Trypanocidal Activity of Isolated N

Trypanocidal Activity of Isolated Naphthoquinones from Tabebuia and Some Heterocyclic Derivatives: A Review from an Interdisciplinary Study

 

Kelly C. G. De Mouraa, Flávio S. Emerya, Cleverson Neves-Pintoa, Maria do Carmo F. R. Pintoa, Andrea P. Dantasb, Kelly Salomãob, Solange L. de Castrob and Antônio V. Pintoa*

aNúcleo de Pesquisas em Produtos Naturais, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio de Janeiro, 21944-970, Rio de Janeiro - RJ, Brazil

bLaboratório de Biologia Celular, DUBC, Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, 21045-900, Rio de Janeiro - RJ, Brazil

 

 

Naftoquinonas isoladas de madeiras de árvores das famílias Bignoniaceae e Verbanaceae vêem sendo estudadas de modo interdisciplinar desde a década de 70, quando Dr. Benjamin Gilbert, na UFRJ, iniciou um programa inédito sobre a química de produtos naturais voltada ao combate de doenças endêmicas. Neste artigo apresentamos a síntese de cinco naftoimidazóis decorrentes deste programa e sua ação sobre T. cruzi, agente da doença de Chagas. Revisamos também a influência da estrutura química sobre a ação tripanocida de naftoquinonas e de hetero-derivados dos tipos imidazólico, oxazólico, fenoxazínico, indólico, dipirânico e ciclopentênico. A análise dos resultados corrobora a tendência de uma maior atividade tripanocida de compostos com anel imidazólico ou oxazólico ligado à estrutura naftopirânica. Dois naftoimidazóis apresentaram atividades superiores (14,5x e 34,8x) ao padrão cristal violeta. Ênfase foi dada à biodiversidade da flora brasileira como ponto de partida para o desenvolvimento de uma química medicinal autônoma e criativa.

Naphthoquinones isolated from the wood of trees of the families Bignoniaceae and Verbenaceae have been subjected to an interdisciplinary study since the seventies, when Dr. Benjamin Gilbert, at the Federal University of Rio de Janeiro, launched a program on the chemistry of natural products active against endemic diseases. In this paper we describe the synthesis of five naphthoimidazoles, derived from this program and their activity towards T. cruzi, the etiologic agent of Chagas disease. We also review the influence of chemical structure on trypanocidal action of naphthoquinones and of derived heterocycles with imidazole, oxazole, phenoxazine, indole, dipyrane and cyclopentene rings. The overall analysis corroborates the tendency of trypanocidal activity in compounds with an imidazole or oxazole ring linked to a naphthopyrane structure. Two naphthoimidazoles presented higher activities (14.5x and 34.8x) than the standard crystal violet. Emphasis is given to the biodiversity of the Brazilian flora as a starting point for the development of an autonomous and creative medicinal chemistry.

Keywords: naphthoquinones, heterocycles, Tabebuia, Trypanosoma cruzi, Chagas disease

 

 

Introduction

Naphthoquinones are compounds present in different families of plants; their molecular structures endow them with redox properties, which confer activity in various biological oxidative processes. In folk medicine, often originating among native Ameridian populations, plants containing naphthoquinones have been employed for the treatment of a number of diseases, including cancer1,2. The toxicity and therapeutic activities of these compounds involve the formation of oxygen reactive species3-5. The biological redox cycle of quinones can be initiated by one electron reduction leading to the formation of semiquinones, unstable intermediates that react rapidly with molecular oxygen generating free radicals. One example is the hydroxyl radical, which causes damage to biological membranes and interferes with biosynthetic pathways. Another alternative is the reduction of quinones by two electrons leading to the formation of endogenous hydroquinols, mediated by DT-diphorase. This enzyme is known to promote the redox cycling of 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone. This process is less harmful to the cells, and sulfatation or glucoronidation leads to inactive conjugated products easily eliminated. This latter pathway is considered a detoxification route for toxic quinones6-9.

Among bioactive naphthoquinones, we found lapachol, isolated from the heartwood of trees of Bignoniaceae and Verbanaceae families, abundant in tropical rain forests. In Brazil more than 46 types of such woods, popularly known by the name "ipês" (Tabebuia sp), have been described. Lapachol, a-lapachone and b-lapachone have been studied by our group since the seventies, when Gilbert (NPPN/UFRJ, Brazil) began a research on the chemistry of naphthoquinones isolated from Tabebuia species and showed their activity against Schistosoma mansoni and Trypanosoma cruzi10-14. This was the starting point of our program on the use of quinones from the Brazilian flora against endemic diseases in Brazil.

The microbicidal activity of these naphthoquinones had been previously described by the group of Dr. Gonçalves de Lima in Recife (Pernambuco, Brazil)15,16. Following these reports, several different biological activities have been described, such as: a) cytostatic against several tumor lines17-22; b) anti-inflammatory23; c) bactericidal and fungicidal17,24-26; d) virucidal13,27,28; e) anti-Plasmodium falciparum, a causative agent of malaria29 and f) anti-Schistosoma mansoni, the agent of schistosomiasis12. In Brazil, lapachol was commercialised by the Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco (LAFEP) for use as an adjuvant in the treatment of cancer. Despite this broad spectrum of biological activities, the mechanism(s) of action of such naphthoquinones still remains unclear.

