Initial identification of fXa inhib

Initial identification of fXa inhibitors relied on high throughput screening assays based on inhibition of fXa induced chromogenic or clotting activity the first leads contained isoxazole derivatives such as benzamidine guanidine or napthylamine which are thought to mimic Glu-Gly-Arg the sequence in prothrombin that is recognized by fXa the first such compound was Dx-9065a which contained highly basic amidine groups as non peptidic mimetic of the Arg residue in the prothrombin recognition sequence because it exploited interactions with the S4 and S1 subsites of the active site ( figure 2) DX-9065a was specific for fXa and inhibited the enzyme with a K value of 46 nmol/l. After establishing its antithrombotic activity in a variety of animal models of venous and arterial thrombosis DX-9065a was compared with heparin in a small phase II dose-finding study in ACS patients. Although the results of the study were promising development of DX-9065a was halted because the oral bioavailability of the drug in humans was only 2 % to 3% because of its highly basic amidine content . 42 Nonetheless DX-9065a provided the groundwork future orally active fXa inhibitors
once lead compounds were identified through high throughput screening a structure -based approach was used to characterize their interaction with fXa. Using molecular modeling based on the crystallographic structure of fXa in complex with the first generation of fXa inhibitors such as Dx- 9065a quantitative structure - activity relationship analyses were used to determine how modifications affected the potency of the leads. 48-51 these techniques revealed that the highly basic amidine moiety in the P1 position of isoxazoline derivatives participates in a two-component interaction with the carboxylate group of the Asp residue at position 189 in the floor of the S1 pocket that flanks the catalytic triad of fXa. the first component involved a coulombic interraction between positive and negative charges( so called ion pairing) whereas the second reflected a bidentate hydrogen bond.52 Elimination of either of these interactions increased the k by one to two orders of magnitude. 52 Building on this information the amidine group in the P1 position was replaced with nonbasic moieties in an attempt to increase oral bioavailability .53 various linker or P4 elements were then added to overcome the subsequent loss in potency by maximizing interactions at the S4 siteonce lead compounds were identified through high throughput screening a structure -based approach was used to characterize their interaction with fXa. Using molecular modeling based on the crystallographic structure of fXa in complex with the first generation of fXa inhibitors such as Dx- 9065a quantitative structure - activity relationship analyses were used to determine how modifications affected the potency of the leads. 