A 6-ออกโซ-1,6-ไดไฮโดร-ไพริดาซีน der

A 6-ออกโซ-1,6-ไดไฮโดร-ไพริดาซีน derivative for the use for the

treatment of คาร์ซิโนมา เซลล์ไต (RCC)



5 FIELD OF THE การประดิษฐ์

This การประดิษฐ์ relates to 3-(1-{3-[5-(1-เมธิล-ไพเพอริดิน-4-อิลเมธอกซี)-ไพริมิดิน-

2-อิล]-เบนซิล}-6-ออกโซ-1,6-ไดไฮโดร-ไพริดาซิน-3-อิล)-เบนโซไนตริล or a pharmaceutically acceptable salt and/or โซลเวต thereof for the use for the
1 o treatment of คาร์ซิโนมา เซลล์ไต (RCC), ที่ควรใช้คือ for the use for the

treatment of papillary คาร์ซิโนมา เซลล์ไต (pRCC).




BACKGROUND OF THE การประดิษฐ์

15 The การประดิษฐ์ had the object of finding novel องค์ประกอบทางเภสัชกรรมs having valuable properties, in particular those which can be used for the preparation of
medicaments.



20 Moreover, aim of this การประดิษฐ์ are new compositions for the prevention and

treatment of hepatocellular carcinoma.



It has been found that 3-(1-{3-[5-(1-เมธิล-ไพเพอริดิน-4-อิลเมธอกซี)-ไพริมิดิน-2-

อิล]-เบนซิล}-6-ออกโซ-1,6-ไดไฮโดร-ไพริดาซิน-3-อิล)-เบนโซไนตริล according to the
25
การประดิษฐ์ or a pharmaceutically acceptable salt and/or โซลเวต thereof has very valuable pharmacological properties while being well tolerated.



คาร์ซิโนมา เซลล์ไต (RCC) is the most common type of kidney cancer in
30
adults. It accounts for approximately 3% of adult malignancies and 90-95% of

neoplasms arising from the kidney. คาร์ซิโนมา เซลล์ไต (RCC, formerly
known as hypernephroma) is a kidney cancer that originates in the lining of the proximal convoluted tubule, the very small tubes in the kidney that transport
35 GF (glomerular filtrate) from the glomerulus to the descending limb of the nephron. RCC is the most common type of kidney cancer in adults,
.. -- -•-•--•~---------•---•-----------••-------------- --•----•----•------•--•-••------------ ... •---•--•--------~-~-----•-•------------••-------••---•----- ,.. ,, ,. _





WO 2015/104042 PCT/EP2014/003365

-2-



responsible for approximately 80% of cases. It has been described as being among the most lethal of all the urological cancers. Initial treatment is most commonly a radical or partial nephrectomy and remains the mainstay of
curative treatment. Where the tumor is confined to the renal parenchyma, the
5 5-year survival rate is 60-70%, but this is lowered considerably where metastases have spread. A special type of RCC is pRCC (papillary renal cell
carcinoma).


Activation of the c-Met pathway occurs in a range of malignancies, ที่รวมถึง
10
RCC. Published studies indicate that c-Met is associated with poor pathologic

features and prognosis in RCC and especially in papillary คาร์ซิโนมา เซลล์ไต

(pRCC).


15 RCC is curable only in patients presenting with resectable, early-stage
disease. Advanced local or metastatic disease carries an approximate 15% 5- year survival rate. However, the natural history of metastatic RCC is heterogeneous, and aggressive palliative treatment is recommended,
especially for patients with a solitary metastatic site and good performance
20
status. Response rates to cytokine therapy remain generally less than 25%,

and complete responses are rare. To improve these results, combinations of biologics with and without cytotoxic chemotherapy are being investigated ..

Here we demonstrate that the Met kinase inhibitor 3-(1-{3-[5-(1-เมธิล-
25
piperidin-4-อิลเมธอกซี)-pyrimidin-2-อิล]-เบนซิล}-6-ออกโซ-1, 6-d ihyd ro-ไพริดาซิน-3-อิล)•
เบนโซไนตริล or a pharmaceutically acceptable salt and/or โซลเวต thereof is active in RCC, ที่ควรใช้คือ in pRCC.


30 PRIOR ART



3-( 1-{3-[5-( 1-เมธิล-ไพเพอริดิน-4-อิลเมธอกซี)-ไพริมิดิน-2-อิล]-เบนซิล}-6-ออกโซ-1, 6- ไดไฮโดร-ไพริดาซิน-3-อิล)-benzon itrile has been described in WO 2009/006959
35 A1.



3-(1-{3-[5-( 1-เมธิล-ไพเพอริดิน-4-อิลเมธอกซี)-ไพริมิดิน-2-อิล]-เบนซิล}-6-ออกโซ-1,6- d ihyd ro-ไพริดาซิน-3-อิล)-benzonitrire hydrochloride ไฮเดรต has been described in WO 2009/007074 A 1.

