล่า 19 พบการขัดขวางทั้งที่ 3 ประมวลผล และโอนย้ายในที่ความเข้มข้น micromolar สแตรน การเพิ่มนี้ pharmacophore ฐานข้อมูล 3D เล็กของ 152 ใน inhibitors ถูกสร้างขึ้น การค้นหาในฐานข้อมูลนี้หาความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติของ pharmacophore นี้และศักยภาพของสารประกอบ กระบวนการรหัส pharmacophore อัตโนมัติดำเนินการนี้กำหนดสนับสนุนเพิ่มเติมสารที่ให้ความสำคัญของ pharmacophore นี้สำหรับรวม inhibitors จะ IN และประจำที่ pharmacophore สองเป็นไปได้ บทบาทของ moieties หอมในรวม ligands จะในเอชไอวี-1 โดยโต้ตอบกับ divalent โลหะเป็นของหายาก ซึ่งทราบว่ามีความจำเป็นสำหรับกิจกรรมของเอนไซม์ ถูกสำรวจใน ab initio คำนวณ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

เริ่มต้นจากการยับยั้งที่รู้จักของมนุษย์ Immunodeficiency Virus Type 1 (HIV-1) integrase (IN); caffeic เอสเตอร์ของกรด phenethyl (CAPE) สมมุติ pharmacophore สามจุดผูกพันของสารยับยั้งที่จะได้มาใน pharmacophore นี้ถูกใช้ในการค้นหาสามมิติ (3D) ฐานข้อมูลโครงสร้างสถาบันมะเร็งแห่งชาติ ออกจากการเปิดส่วน nonproprietary ของฐานข้อมูลนี้ประกอบไปด้วยสารประมาณ 200000, 267 โครงสร้างพบว่าตรงกับ pharmacophore อย่างน้อยหนึ่งโครงสร้างและ 60 ของผู้ที่ได้รับการทดสอบในการทดสอบในหลอดทดลองกับเอชไอวี -1 ใน จากนี้, 19 ถูกพบในการยับยั้งการทั้ง 3 ของการประมวลผลและสาระในการถ่ายโอนที่มีความเข้มข้นไมโครโม เพื่อทดสอบความถูกต้องของ pharmacophore นี้ฐานข้อมูลขนาดเล็ก 3 มิติจาก 152 การตีพิมพ์ในสารยับยั้งการถูกสร้างขึ้น การค้นหาในฐานข้อมูลนี้ให้ผลความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติของการปรากฏตัวของ pharmacophore นี้และความแรงของสาร ขั้นตอนการระบุอัตโนมัติ pharmacophore ดำเนินการเกี่ยวกับชุดของสารนี้ให้การสนับสนุนเพิ่มเติมสำหรับความสำคัญของ pharmacophore นี้สำหรับการมีผลผูกพันของสารยับยั้งการในและนัย pharmacophore ที่สองที่เป็นไปได้ บทบาทของที่ร่วมอยู่ในที่มีกลิ่นหอมของลิแกนด์ที่มีผลผูกพันกับเอชไอวี-1 ในการผ่านการสื่อสารกับไพเพอร์ divalent โลหะซึ่งเป็นที่รู้จักกันจะเป็นสิ่งที่จำเป็นสำหรับการทำงานของเอนไซม์ที่ได้รับการสำรวจในขเริ่มแรกการคำนวณ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เริ่มจากรู้จักยับยั้งไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องของมนุษย์ type 1 ( HIV-1 ) อินทีเกรส ( ) ; กรด Caffeic phenethyl เอสเทอร์ ( แหลม ) , การแสดงออกของโปรตีนแบบฟาร์มาโคฟอร์ผูกพันในที่ได้มา ฟาร์มาโคฟอร์นี้ถูกใช้เพื่อค้นหาสถาบันมะเร็งแห่งชาติสามมิติ ( 3D ) ฐานข้อมูลที่มีโครงสร้าง จากการเปิด ส่วน nonproprietary จากฐานข้อมูลนี้ประมาณ 200000 ประกอบด้วยสารประกอบพวกโครงสร้าง พบว่าตรงกับฟาร์มาโคฟอร์ในอย่างน้อยหนึ่งรูป และ 60 ของผู้ถูกทดสอบในการทดสอบในหลอดทดลองต่อโปรตีนใน ออกของเหล่านี้ 19 พบว่ายับยั้งทั้ง 3 ' - การประมวลผล และสาระที่ถ่ายทอดในที่โลหะเข้มข้น เพื่อทดสอบความถูกต้องของฟาร์มาโคฟอร์นี้ฐานข้อมูล 3D ขนาดเล็ก 152 ตีพิมพ์ในโปรตีนถูกสร้างขึ้น การค้นหาในฐานข้อมูลนี้ให้ค่าสหสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติของการแสดงตนของฟาร์มาโคฟอร์ และศักยภาพของสารประกอบโดยอัตโนมัติขั้นตอนการตั้งค่าฟาร์มาโคฟอร์ตัวของสารประกอบนี้ให้การสนับสนุนเพิ่มเติมสำหรับความสำคัญของฟาร์มาโคฟอร์นี้ผูกพันของตัวยับยั้งในและ hinted ที่เป็นไปได้ที่สองฟาร์มาโคฟอร์ . บทบาทของโมเลกุลหอมในการจับลิแกนด์กับในผ่านปฏิสัมพันธ์กับไอออนโลหะขนาด ,ซึ่งเป็นที่รู้จักกันเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับกิจกรรมของ เอนไซม์ สำรวจในการคำนวณ ab initio .