Much effort has been aimed at explaining the anti-tumoral activity of b-lapachone, shown to induce apoptosis30-37. This effect has been associated with a specific inhibition of topoisomerases, enzymes involved in processes such as replication, transcription and mitosis38-42. Due to the synergistic effect of b-lapachone with taxol in a great variety of human tumour lines, the combination of these two drugs as a new approach in cancer therapy has been suggested43. It was also determined that in neoplastic cells, this quinone is a potent inhibitor of the repair of DNA damage provoked by carcinogenic substances or deleterious radiation44,45.

The use of b-lapachone as a chemotherapeutic agent against Chagas disease has been investigated. This disease is endemic in Latin America, affecting 16-18 million people, with more than 100 million exposed to the risk of infection46. Its etiological agent is Trypanosoma cruzi, a hemoflagellate protozoan (family Trypanosomatidae, order Kinetoplastida)47, whose life cycle involves obligatory passage through vertebrate (mammals, including man) and invertebrate (hematophagous triatomine bugs) hosts, in a series of stages. The trypomastigote ingested by the insect differentiates into the proliferative epimastigote form which, on reaching the posterior intestine, differentiates to metacyclic trypomastigotes. This latter form, following invasion of vertebrate host cells, undergoes differentiation into amastigotes, which after several reproductive cycles transform to trypomastigotes, the form responsible for the dissemination of the infection. In humans, after infection and a subsequent incubation period, the acute phase of Chagas disease begins, and in the absence of specific treatment, the symptoms persist for about two months, with a mortality of 2 to 8%, especially among children. In the chronic phase that follows, most patients remain asymptomatic, with about 20% of the cases developing the symptoms characteristic of this phase, namely cardiac, digestive or neurologic disturbances48. The transmission of the disease occurs mainly by the vector (80 to 90%), blood transfusion (5 to 20%) and congenital routes (0.5 to 8%)49. Although recent advances in vector control in the Southern Cone countries, by initiative of the Pan American Health Organisation and World Health Organisation (WHO), have decreased the incidence of new infections50, we are still challenged by two critical problems: the treatment of chronic cases of the disease and the high level of acute cases in some Latin American countries, such as Bolivia and Mexico, where the incidence of infection in some regions reaches levels above 80% of the population51. In endemic areas the transfusional transmission of Chagas disease, due mainly to urbanisation and migration processes, represents a great threat52. For example, in 1990 in the USA, 7 million people immigrated from countries in which Chagas disease is endemic53, a preoccupying fact for the American health authorities. There is a recommendation by WHO for the use of crystal violet in hemotherapic centres in endemic areas54 to eliminate the parasite in the blood used for transfusion. This dye presents no substantial side effect, although there are reports about blood micro-agglutination and potential mutagenicity55. Its main disadvantage is the bluish colour that it confers to blood and tissues, that is not well accepted by the population.

To date, Chagas disease defies the attempts of an efficient and safe chemotherapy, with only two nitroheterocyclic drugs, nifurtimox and benznidazole, introduced in the seventies, being used for its clinical treatment. Both drugs present severe side effects and their efficacy depends on the susceptibility of different parasite populations. Already for several years only benznidazole is available on the market, and from a commercial point of view the pharmaceutical industry has little interest in the development of drugs for tropical diseases56,57. In this unfavourable scenario efforts have been addressed by several research groups to find more efficient and safe agents for clinical treatment58-60, and also alternative drugs for the sterilisation of blood in endemic areas.

Among several naphthoquinones isolated from Tabebuia, b-lapachone showed the highest activity against T. cruzi61,62. In epimastigote forms

