The alarming rise of methicillin-re

The alarming rise of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in several countries worldwide has provided urgency to the search for structurally novel antibiotics that target these organisms.1 Hospital-associated (HA)-MRSA are frequently resistant to multiple antibiotic classes, and rapidly emergent strains of community-associated (CA)-MRSA, which have demonstrated unusually high virulence and ease of transmission, now represent the most common cause of skin and soft tissue infections in the United States.2, 3 Furthermore, the approval of novel antibiotics for human medicine has not kept pace with the development of resistance by important bacterial pathogens such as MRSA. Just a few drugs with novel scaffolds (linezolid, daptomycin) have been introduced to the antibacterial formulary in the past 11 years, and only three new antibacterial compounds are in advanced stages of clinical development.4, 5 Both HA- and CA-MRSA strains have already demonstrated the capacity to evolve resistance to linezolid and daptomycin.

Natural products represent a vast source of potential new chemical structures possessing antimicrobial activity. At least three of every four current antibacterial agents are related in some way to natural products,6 and a majority of these discoveries have come from filamentous bacteria of the order Actinomycetales (actinomycetes). More than 9000 biologically active molecules have been isolated from actinomycetes, yielding >60 pharmaceutical agents used in the medical or agricultural fields.6 Although terrestrial (soil) actinomycetes were the mainstay for antibiotic discovery efforts in the previous five decades, there is evidence that this resource is becoming exhausted. In contrast, the marine environment, covering more than three-fourths of the world's surface, represents a vast and relatively untapped source of novel scaffolds with unique antimicrobial properties.7, 8, 9, 10 Recently, structures identified from new marine actinomycete species have been shown to exhibit potent anti-MRSA activity with desirable cross-activity against other bacterial pathogens.11, 12

In the course of screening a library of extracts from previously unidentified species of marine-derived actinomycetes for anti-MRSA activity, we followed a hit and purified an active secondary metabolite that we confirmed by NMR and mass spectrometric analysis to be etamycin—a classical depsipeptide antibiotic of the streptogramin B class. As decades have elapsed since consideration of the antibiotic properties of etamycin, we undertook an evaluation of its activity against a panel of contemporary, clinically relevant HA- and CA-MRSA strains. We find that etamycin exhibits favorable in vitro antibacterial activity and killing kinetics and is also protective against MRSA-induced lethality in a murine systemic infection model. These data suggest that etamycin could serve as the basis for in-depth study of related marine-derived molecules as MRSA-targeted therapies.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