48-51 these techniques revealed that the highly basic amidine moiety in the P1 position of isoxazoline derivatives participates in a two-component interaction with the carboxylate group of the Asp residue at position 189 in the floor of the S1 pocket that flanks the catalytic triad of fXa. the first component involved a coulombic interraction between positive and negative charges( so called ion pairing) whereas the second reflected a bidentate hydrogen bond.52 Elimination of either of these interactions increased the k by one to two orders of magnitude. 52 Building on this information the amidine group in the P1 position was replaced with nonbasic moieties in an attempt to increase oral bioavailability .53 various linker or P4 elements were then added to overcome the subsequent loss in potency by maximizing interactions at the S4 site. A decade of development led to the synthesis of several orally active fXa inhibitors.54 ofฺ these rivaroxaban (Bayer Healthcare) 13 apixaban (ฺBristol-Myers Squibb) 14 and edoxaban (Daiichi Sankyo) 15 are the drugs in the most advanced stages of development. All of these agents contain nonbasic moieties in the P1 position. chlorothiophene in rivaroxaban methoxyaryl in apixaban and chloro-substituted pyridine rings in edoxaban 54 (Figure 3) with the drugs developed and their antithrombotic activities established in animal models testing in humans was

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

รหัสเริ่มต้นของ fXa inhibitors อาศัยในอัตราความเร็วสูงที่คัดกรองตามยับยั้ง fXa assays เกิด chromogenic หรือโรคกิจกรรมเป้าหมายแรกอยู่ isoxazole อนุพันธ์เช่น benzamidine guanidine หรือ napthylamine ซึ่งถูกคิดขึ้นมาเพื่อเลียนแบบ Glu-Gly อาร์กิวเมนต์ของค่า ลำดับใน prothrombin ที่รู้จัก โดย fXa แรก สารประกอบดังกล่าวมี Dx-9065a ที่อยู่สูง amidine กลุ่ม โดยไม่ peptidic mimetic ของสารตกค้างของอาร์กิวเมนต์ของค่า prothrombin รู้ลำดับ เพราะมันสามารถโต้ตอบกับไซต์ย่อย S1 และ S4 ของไซต์ที่ใช้งานอยู่ (รูปที่ 2) DX 9065a เฉพาะเจาะจงสำหรับ fXa และห้ามเอนไซม์กับค่า K ของ 46 nmol/l หลังจากสร้างกิจกรรมของ antithrombotic ในหลากหลายรูปแบบสัตว์ของเลือดดำ และต้ว DX 9065a ถูกเปรียบเทียบกับเฮพารินในการศึกษาค้นหายา II ระยะขนาดเล็กในผู้ป่วย ACS แม้ว่าผลของการศึกษาได้กำหนดการพัฒนาของ DX 9065a ไม่ทำงานเนื่องจากดูดซึมปากของยาในมนุษย์มีเพียง 2% ถึง 3% เนื่องจากเนื้อหาพื้นฐานสูง amidine 42 Nonetheless DX-9065a ให้ส่วนในอนาคตเนื้อหางาน fXa inhibitors