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

กิจกรรม Trypanocidal ของ Naphthoquinones แยกจากเหลืองปรีดีและอนุพันธ์บาง ๔๒๓: ตรวจทานจากการศึกษาที่อาศัย เคลลี่ C. G. เดอ Mouraa, Flávio S. Emerya, Cleverson Neves Pintoa มาเรียทำจอง F. R. Pintoa, Andrea P. Dantasb, Kelly Salomãob, Solange L. de Castrob และ Antônio V. Pintoa *em Pesquisas เด aNúcleo Produtos Naturais เซ็นโทรเดอ Ciências ดา Saúde, Universidade กลางทำเช่นริโอเดอจาเนโร 21944-970 ริโอเดอจาเนโร - RJ บราซิลbLaboratório เด Biologia Celular, DUBC, Instituto Oswaldo ครัซ Fundação Oswaldo ครัซ 21045-900 ริโอเดอจาเนโร - RJ บราซิล  Naftoquinonas isoladas เด madeiras เด árvores das famílias วงศ์แคหางค่างอี Verbanaceae vêem sendo estudadas เด modo interdisciplinar desde เด década 70, quando ดร.เบนจามิน Gilbert นา UFRJ, iniciou inédito อุ่ม programa sobre química เด produtos naturais voltada อ่าว combate เด doenças endêmicas Apresentamos Neste artigo กับ síntese เดอ cinco naftoimidazóis decorrentes deste อี programa เสือ ação sobre ต. cruzi, agente ดา doença Chagas เด Revisamos também เป็น influência ดา estrutura química sobre เป็น ação tripanocida เด naftoquinonas อีเด hetero-derivados dos tipos imidazólico, oxazólico, fenoxazínico, indólico, dipirânico อี ciclopentênico การ análise dos resultados corrobora กับ tendência เดออุมา maior atividade tripanocida เด compostos com anel imidazólico ou oxazólico ligado naftopirânica estrutura เซ็ต Dois naftoimidazóis apresentaram atividades superiores (14, 5 x e 34, 8 x) อ่าว padrão violeta คริสตัล Ênfase ฝอย dada à biodiversidade ดาฟลอร่า brasileira โคโม ponto เด partida พาราโอ desenvolvimento เดออุมา química autônoma ยาอี criativaแยกต่างหากจากไม้ต้นไม้ตระกูลวงศ์แคหางค่างและ Verbenaceae ได้รับภายใต้การศึกษาอาศัยตั้งแต่ความ เมื่อดร.เบนจามิน Gilbert ที่สหพันธ์มหาวิทยาลัยของริโอเดอจาเนโร เปิดตัวโปรแกรมในวิชาเคมีของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่ใช้กับโรคยุง Naphthoquinones ในเอกสารนี้ เราอธิบายการสังเคราะห์ 5 naphthoimidazoles มาจากโปรแกรมนี้และกิจกรรมของตนไปทางต. cruzi ตัวแทน etiologic โรค Chagas นอกจากนี้เรายังตรวจสอบอิทธิพลของโครงสร้างทางเคมีการกระทำ trypanocidal naphthoquinones และได้รับ heterocycles กับแหวนอิมิดาโซล oxazole, phenoxazine อินโดล dipyrane และ cyclopentene การวิเคราะห์โดยรวม corroborates แนวโน้มของกิจกรรม trypanocidal ในสารประกอบกับแหวนอิมิดาโซลหรือ oxazole ที่เชื่อมโยงกับโครงสร้าง naphthopyrane สอง naphthoimidazoles นำเสนอกิจกรรมสูง (14.5 x และ 34.8 x) กว่าม่วงคริสตัลมาตรฐาน เน้นเป็นให้เพื่อความหลากหลายทางชีวภาพของฟลอร่าบราซิลเป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการพัฒนาของเคมียาอิสระ และสร้างสรรค์คำสำคัญ: naphthoquinones, heterocycles เหลืองปรีดี Trypanosoma cruzi โรค Chagas  แนะนำNaphthoquinones เป็นสารประกอบที่อยู่ในครอบครัวแตกต่างกันของพืช โครงสร้างของโมเลกุล endow นั้นคุณสมบัติ redox ซึ่งประสาทกิจกรรมในกระบวนการ oxidative ชีวภาพต่าง ๆ ในยาพื้นบ้าน มักจะเกิดในหมู่ประชากรพื้นเมืองของ Ameridian พืชที่ประกอบด้วย naphthoquinones มีรับจ้างสำหรับการรักษาของโรค รวมทั้ง cancer1, 2 ความเป็นพิษและรักษากิจกรรมของสารประกอบเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการก่อตัวของออกซิเจนปฏิกิริยา species3-5 วงจรชีวภาพ redox ของ quinones สามารถเริ่มต้น โดยนำไปสู่การก่อตัวของ semiquinones, intermediates เสถียรที่ตอบสนองอย่างรวดเร็วกับออกซิเจนโมเลกุลที่สร้างอนุมูลอิสระลดหนึ่งอิเล็กตรอน ตัวอย่างหนึ่งคือ การไฮดร ซึ่งทำให้เกิดความเสียหายของสารชีวภาพ และรบกวนทางเดิน biosynthetic อีกทางหนึ่งคือ การลดลงของ quinones โดยอิเล็กตรอนที่สองนำไปสู่การก่อตัวของ endogenous hydroquinols, mediated โดย DT diphorase เอนไซม์นี้เป็นที่รู้จักกันส่งเสริม redox ขี่จักรยานของ 2-hydroxy-1,4-naphthoquinone กระบวนการนี้จะไม่เป็นอันตรายต่อเซลล์ และ sulfatation หรือ glucoronidation ที่นำไปสู่ผลิตภัณฑ์กลวงไม่ได้ตัด ทางเดินหลังนี้ถือเป็นเส้นล้างพิษพิษ quinones6-9ระหว่างกรรมการก naphthoquinones เราพบ lapachol โดดเดี่ยว heartwood ต้นไม้ของวงศ์แคหางค่างและ Verbanaceae ชุกชุมในป่าฝนเขตร้อน ในบราซิล กว่า 46 ชนิดเช่นไม้ เรียกขานกัน โดยชื่อ "ipês" (เหลืองปรีดี sp), มีการอธิบาย เป็น lapachone, Lapachol และ b lapachone มีการศึกษาตามกลุ่มของเราตั้งแต่ความ เมื่อกิลเบิร์ต (NPPN/UFRJ บราซิล) เริ่มวิจัยในเคมีของ naphthoquinones โดดเดี่ยวพันธุ์เหลืองปรีดี และแสดงให้เห็นกิจกรรมของพวกเขากับ Schistosoma mansoni และ Trypanosoma cruzi10 14 นี่คือจุดเริ่มต้นของโปรแกรมการใช้ quinones จากฟลอร่าบราซิลกับโรคยุงในบราซิลกิจกรรม microbicidal ของ naphthoquinones เหล่านี้ได้รับการอธิบายไว้ก่อนหน้านี้กลุ่มของดร. Gonçalves เดอลิม่าด้า (Pernambuco บราซิล) 15, 16 ต่อรายงานเหล่านี้ หลายกิจกรรมชีวภาพต่าง ๆ ได้อธิบายไว้ เช่น: การ) cytostatic กับ lines17 