เชื้อหมอเทศข้างลาย (MRSA) Staphylococcus methicillin ทนขึ้นน่าเป็นห่วงในหลายประเทศทั่วโลกให้ความเร่งด่วนเพื่อหายาปฏิชีวนะ structurally นวนิยายที่เป้าหมายร่วมของโรงพยาบาล (HA) เหล่านี้ organisms.1 - MRSA มีมักทนต่อยาปฏิชีวนะเรียนหลาย และสายพันธุ์โผล่ออกมาอย่างรวดเร็วของชุมชนสัมพันธ์ (CA) - MRSA ซึ่งได้สาธิต virulence สูงผิดปกติและความสะดวกในการส่งข้อมูล แสดงสาเหตุส่วนใหญ่ของผิวหนังและเนื้อเยื่ออ่อนนุ่มเชื้อใน States.2 สหรัฐขณะนี้ , 3 Furthermore อนุมัติของนวนิยายยาปฏิชีวนะสำหรับมนุษย์ยาได้ไม่เก็บก้าวกับการพัฒนาของความต้านทานจากโรคแบคทีเรียสำคัญเช่น MRSA ยาเพียงไม่กี่กับนวนิยาย scaffolds (linezolid, daptomycin) ได้แนะนำให้ยาต้านเชื้อแบคทีเรียใน 11 ปีที่ผ่านมา และสารต้านเชื้อแบคทีเรียใหม่เพียงสามอยู่ในระยะขั้นสูงของทางคลินิก development.4, 5 ทั้งฮา - และ CA-MRSA สายพันธุ์แล้วได้แสดงความสามารถในการพัฒนาความต้านทานการ linezolid และ daptomycinธรรมชาติหมายถึงแหล่งที่มาของศักยภาพใหม่เคมีโครงสร้างมีกิจกรรมจุลินทรีย์มากมาย ของตัวแทนการต้านเชื้อแบคทีเรียปัจจุบันทุกสี่สัมพันธ์บางวิธีธรรมชาติ 6 และการค้นพบเหล่านี้ส่วนใหญ่มาจากแบคทีเรีย filamentous สั่ง Actinomycetales (actinomycetes) โมเลกุล 9000 กว่าชิ้นงานที่ได้รับแยกต่างหากจาก actinomycetes ผลผลิต > 60 ตัวแทนยาใช้ใน fields.6 ทางการแพทย์ หรือการเกษตรแม้ว่า actinomycetes ภาคพื้นดิน (ดิน) ได้ซ่าสำหรับความพยายามในการค้นพบยาปฏิชีวนะในห้าทศวรรษก่อนหน้านี้ มีหลักฐานว่า ทรัพยากรนี้จะกลายเป็นหมด ในทางตรงกันข้าม สิ่งแวดล้อมทางทะเล ครอบคลุมกว่าสาม-fourths ของพื้นผิวโลก แสดงแหล่งมากมาย และค่อนข้างใช้ของ scaffolds นวนิยายโดยเฉพาะจุลินทรีย์ properties.7, 8, 9, 10 เมื่อเร็ว ๆ นี้ โครงสร้างที่ระบุจาก actinomycete ทะเลพันธุ์ใหม่ได้รับการแสดงแสดงกิจกรรมต้าน MRSA มีศักยภาพพร้อมขนกิจกรรมเหมาะกับ pathogens.11 อื่น ๆ แบคทีเรีย 12ในหลักสูตรการคัดกรองไลบรารีของสารสกัดจากพันธุ์ actinomycetes ที่มาทางทะเลในกิจกรรมต่อต้าน MRSA ไม่ได้ระบุไว้ก่อนหน้านี้ เราตามตี และไฮดรอลิกใช้งานอยู่รอง metabolite ที่เรายืนยัน โดย NMR และวิเคราะห์โดยรวม spectrometric จะ etamycin — depsipeptide คลาสสิกยาปฏิชีวนะของคลาส streptogramin B เป็นทศวรรษผ่านไปนับตั้งแต่การพิจารณาคุณสมบัติของ etamycin ยาปฏิชีวนะ เรา undertook ผลของกิจกรรมกับแผงของสายพันธุ์ที่เกี่ยวข้องทางคลินิก สมัยฮา - และ CA-MRSA เราพบ etamycin ที่จัดแสดงกิจกรรมต้านเชื้อแบคทีเรียที่ดีการเพาะเลี้ยงและฆ่าจลนพลศาสตร์ และยังป้องกันกับ lethality MRSA เกิดในรูปแบบการติดเชื้อระบบ murine ข้อมูลเหล่านี้แนะนำ etamycin ที่สามารถใช้เป็นพื้นฐานสำหรับการศึกษาเชิงลึกของโมเลกุลที่เกี่ยวข้องที่มาทางทะเลเป็น MRSA เป้าหมายการรักษา