เมื่อนำสารประกอบระบุผ่านการตรวจโครงสร้างอัตราความเร็วสูง-การใช้วิธีการตามการลักษณะการโต้ตอบกับ fXa ใช้สร้างแบบจำลองโมเลกุลตามโครงสร้าง crystallographic ของ fXa ในคอมเพล็กซ์กับรุ่นแรก inhibitors fXa เช่น Dx-9065a โครงสร้างเชิงปริมาณ - ความสัมพันธ์ของกิจกรรมที่ใช้วิเคราะห์เพื่อกำหนดวิธีแก้ไขได้รับผลกระทบจำนวนลูกค้าเป้าหมาย 48-51 เทคนิคเหล่านี้เปิดเผยว่า moiety amidine พื้นฐานสูงในตำแหน่ง P1 ของอนุพันธ์ isoxazoline เข้าร่วมในสองส่วนโต้ตอบกับกลุ่มตกค้าง Asp ที่ตำแหน่ง 189 ชั้นของกระเป๋า S1 ที่ใหญ่ ๆ triad ตัวเร่งปฏิกิริยาของ fXa carboxylate ส่วนประกอบแรกที่เกี่ยวข้อง interraction coulombic ระหว่างบวก และลบค่าธรรมเนียม (เรียกว่าจับคู่ไอออน) ในขณะที่สองสะท้อน bond.52 ไฮโดรเจน bidentate กำจัดการโต้ตอบเหล่านี้เพิ่มขึ้น k หนึ่งถึงสองอันดับของขนาด อาคาร 52 กลุ่ม amidine ในตำแหน่ง P1 ข้อมูลนี้ถูกแทนที่ ด้วย nonbasic moieties ในความพยายามที่จะเพิ่มการดูดซึมในช่องปาก53 ตัวเชื่อมโยงข้อมูลต่าง ๆ หรือองค์ประกอบ P4 ได้เพิ่มเพื่อเอาชนะการสูญเสียตามมาในศักยภาพ โดยเพิ่มการโต้ตอบที่ S4 siteonce นำสารระบุผ่านการตรวจโครงสร้างอัตราความเร็วสูง-การใช้วิธีการตามการลักษณะการโต้ตอบกับ fXa ใช้สร้างแบบจำลองโมเลกุลตามโครงสร้าง crystallographic ของ fXa ในคอมเพล็กซ์กับรุ่นแรก inhibitors fXa เช่น Dx-9065a โครงสร้างเชิงปริมาณ - ความสัมพันธ์ของกิจกรรมที่ใช้วิเคราะห์เพื่อกำหนดวิธีแก้ไขได้รับผลกระทบจำนวนลูกค้าเป้าหมาย 48-51 เทคนิคเหล่านี้เปิดเผยว่า moiety amidine พื้นฐานสูงในตำแหน่ง P1 ของอนุพันธ์ isoxazoline เข้าร่วมในสองส่วนโต้ตอบกับกลุ่มตกค้าง Asp ที่ตำแหน่ง 189 ชั้นของกระเป๋า S1 ที่ใหญ่ ๆ triad ตัวเร่งปฏิกิริยาของ fXa carboxylate ส่วนประกอบแรกที่เกี่ยวข้อง interraction coulombic ระหว่างบวก และลบค่าธรรมเนียม (เรียกว่าจับคู่ไอออน) ในขณะที่สองสะท้อน bond.52 ไฮโดรเจน bidentate กำจัดการโต้ตอบเหล่านี้เพิ่มขึ้น k หนึ่งถึงสองอันดับของขนาด 52 อาคารข้อมูลนี้กลุ่ม amidine ในตำแหน่ง P1 ถูกแทนที่ ด้วย nonbasic moieties ในความพยายามที่จะเพิ่มการดูดซึมปาก.53 ตัวเชื่อมโยงข้อมูลต่าง ๆ หรือองค์ประกอบ P4 ได้เพิ่มเพื่อเอาชนะการสูญเสียตามมาในศักยภาพ โดยเพิ่มการโต้ตอบที่ไซต์ S4 ทศวรรษของการพัฒนาที่นำไปสู่การสังเคราะห์ของ inhibitors fXa เนื้อหางานหลาย54 ofฺ เหล่านี้ rivaroxaban (ไบเออร์) 13 apixaban (ไมเยอร์ ฺBristol Squibb) 14 และ (Daiichi Sankyo) 15 edoxaban เป็นยาในขั้นของการพัฒนาขั้นสูงสุด ตัวแทนเหล่านี้ทั้งหมดประกอบด้วย moieties nonbasic ในตำแหน่ง P1 chlorothiophene methoxyaryl rivaroxaban ใน apixaban และแหวนแทน chloro pyridine edoxaban 54 (รูปที่ 3) กับยาพัฒนาขึ้นและกิจกรรมของ antithrombotic ก่อตั้งขึ้นในรูปแบบสัตว์ที่ทดสอบในมนุษย์ถูก

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การเริ่มต้นของ fxa การพึ่งพาสูง throughput สามารถยับยั้งการคัดกรองตาม fxa กระตุ้นการสนทนาผ่านข้อความโต้ตอบแบบทันทีหรือ clotting กิจกรรมนักแรก ประกอบด้วย ไอโซซาโซล ( เช่น benzamidine กัวนิดีนหรือแนฟธิล มีนซึ่งมีความคิดที่จะเลียนแบบ GLU GLY arg ลำดับในการทดสอบที่ได้รับการยอมรับโดย fxa ครั้งแรกเช่นชนิด dx-9065a ซึ่งอยู่สูงamidine กลุ่มไม่ peptidic ซึ่งล้อเลียนของ ARG สารตกค้างในการทดสอบการรับรู้ลำดับเพราะมันใช้ประโยชน์ปฏิสัมพันธ์กับ S4 s1 และลักษณะของเว็บไซต์ที่ใช้งาน ( รูปที่ 2 ) dx-9065a เป็นเฉพาะ fxa และมีฤทธิ์ยับยั้งเอนไซม์ที่มีค่า K ของ 46 nmol / Lหลังจากสร้างกิจกรรมอื่นๆในความหลากหลายของรูปแบบและการอุดตันหลอดเลือดแดง หลอดเลือดดำ สัตว์ dx-9065a เทียบกับ heparin ในขนาดเล็กระยะที่ 2 ปริมาณผลการศึกษาในผู้ป่วย ACS .