เนื้องอกหลาย-22 ขป้องกัน-inflammatory23 c) bactericidal และ fungicidal17, 24-26 d) virucidal13, 27, 28 อี) ป้องกันเดียม falciparum ตัวแทนสาเหตุการ malaria29 และ f) ต่อต้าน Schistosoma mansoni ตัวแทนของ schistosomiasis12 ในบราซิล lapachol เป็น commercialised โดยโด Laboratório Farmacêutico Estado Pernambuco เด (LAFEP) สำหรับใช้เป็นการประเมินในการรักษาโรคมะเร็ง แม้นี้จำนวนมากกิจกรรมชีวภาพ mechanism(s) ของของดังกล่าวยังคง naphthoquinones ยังคงไม่ชัดเจนมีการมุ่งความพยายามมากที่อธิบายกิจกรรมต่อต้าน tumoral ของบี lapachone แสดงเพื่อก่อให้เกิด apoptosis30-37 ลักษณะพิเศษนี้ได้เชื่อมโยงกับการยับยั้งเฉพาะ topoisomerases เอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการจำลองแบบ transcription และ mitosis38-42 เนื่องจากผลพลังของ b-lapachone กับ taxol ในบรรทัดเนื้องอกมนุษย์หลากหลาย การรวมกันของสองยาเหล่านี้เป็นวิธีใหม่ในการรักษาโรคมะเร็งได้รับ suggested43 มันยังได้กำหนดว่า ในเซลล์ neoplastic, quinone นี้เป็นผลที่มีศักยภาพของการซ่อมแซมความเสียหายของดีเอ็นเอท่าน โดยสาร carcinogenic หรือร้าย radiation44, 45The use of b-lapachone as a chemotherapeutic agent against Chagas disease has been investigated. This disease is endemic in Latin America, affecting 16-18 million people, with more than 100 million exposed to the risk of infection46. Its etiological agent is Trypanosoma cruzi, a hemoflagellate protozoan (family Trypanosomatidae, order Kinetoplastida)47, whose life cycle involves obligatory passage through vertebrate (mammals, including man) and invertebrate (hematophagous triatomine bugs) hosts, in a series of stages. The trypomastigote ingested by the insect differentiates into the proliferative epimastigote form which, on reaching the posterior intestine, differentiates to metacyclic trypomastigotes. This latter form, following invasion of vertebrate host cells, undergoes differentiation into amastigotes, which after several reproductive cycles transform to trypomastigotes, the form responsible for the dissemination of the infection. In humans, after infection and a subsequent incubation period, the acute phase of Chagas disease begins, and in the absence of specific treatment, the symptoms persist for about two months, with a mortality of 2 to 8%, especially among children. In the chronic phase that follows, most patients remain asymptomatic, with about 20% of the cases developing the symptoms characteristic of this phase, namely cardiac, digestive or neurologic disturbances48. The transmission of the disease occurs mainly by the vector (80 to 90%), blood transfusion (5 to 20%) and congenital routes (0.5 to 8%)49. Although recent advances in vector control in the Southern Cone countries, by initiative of the Pan American Health Organisation and World Health Organisation (WHO), have decreased the incidence of new infections50, we are still challenged by two critical problems: the treatment of chronic cases of the disease and the high level of acute cases in some Latin American countries, such as Bolivia and Mexico, where the incidence of infection in some regions reaches levels above 80% of the population51. In endemic areas the transfusional transmission of Chagas disease, due mainly to urbanisation and migration processes, represents a great threat52. For example, in 1990 in the USA, 7 million people immigrated from countries in which Chagas disease is endemic53, a preoccupying fact for the American health authorities. There is a recommendation by WHO for the use of crystal violet in hemotherapic centres in endemic areas54 to eliminate the parasite in the blood used for transfusion. This dye presents no substantial side effect, although there are reports about blood micro-agglutination and potential mutagenicity55. Its main disadvantage is the bluish colour that it confers to blood and tissues, that is not well accepted by the population.วันที่ โรค Chagas ต่อต้านความพยายามในการมีประสิทธิภาพ และปลอดภัยเคมีบำบัด ยา nitroheterocyclic สอง nifurtimox และ benznidazole นำความ ถูกใช้ในการรักษาของทางคลินิก ยาทั้งสองแสดงผลข้างเคียงรุนแรง และประสิทธิภาพของพวกเขาขึ้นอยู่กับไก่ของประชากรปรสิตต่าง ๆ แล้วหลายปี เท่านั้น benznidazole มีในตลาด และจากจุดมุมมองที่เชิงพาณิชย์ อุตสาหกรรมเภสัชกรรมมีความสนใจน้อยในการพัฒนายาสำหรับเขตร้อน diseases56, 57 ในสถานการณ์สมมตินี้ unfavourable มีได้ความพยายามอยู่ โดยหลายงานวิจัยเพื่อค้นหาตัวแทนที่มีประสิทธิภาพ และปลอดภัยมากขึ้นสำหรับคลินิก treatment58-60 และยาทางเลือกสำหรับ sterilisation เลือดในพื้นที่ยุงในหลาย naphthoquinones ที่แยกต่างหากจากเหลืองปรีดี บี lapachone พบกิจกรรมสูงสุดกับต. cruzi61, 62 ในแบบฟอร์ม epimastigote