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การเพิ่มขึ้นที่น่ากลัวของ methicillin ทน Staphylococcus aureus (MRSA) การติดเชื้อในหลายประเทศทั่วโลกได้จัดให้มีการเร่งด่วนเพื่อค้นหายาปฏิชีวนะนวนิยายโครงสร้างที่กำหนดเป้าหมายเหล่านี้ organisms.1 โรงพยาบาลที่เกี่ยวข้อง (HA) -MRSA มีความทนทานบ่อยครั้งเพื่อเรียนปฏิชีวนะหลายและ สายพันธุ์ที่โผล่ออกมาอย่างรวดเร็วของชุมชนที่เกี่ยวข้อง (CA) -MRSA ซึ่งได้แสดงให้เห็นความรุนแรงที่สูงผิดปกติและความสะดวกในการส่งตอนนี้เป็นตัวแทนของสาเหตุส่วนใหญ่ของการติดเชื้อที่ผิวหนังและอ่อนนุ่มในประเทศ States.2 3 นอกจากนี้ได้รับการอนุมัติของนวนิยายเรื่องนี้ ยาปฏิชีวนะยามนุษย์ยังไม่ได้เก็บทันกับการพัฒนาของความต้านทานโดยแบคทีเรียที่สำคัญเช่นเชื้อ MRSA เพียงแค่ไม่กี่ยาเสพติดกับโครงนวนิยาย (linezolid, daptomycin) ได้รับการแนะนำให้รู้จักกับยาต้านเชื้อแบคทีเรียในรอบ 11 ปีและมีเพียงสามสารต้านเชื้อแบคทีเรียใหม่อยู่ในขั้นตอนขั้นสูงของ development.4 ทางคลินิกทั้ง 5 HA- และสายพันธุ์ CA-MRSA ได้แสดงให้เห็นแล้วความสามารถในการพัฒนาความต้านทานต่อการ linezolid และ daptomycin. เป็นตัวแทนของผลิตภัณฑ์ธรรมชาติแหล่งใหญ่ของโครงสร้างทางเคมีใหม่ที่มีศักยภาพที่มีฤทธิ์ต้านจุลชีพ อย่างน้อยสามในสี่ของตัวแทนต้านเชื้อแบคทีเรียในปัจจุบันมีความสัมพันธ์ในทางที่จะผลิตภัณฑ์ธรรมชาติบาง, 6 และส่วนใหญ่ของการค้นพบเหล่านี้ได้มาจากเชื้อแบคทีเรียใยของการสั่งซื้อ Actinomycetales (actinomycetes) มากกว่า 9000 โมเลกุลทางชีวภาพได้รับการแยกออกจากแอคติโนมัยยอม> 60 ตัวแทนยาที่ใช้ในทางการแพทย์หรือ fields.6 การเกษตรแม้ว่าภาคพื้นดิน (ดิน) แอคติโนมัยเป็นแกนนำสำหรับความพยายามของการค้นพบยาปฏิชีวนะในช่วงห้าทศวรรษที่ผ่านมาก่อนหน้านี้มีหลักฐานที่ว่านี้ ทรัพยากรที่จะกลายเป็นหมด ในทางตรงกันข้ามสภาพแวดล้อมทางทะเลครอบคลุมมากขึ้นกว่าสามในสี่ของพื้นผิวของโลกแสดงให้เห็นถึงแหล่งที่มามากมายและไม่ได้ใช้ค่อนข้างโครงนวนิยาย properties.7 ยาต้านจุลชีพที่ไม่ซ้ำกัน, 8, 9, 10 เมื่อเร็ว ๆ นี้ระบุว่าโครงสร้างใหม่จากสายพันธุ์ actinomycete ทะเลมี รับการแสดงที่จะแสดงฤทธิ์ต้านเชื้อ MRSA ที่มีศักยภาพที่มีกิจกรรมที่น่าพอใจข้ามกับ pathogens.11 แบคทีเรียอื่น ๆ 12 ในหลักสูตรของการตรวจคัดกรองห้องสมุดของสารสกัดจากสายพันธุ์ที่ไม่ได้ระบุไว้ก่อนหน้านี้แอคติโนมัยทางทะเลที่ได้มาจากกิจกรรมต่อต้านเชื้อ MRSA ที่เราใช้ตี และบริสุทธิ์ metabolite รองที่ใช้งานที่เราได้รับการยืนยันโดย NMR และมวลวิเคราะห์ spectrometric ที่จะ etamycin-ยาปฏิชีวนะ depsipeptide คลาสสิกของ streptogramin คลาส B ในฐานะที่เป็นทศวรรษที่ผ่านมาได้ผ่านไปนับตั้งแต่การพิจารณาคุณสมบัติของยาปฏิชีวนะของ etamycin เรามารับการประเมินผลของกิจกรรมต่อต้านคณะร่วมสมัย HA- เกี่ยวข้องทางคลินิกและสายพันธุ์ CA-MRSA เราพบว่าการจัดแสดงนิทรรศการ etamycin ดีในหลอดทดลองฤทธิ์ต้านแบคทีเรียและฆ่าจลนพลศาสตร์และยังป้องกันการตายเชื้อ MRSA ที่เกิดขึ้นในรูปแบบของการติดเชื้อระบบหมา ข้อมูลเหล่านี้ชี้ให้เห็นว่า etamycin สามารถนำมาใช้เป็นพื้นฐานสำหรับการศึกษาในเชิงลึกของโมเลกุลที่ได้มาจากทะเลที่เกี่ยวข้องกับการรักษาเชื้อ MRSA การกำหนดเป้าหมาย