แม้ว่าผลการศึกษาพบว่าสัญญาการพัฒนาของ dx-9065a ถูกระงับเนื่องจากการดูดซึมยาในช่องปากของมนุษย์เป็นเพียง 2% ถึง 3% เพราะเนื้อหา amidine ในเชิงพื้นฐาน 42 อย่างไรก็ตาม dx-9065a ให้วางรากฐานในอนาคตโดยการใช้ fxa
เมื่อนำสารประกอบถูกระบุผ่านสูง throughput คัดกรองโครงสร้างตามแบบที่ใช้ในลักษณะการโต้ตอบกับ fxa .การใช้แบบจำลองตามโครงสร้างทางโมเลกุลของ fxa ในซับซ้อนกับรุ่นแรกของ fxa inhibitors เช่น DX - 9065a เชิงโครงสร้าง - กิจกรรมสัมพันธ์ การวิเคราะห์ใช้เพื่อหาวิธีแก้ไข มีผลต่อศักยภาพของนัก48-51 เทคนิคเหล่านี้ พบว่า มีค่า amidine สูงขั้นพื้นฐานในตำแหน่ง P1 ของ isoxazoline อนุพันธ์แบบมีส่วนร่วมในการโต้ตอบกับผึ้งกลุ่มของ ASP กากที่ตำแหน่งหรือชั้นของ S1 แทงที่สีข้างแก๊งการ fxa .องค์ประกอบที่ 1 interraction coulombic ระหว่างบวกและประจุลบ ( เรียกว่าไอออนคู่ ) และ 2 ) กลุ่มภาคเหนือ ไฮโดรเจน bond.52 ตัดทั้งของการโต้ตอบเหล่านี้เพิ่ม K โดยให้คำสั่งของขนาด 252 อาคารนี้ข้อมูล amidine ในกลุ่ม P1 ตำแหน่งถูกแทนที่ด้วย nonbasic ดังกล่าวในความพยายามที่จะเพิ่มการดูดซึมในช่องปาก .53 สนามกอล์ฟหรือองค์ประกอบต่างๆ P4 แล้วเพิ่มเอาชนะความสูญเสียที่ตามมาในความแรงโดยการปฏิสัมพันธ์ที่ S4 siteonce สารประกอบของตะกั่วถูกระบุผ่านสูงผ่านการคัดกรองการใช้โครงสร้างตามลักษณะการโต้ตอบกับ fxa .การใช้แบบจำลองตามโครงสร้างทางโมเลกุลของ fxa ในซับซ้อนกับรุ่นแรกของ fxa inhibitors เช่น DX - 9065a เชิงโครงสร้าง - กิจกรรมสัมพันธ์ การวิเคราะห์ใช้เพื่อหาวิธีแก้ไข มีผลต่อศักยภาพของนัก48-51 เทคนิคเหล่านี้ พบว่า มีค่า amidine สูงขั้นพื้นฐานในตำแหน่ง P1 ของ isoxazoline อนุพันธ์แบบมีส่วนร่วมในการโต้ตอบกับผึ้งกลุ่มของ ASP กากที่ตำแหน่งหรือชั้นของ S1 แทงที่สีข้างแก๊งการ fxa .องค์ประกอบที่ 1 interraction coulombic ระหว่างบวกและประจุลบ ( เรียกว่าไอออนคู่ ) และ 2 ) กลุ่มภาคเหนือ ไฮโดรเจน bond.52 ตัดทั้งของการโต้ตอบเหล่านี้เพิ่ม K โดยให้คำสั่งของขนาด 252 อาคารนี้ข้อมูล amidine ในกลุ่ม P1 ตำแหน่งถูกแทนที่ด้วย nonbasic ดังกล่าวในความพยายามที่จะเพิ่มการดูดซึมในช่องปาก . 53 ลิงเกอร์หรือองค์ประกอบต่างๆ P4 แล้วเพิ่มเอาชนะความสูญเสียที่ตามมาในความแรงโดยการปฏิสัมพันธ์ที่ S4 เว็บไซต์ ทศวรรษของการพัฒนา นำไปสู่การสังเคราะห์หลายแลกเปลี่ยนงาน fxa ตัวยับยั้ง54 ฺเหล่านี้ rivaroxaban ( เพื่อสุขภาพ ) 13 apixaban ( ฺบริสตอลไมเยอร์สควิ๊บ ) 14 ศักราช ( DAIICHI SANKYO ) 15 เป็นยาที่อยู่ในขั้นตอนที่ทันสมัยที่สุดของการพัฒนา ทั้งหมดของตัวแทนเหล่านี้ประกอบด้วยโมเลกุลใน nonbasic P1 ตำแหน่งchlorothiophene ใน rivaroxaban methoxyaryl ใน apixaban Chloro ทดแทนและ pyridine แหวนในศักราช 54 ( รูปที่ 3 ) กับยาต้านกิจกรรมพัฒนาและก่อตั้งขึ้นในรูปแบบสัตว์ทดลองในมนุษย์คือ