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

กิจกรรมของ Trypanocidal Naphthoquinones แยกจาก Tabebuia และบางเฮเทอโรอนุพันธ์: รีวิวจากสหวิทยาการศึกษาเคลลี่ CG De Mouraa, Flávioเอส Emerya, Cleverson เฟส-Pintoa มาเรียทำ Carmo FR Pintoa เอนเดรีย Dantasb พีเคลลี่Salomãob, Solange ลิตร เด Castrob และอันโตนิโอวี Pintoa * aNúcleoเด Pesquisas em Produtos Naturais, Centro de Ciencias da Saúde, Universidade Federal ทำริโอเดอจาเนโร 21944-970, ริโอเดอจาเนโร - RJ, ประเทศบราซิลbLaboratórioเด Biologia Celular, DUBC, Instituto Oswaldo ครูซ Fundação Oswaldo ครูซ 21045-900, ริโอเดอจาเนโร - RJ, ประเทศบราซิลNaftoquinonas isoladas เด Madeiras เดárvores das familias Bignoniaceae อี Verbanaceae vêem sendo estudadas เดแฟชั่น interdisciplinar Desde Decada de 70, Quando เบนจามินกิลเบิร์นา UFRJ, iniciou หนอ Programa inédito sobre Químicaเด Produtos Naturais voltada อ่าว Combate เดdoençasendêmicas Neste ARTiGO apresentamos síntese Cinco de naftoimidazóis decorrentes Deste Programa อีเสือação sobre ต cruzi, Agente ดาdoençaเด Chagas Revisamos tambéminfluênciaดา estrutura Química sobre ação tripanocida เด naftoquinonas อีเดแตกต่าง-Derivados ดอส Tipos imidazólico, oxazólico, fenoxazínico, indólico, dipirânicoอีciclopentênico análiseดอส resultados corrobora tendênciaเดอุ Maior atividade tripanocida เด compostos คอม Anel imidazólicoอูoxazólico ligado à estrutura naftopirânica Dois naftoimidazóis apresentaram atividades Superiores (14,5x อี 34,8x) อ่าวpadrão Cristal violeta Ênfase foi Dada à biodiversidade ดาพืช Brasileira de como Ponto partida para o desenvolvimento เดอุQuímicaยา Autonoma criativa จ. Naphthoquinones ที่แยกได้จากไม้ของต้นไม้ของครอบครัวและ Bignoniaceae Verbenaceae ได้รับภายใต้การศึกษาแบบสหวิทยาการตั้งแต่ยุคเมื่อดร. เบนจามินกิลเบิร์ที่มหาวิทยาลัยแห่งชาติของริโอเดอจาเนโรเปิดตัวโปรแกรมบนคุณสมบัติทางเคมีของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติที่ใช้งานกับโรคเฉพาะถิ่น ในบทความนี้เราจะอธิบายการสังเคราะห์ห้า naphthoimidazoles มาจากโปรแกรมนี้และกิจกรรมของพวกเขาที่มีต่อ cruzi ตันตัวแทนสาเหตุของการเกิดโรค Chagas นอกจากนี้เรายังทบทวนอิทธิพลของโครงสร้างทางเคมีในการดำเนินการของ trypanocidal naphthoquinones และ heterocycles มากับ imidazole, oxazole, phenoxazine, อินโด, dipyrane และแหวน cyclopentene วิเคราะห์แนวโน้มโดยรวมยืนยันของกิจกรรม trypanocidal ในสารประกอบที่มีแหวน imidazole oxazole หรือเชื่อมโยงกับโครงสร้าง naphthopyrane สอง naphthoimidazoles นำเสนอกิจกรรมที่สูงขึ้น (14.5x และ 34.8x) กว่าคริสตัลสีม่วงมาตรฐาน เน้นมอบให้กับความหลากหลายทางชีวภาพของพืชบราซิลเป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการพัฒนาของยาเคมีตนเองและความคิดสร้างสรรค์. คำสำคัญ: naphthoquinones, heterocycles, Tabebuia, Trypanosoma cruzi โรค Chagas บทนำNaphthoquinones เป็นสารประกอบอยู่ในครอบครัวที่แตกต่างกันของพืช โครงสร้างโมเลกุลของพวกเขายกให้พวกเขามีคุณสมบัติอกซ์ซึ่งมอบกิจกรรมในกระบวนการออกซิเดชั่ชีวภาพต่างๆ ในการแพทย์พื้นบ้านมักจะมีต้นกำเนิดในหมู่ประชากร Ameridian พื้นเมืองพืชที่มีสารสี naphthoquinones ได้รับการว่าจ้างในการรักษาของจำนวนของโรครวมทั้ง