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การเพิ่มขึ้นที่น่ากลัวของ methicillin-resistant Staphylococcus aureus ( MRSA ) เชื้อในหลายประเทศทั่วโลกมีความเร่งด่วนเพื่อค้นหาโครงสร้างนวนิยายยาปฏิชีวนะที่กำหนดเป้าหมายของสิ่งมีชีวิตเหล่านี้ 1 โรงพยาบาลที่เกี่ยวข้อง ( ฮา ) - MRSA มักทนต่อยาปฏิชีวนะหลายชั้นและสายพันธุ์อย่างรวดเร็ว ซึ่งชุมชนที่เกี่ยวข้อง ( CA ) - MRSAซึ่งได้แสดงให้เห็นถึงความรุนแรงสูงผิดปกติ และความสะดวกในการส่งแทนสาเหตุส่วนใหญ่ของผิวหนังและการติดเชื้อเนื้อเยื่ออ่อนในสหรัฐอเมริกา 2 , 3 นอกจากนี้ การอนุมัติยาปฏิชีวนะใหม่สำหรับยารักษาโรคได้เก็บทันกับการพัฒนาของความต้านทานเชื้อโรคแบคทีเรียที่สำคัญเช่น MRSA เพียงไม่กี่ยาไลนิโซลิด ( นั่งร้าน , นวนิยายdaptomycin ) ได้รับการแนะนำ formulary แบคทีเรียในรอบ 11 ปี และเพียงสามใหม่ต้านเชื้อแบคทีเรียสารในขั้นตอนขั้นสูงของการพัฒนาทางคลินิก 4 , 5 ทั้งฮาและ ca-mrsa สายพันธุ์ได้แสดงให้เห็นถึงความสามารถที่จะพัฒนาความต้านทานต่อไลนิโซลิด และ daptomycin .

ผลิตภัณฑ์ธรรมชาติเป็นแหล่งใหญ่ของโครงสร้างทางเคมีที่มีฤทธิ์ต้านจุลชีพอาจเกิดใหม่ . อย่างน้อยสามสี่ปัจจุบัน antibacterial ตัวแทนทุกคนที่เกี่ยวข้องในบางวิธีธรรมชาติผลิตภัณฑ์ 6 และส่วนใหญ่ของการค้นพบเหล่านี้ได้มาจากแบคทีเรียเส้นใยของใบ actinomycetales ( ด้วยกัน )มากกว่า 9000 ใช้งานทางชีวภาพโมเลกุลถูกโดดเดี่ยวจากแอคติโนมัยซีท หยุ่น > 60 เภสัชกรรมตัวแทนที่ใช้ในเขตข้อมูลทางการแพทย์ หรือ ด้านการเกษตร ที่ 6 แม้ว่าบก ( ดิน ) ด้วยกัน เป็นส่วนสําคัญยาปฏิชีวนะสำหรับการค้นพบความพยายามในก่อนหน้านี้ห้าปี มีหลักฐานว่าทรัพยากรนี้จะกลายเป็นหมด ในทางตรงกันข้าม สิ่งแวดล้อมทางทะเลครอบคลุมมากกว่าสามในสี่ของจํานวนพื้นผิวของโลกเป็นแหล่งกักเก็บและค่อนข้างมากของโครงนวนิยายที่มีคุณสมบัติต้านจุลชีพที่ไม่ซ้ำกัน ที่ 7 , 8 , 9 , 10 เมื่อเร็วๆ นี้ โครงสร้างที่ระบุจากสัตว์ทะเลชนิดแอคติโนมัยซีทใหม่ได้แสดงนิทรรศการกิจกรรมต้าน MRSA กับต้าที่พึงประสงค์กิจกรรมข้ามกับแบคทีเรียอื่น ๆ pathogens.11 12

,ในหลักสูตรของการคัดกรองสารสกัดจากห้องสมุดของกลุ่มก่อนหน้านี้ชนิดป้องกันเชื้อแอคติโนมัยซีสทางทะเลได้ สำหรับกิจกรรม เราตามตีและใช้รองอาหารที่เรายืนยันโดย NMR และการวิเคราะห์ความต้องการ depsipeptide มวล etamycin-a คลาสสิกของ streptogramin B ชั้นบริสุทธิ์