cancer1,2 ความเป็นพิษและกิจกรรมการรักษาของสารเหล่านี้มีส่วนเกี่ยวข้องกับการก่อตัวของออกซิเจน species3-5 ปฏิกิริยา วงจรปฏิกิริยาทางชีวภาพของ Quinones สามารถเริ่มต้นโดยหนึ่งในการลดอิเล็กตรอนที่นำไปสู่การก่อตัวของ semiquinones ตัวกลางไม่แน่นอนที่ตอบสนองอย่างรวดเร็วด้วยการสร้างโมเลกุลออกซิเจนอนุมูลอิสระ ตัวอย่างหนึ่งคือไฮดรอกซิรุนแรงซึ่งทำให้เกิดความเสียหายให้กับเยื่อชีวภาพและรบกวนวิถีชีวสังเคราะห์ ทางเลือกหนึ่งคือการลดลงของ Quinones สองอิเล็กตรอนที่นำไปสู่การก่อตัวของ hydroquinols ภายนอกไกล่เกลี่ยโดย DT-diphorase เอนไซม์นี้เป็นที่รู้จักกันในการส่งเสริมการขี่จักรยานอกซ์ 2 ไฮดรอกซี-1,4-naphthoquinone กระบวนการนี้เป็นอันตรายน้อยลงไปยังเซลล์และ sulfatation glucoronidation หรือนำไปสู่การไม่ใช้ผลิตภัณฑ์กำจัดผันได้อย่างง่ายดาย ทางเดินหลังนี้ถือเป็นเส้นทางสำหรับการล้างพิษที่เป็นพิษ quinones6-9. ท่ามกลาง naphthoquinones ออกฤทธิ์ทางชีวภาพที่เราพบ lapachol, ที่แยกได้จากแก่นของต้นไม้ของ Bignoniaceae และครอบครัว Verbanaceae มากมายในป่าฝนเขตร้อน ในบราซิลมากกว่า 46 ชนิดจากป่าดังกล่าวที่รู้จักกันแพร่หลายในชื่อ "IPES" (Tabebuia SP), ได้รับการอธิบาย Lapachol,-lapachone และ B-lapachone ได้รับการศึกษาตามกลุ่มของเราตั้งแต่ยุคเมื่อกิลเบิร์ (NPPN / UFRJ บราซิล) เริ่มงานวิจัยเกี่ยวกับคุณสมบัติทางเคมีของสารสี naphthoquinones แยกจากสายพันธุ์ Tabebuia และแสดงให้เห็นกิจกรรมของพวกเขากับ Schistosoma mansoni และ Trypanosoma cruzi10 -14 นี่เป็นจุดเริ่มต้นของโปรแกรมของเราเกี่ยวกับการใช้ Quinones จากพืชบราซิลกับโรคประจำถิ่นในประเทศบราซิล. กิจกรรม microbicidal ของ naphthoquinones เหล่านี้ได้รับการอธิบายโดยก่อนหน้านี้กลุ่มของดรGonçalves de Lima ในเรซีเฟ (Pernambuco, บราซิล) 15 16 ต่อไปนี้รายงานเหล่านี้กิจกรรมทางชีวภาพหลายที่แตกต่างกันได้รับการอธิบายเช่น) ประเภท cytostatic กับ lines17-22 เนื้องอกหลายแห่ง ข) การต่อต้าน inflammatory23; ค) การฆ่าเชื้อแบคทีเรียและ fungicidal17,24-26; ง) virucidal13,27,28; จ) falciparum ต่อต้าน Plasmodium, ตัวแทนสาเหตุของ malaria29 และฉ) ต่อต้าน Schistosoma mansoni ตัวแทนของ schistosomiasis12 ในบราซิล lapachol ถูกจำหน่ายโดยLaboratório Farmac? utico ไม่ Estado de Pernambuco (LAFEP) เพื่อใช้เป็นแบบเสริมในการรักษาโรคมะเร็ง อย่างไรก็ตามเรื่องนี้สเปกตรัมของกิจกรรมทางชีวภาพกลไก (s) ของการดำเนินการของ naphthoquinones ดังกล่าวยังคงไม่มีความชัดเจน. ความพยายามมากได้รับการมุ่งเป้าไปที่การอธิบายกิจกรรมการต้านเก็บตัวอย่างของ B-lapachone แสดงที่จะทำให้เกิด apoptosis30-37 ผลกระทบนี้จะมีความเกี่ยวข้องกับการยับยั้งที่เฉพาะเจาะจงของ topoisomerases เอนไซม์ที่เกี่ยวข้องในกระบวนการต่าง ๆ เช่นการจำลองแบบถอดความและ mitosis38-42 เนื่องจากผลเสริมฤทธิ์กันของ B-lapachone กับ Taxol ในความหลากหลายของสายเนื้องอกของมนุษย์รวมกันของทั้งสองยาเสพติดเป็นวิธีการใหม่ในการรักษาโรคมะเร็งที่ได้รับการ suggested43 นอกจากนี้ยังระบุว่าในเซลล์เนื้องอก, quinone นี้เป็นตัวยับยั้งที่มีศักยภาพของการซ่อมแซมความเสียหายของดีเอ็นเอเคืองจากสารก่อมะเร็งหรือ radiation44,45 อันตราย. ใช้ B-lapachone เป็นตัวแทนเคมีบำบัดกับโรค Chagas ได้รับการตรวจสอบ โรคนี้เป็นโรคประจำถิ่นในละตินอเมริกาที่มีผลต่อ 16-18000000 คนที่มีมากกว่า 100 ล้านสัมผัสกับความเสี่ยงของการ infection46 สาเหตุสำคัญประการของมันคือ Trypanosoma cruzi, โปรโตซัว hemoflagellate (ครอบครัว Trypanosomatidae สั่ง Kinetoplastida) 47, ที่มีวงจรชีวิตที่เกี่ยวข้องกับการบังคับทางผ่านกระดูกสันหลัง (เลี้ยงลูกด้วยนมรวมทั้งมนุษย์) และกระดูกสันหลัง (ข้อบกพร่อง triatomine hematophagous) เป็นเจ้าภาพในชุดของขั้นตอน trypomastigote กินโดยแมลงที่แตกต่างลงในแบบฟอร์ม epimastigote เจริญซึ่งเมื่อถึงลำไส้หลังที่แตกต่างไป metacyclic trypomastigotes แบบฟอร์มนี้หลังต่อไปนี้การบุกรุกของเซลล์โฮสต์เลี้ยงลูกด้วยนม, ความแตกต่างผ่านเข้า amastigotes ซึ่งหลังจากรอบสืบพันธุ์หลายแปลง trypomastigotes รูปแบบที่มีความรับผิดชอบสำหรับการเผยแพร่ของการติดเชื้อ ในมนุษย์หลังจากการติดเชื้อและระยะฟักตัวภายหลังระยะเฉียบพลันของโรค Chagas เริ่มต้นและในกรณีที่ไม่มีการรักษาที่เฉพาะเจาะจงอาการยังคงมีอยู่ประมาณสองเดือนที่มีอัตราการเสียชีวิตของ 2-8% โดยเฉพาะอย่างยิ่งในหมู่เด็ก ในระยะเรื้อรังที่ดังต่อไปนี้ผู้ป่วยส่วนใหญ่ยังคงอยู่ในอาการที่มีประมาณ 20% ของกรณีการพัฒนาอาการลักษณะของขั้นตอนนี้หัวใจคือการย่อยอาหารระบบประสาทหรือ disturbances48 การแพร่กระจายของโรคที่เกิดขึ้นส่วนใหญ่โดยเวกเตอร์ (80-90%) การถ่ายเลือด (5-20%) และเส้นทางพิการ แต่กำเนิด (0.5-8%) 49 แม้ว่าความก้าวหน้าล่าสุดในการควบคุมเวกเตอร์ในประเทศกรวยภาคใต้โดยความคิดริเริ่มของแพนอเมริกันสุขภาพองค์การและองค์การอนามัยโลก (WHO) ได้ลดลงอุบัติการณ์ของ infections50 ใหม่ที่เรายังคงท้าทายโดยสองปัญหาที่สำคัญ: การรักษาของผู้ป่วยเรื้อรัง ของการเกิดโรคและระดับสูงของกรณีเฉียบพลันในบางประเทศในละตินอเมริกาเช่นโบลิเวียและเม็กซิโกที่อุบัติการณ์ของการติดเชื้อในบางพื้นที่ถึงระดับเกินกว่า 80% ของ population51 ในพื้นที่ถิ่นส่ง transfusional ของโรค Chagas เนื่องจากการขยายตัวของเมืองและกระบวนการการย้ายถิ่นหมายถึง threat52 ดี ยกตัวอย่างเช่นในปี 1990 ในประเทศสหรัฐอเมริกา, 7 ล้านคนอพยพมาจากประเทศที่เป็นโรค Chagas endemic53 ความเป็นจริง preoccupying สำหรับหน่วยงานด้านสุขภาพของชาวอเมริกัน มีคำแนะนำจากองค์การอนามัยโลกสำหรับการใช้คริสตัลสีม่วงในศูนย์ hemotherapic ใน areas54 ถิ่นคือการกำจัดปรสิตในเลือดที่ใช้ในการถ่าย สีย้อมนี้นำเสนอไม่มีผลข้างเคียงที่สำคัญแม้ว่าจะมีรายงานเกี่ยวกับเลือดไมโครเกาะติดกันและ mutagenicity55 ที่อาจเกิดขึ้น ข้อเสียเปรียบหลักของมันคือสีฟ้าว่ามันฟาโรห์เลือดและเนื้อเยื่อที่ไม่ได้รับการยอมรับเป็นอย่างดีจากประชากร. ในวันที่ Chagas โรคได้อย่างหวุดหวิดความพยายามของยาเคมีบำบัดที่มีประสิทธิภาพและมีความปลอดภัยมีเพียงสองยาเสพติด nitroheterocyclic, nifurtimox และ benznidazole แนะนำ ในยุคที่ถูกนำมาใช้สำหรับการรักษาทางคลินิก ยาเสพติดทั้งในปัจจุบันผลข้างเคียงที่รุนแรงและการรับรู้ความสามารถของพวกเขาขึ้นอยู่กับความไวของประชากรปรสิตที่แตกต่างกัน แล้วเป็นเวลาหลายปีเท่านั้น benznidazole ที่มีอยู่ในตลาดและจากจุดเชิงพาณิชย์ในมุมมองของอุตสาหกรรมยามีความสนใจเล็ก ๆ น้อย ๆ ในการพัฒนาของยาเสพติดสำหรับ diseases56,57 เขตร้อน ในความพยายามที่สถานการณ์ไม่เอื้ออำนวยนี้ได้รับการแก้ไขโดยกลุ่มวิจัยหลายที่จะหาตัวแทนที่มีประสิทธิภาพมากขึ้นและปลอดภัยสำหรับ treatment58-60 ทางคลินิกและยาเสพติดนอกจากนี้ยังมีทางเลือกสำหรับการฆ่าเชื้อของเลือดในพื้นที่ถิ่น. ท่ามกลาง naphthoquinones หลายที่แยกได้จาก Tabebuia, B-lapachone แสดงให้เห็นว่า กิจกรรมสูงสุดกับที cruzi61,62 ในรูปแบบ epimastigote

 







 

 







 

 

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

กิจกรรม trypanocidal แยกแนพโทควิโนนจากสติอารมณ์และบาง heterocyclic ) : รีวิวจากสหวิทยาการศึกษา

ไหม

Kelly C . de mouraa , FL . kgm วีโอ เอส emerya cleverson เนวิส , pintoa มาเรีย โด คาร์โม่ เอฟ อาร์ พี dantasb pintoa แอนเดรีย เคลลี่ salom ฮัล OB solange ล. , castrob มด NIO โวลต์และเป็นการเด pintoa

เป็นú Cleo de pesquisas เอ็ม produtos naturais , Centro de Cl ê ncias ดาซาú de ,มหาวิทยาลัยทำริโอ เดอ จาเนโร 21944-970 Rio de Janeiro - RJ , บราซิล

blaborat óริโอ เดอ บีโอโลเกีย celular dubc Instituto oswaldo , , ครูซ , funda çã O oswaldo ครูซ 21045-900 Rio de Janeiro - RJ , บราซิล





naftoquinonas    isoladas de มาดีราส เดอ rvores ดาส Fam í . kgm ไลแอสวงศ์แคหางค่าง E verbanaceae V ê em เซนโด estudadas de modo interdisciplinar ตั้งแต่ D éคาด้า เดอ 70 เมื่อ ดร. เบนจามิน กิลเบิร์ตufrj iniciou อืมโปรแกรมในนา , และที่นี่เกี่ยวกับคู เมืองแก้ว เดอ produtos naturais voltada อ่าวต่อสู้ de จะทาเป็นสิ้นสุดêไมกา . ใน artigo apresentamos s í ntese Cinco de naftoimidaz ó decorrentes นี้เป็นโปรแกรมอีเสือเป็นçã O เกี่ยวกับ ต. cruzi ตัวกระทำ , ดาครับ 5 de ชากัส . revisamos tamb é M influ นอกจากนั้นยังทำให้เราบรรลุข้อตกลงêดา estrutura คูเมืองแก้วเกี่ยวกับเป็นçã O tripanocida de naftoquinonas e de อื่น derivados DOS tipos imidaz LICO ó ,oxaz ó LICO fenoxaz í , นิโก้ IND ó LICO dipir â , E ciclopent êนิโก้นิโก้ . การเห็นว่าเป็นแนวโน้ม corrobora . kgm ลิซ ดอส นอกจากนั้นยังทำให้เราบรรลุข้อตกลงêเดอ อุมา Maior atividade tripanocida de compostos ดอทคอม เนล imidaz ó LICO อุ๊ oxaz ó LICO ligado ล่าสุด estrutura naftopir âคลิ . โดยซ naftoimidaz óเป็น apresentaram atividades superiores ( 14,5x E 34,8x ) อ่าว padr ฮัล o คริสตัลไวโอเล็ตต้า .Ê nfase ฝอย ดาดา ล่าสุด biodiversidade ดาพฤกษา brasileira โคโมฉลาดมาก สาวน้อย partida พารา O desenvolvimento เดอคูยา หรือเมืองแก้วอุมา เป็นการ criativa า E .

แนพโทควิโนนแยกจากไม้ของต้นไม้ครอบครัววงศ์แคหางค่าง และเวอร์บีนาซีได้รับภายใต้สหวิทยาการศึกษาตั้งแต่ยุค เมื่อ ดร. เบนจามิน กิลเบิร์ต ในมหาวิทยาลัยแห่งชาติของ ริโอ เดอ จาเนโรเปิดตัวโปรแกรมทางเคมีของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติใช้งานกับโรคโรคที่เกิดเฉพาะถิ่น ในบทความนี้เราจะอธิบายการสังเคราะห์ห้า naphthoimidazoles ที่ได้มาจากโปรแกรมและกิจกรรมของพวกเขาที่มีต่อ ต. cruzi etiologic ชากัส ตัวแทนของโรค นอกจากนี้เรายังตรวจสอบอิทธิพลของโครงสร้างทางเคมีในการกระทำ trypanocidal ของแนพโทควิโนน และได้มากับอิมิดาโซลเคิล ,, phenoxazine อินโดล dipyrane , การจัดหาอวัยวะและแหวน การวิเคราะห์โดยรวมที่เป็นพยานแนวโน้มของกิจกรรม trypanocidal ในสารประกอบที่มีอิมิดาโซลหรือเชื่อมโยงกับโครงสร้าง naphthopyrane , แหวน . สอง naphthoimidazoles นำเสนอกิจกรรมสูงกว่า ( 14.5x และ 34.8x ) กว่าสีม่วงคริสตัลมาตรฐานเน้นให้ความหลากหลายทางชีวภาพของพืชบราซิลเป็นจุดเริ่มต้นสำหรับการพัฒนาตนเองและเคมียาสร้างสรรค์

คำสำคัญ : แนพโทควิโนนเคิลชมพูพันธุ์ทิพย์ , , , cruzi ชากัสโรคทริปาโนโซมา , ไหม







อะไรแนะนำแนพโทควิโนนเป็นสารประกอบที่มีอยู่ในที่แตกต่างกันของครอบครัวของพืช ; โครงสร้างของโมเลกุล บริจาคให้กับสมบัติรีดอกซ์ซึ่งกิจกรรมในกระบวนการทางชีวภาพให้ปฏิกิริยาต่าง ๆ ในยาพื้นบ้านที่มักจะเกิดขึ้นในหมู่ประชากรมริเดียนพื้นเมือง พืชที่มีแนพโทควิโนนมีการใช้สำหรับการรักษาของโรค รวมทั้ง cancer1,2 . ความเป็นพิษและกิจกรรมการบำบัดสารประกอบเหล่านี้เกี่ยวข้องกับการเกิดปฏิกิริยาของออกซิเจน species3-5 .ชีววิทยา 1 รอบของ ควินโนเนสสามารถริเริ่มโดยหนึ่งอิเล็กตรอนลดลง นำไปสู่การพัฒนาของ semiquinones ไม่แน่นอนตัวกลางที่ตอบสนองอย่างรวดเร็ว ด้วยโมเลกุลออกซิเจนการสร้างอนุมูลอิสระ ตัวอย่างหนึ่งคือเอชทีทีพีซึ่งสาเหตุความเสียหายของเมมเบรนทางชีวภาพและรบกวนกับการเปลี่ยนแปลง .