5 SUMMARY OF THE lNVENTION



The การประดิษฐ์ relates to 3-(1-{3-{5-(1-เมธิล-ไพเพอริดิน-4-อิลเมธอกซี)-ไพริมิดิน-

2-อิล]-เบนซิล}-6-ออกโซ-1,6-ไดไฮโดร-ไพริดาซิน-3-อิล)-เบนโซไนตริล or a

10 pharmaceutically acceptable salt and/or โซลเวต thereof for the use for the treatment of คาร์ซิโนมา เซลล์ไต (RCC), ที่ควรใช้คือ for the use for the treatment of papillary คาร์ซิโนมา เซลล์ไต (pRCC),


15 Moreover, the การประดิษฐ์ relates to 3-(1-{3-[5-(1-methyr-piperidln-4-อิลเมธอกซี)•
ไพริมิดิน-2-อิล]-เบนซิล}-6-ออกโซ-1,6-ไดไฮโดร-

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

อนุพันธ์ 6-ออกโซ-ปริมาณฟลักซ์ 1.6-ไดไฮโดร-ไพริดาซีนสำหรับการใช้งานสำหรับการรักษาของคาร์ซิโนมาเซลล์ไต (RCC)เขต 5 ของการประดิษฐ์การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับ 3-(1-{3-[5-(1-เมธิล-ไพเพอริดิน-4-อิลเมธอกซี)-ไพริมิดิน-2-อิล]-เบนซิล}-6-ออกโซ-1,6-ไดไฮโดร-ไพริดาซิน-3-อิล)-เบนโซไนตริล หรือ pharmaceutically ยอมเกลือหรือโซลเวตดังกล่าวสำหรับการใช้งานสำหรับการรักษา o 1 คาร์ซิโนมาเซลล์ไต (RCC), ที่ควรใช้คือสำหรับการใช้งานสำหรับการการรักษาเซลล์ไตคาร์ซิโนมาก้าน (pRCC)พื้นหลังของการการประดิษฐ์15 การประดิษฐ์ที่มีวัตถุการหา องค์ประกอบทางเภสัชกรรมs นวนิยายที่มีคุณสมบัติมีค่า โดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ซึ่งสามารถใช้สำหรับการเตรียมยา20 Moreover จุดมุ่งหมายของการประดิษฐ์นี้มีองค์ประกอบใหม่ในการป้องกัน และรักษาโรคมะเร็งเซลล์ตับมีที่ 3-(1-{3-[5-(1-เมธิล-ไพเพอริดิน-4-อิลเมธอกซี)-ไพริมิดิน-2-อิล]-เบนซิล}-6-ออกโซ-1,6-ไดไฮโดร-ไพริดาซิน-3-อิล)-เบนโซไนตริล ตาม25การประดิษฐ์ หรือเกลือที่ยอมรับ pharmaceutically หรือโซลเวตดังกล่าวมีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาที่มีคุณค่ามากในขณะที่มีการยอมรับอย่างดีคาร์ซิโนมาเซลล์ไต (RCC) เป็นชนิดที่พบมากที่สุดโรคมะเร็งไตใน30ผู้ใหญ่ มันบัญชีสำหรับประมาณ 3% ของมะเร็งผู้ใหญ่และ 90-95% ของมะเร็งที่เกิดจากไต คาร์ซิโนมาเซลล์ไต (RCC เดิมเรียกว่า hypernephroma) เป็นมะเร็งไตที่มีต้นกำเนิดในเยื่อบุของใกล้เคียง convoluted หลอดไตส่วน ท่อเล็ก ๆ ในไตที่ขนส่ง35 แฟน (บ่งบอกฟาร์ม) จาก glomerulus ที่จะขาเรียงของหน่วยไต RCC เป็นชนิดที่พบบ่อยที่สุดโรคมะเร็งไตในผู้ใหญ่ .. -- -•-•--•~---------•---•-----------••-------------- --•----•----•------•--•-••------------ ... •---•--•--------~-~-----•-•------------••-------••---•----- ,.. ,, ,. _PCT WO 2015/104042/EP2014/003365-2-รับผิดชอบประมาณ 80% ของผู้ป่วย มันได้ถูกอธิบายว่า เป็นหนึ่งในร้ายแรงที่สุดของโรคมะเร็งที่ระบบทางเดินปัสสาวะทั้งหมด รักษาครั้งแรกมากที่สุดลุกลามรุนแรง หรือบางส่วน และยังคง โจทย์ของรักษาแก้ กรณีเนื้องอกจะจำกัดการพาเรงไคมาไต การอัตราการอยู่รอด 5 ปี 5 เป็น 60-70% แต่นี้จะลดลงมากที่เนื้องอกมีแพร่กระจาย เป็นชนิดพิเศษของ RCC pRCC (ก้านไตเซลล์มะเร็ง)เปิดใช้งานของทางเดิน c พบเกิดขึ้นในช่วงของมะเร็ง ที่รวมถึง10RCC เผยแพร่การศึกษาบ่งชี้ c พบว่าเกี่ยวข้องกับพยาธิของคนยากจนคุณสมบัติและการคาดคะเน ใน RCC และโดยเฉพาะอย่างยิ่ง ในคาร์ซิโนมาก้านเซลล์ไต(pRCC)15 RCC คือรักษาได้เฉพาะในผู้ป่วยที่นำเสนอด้วย resectable ระยะแรกโรค ท้องถิ่น หรือการแพร่กระจายโรคขั้นสูงมีอัตราการอยู่รอด 5 ปี 15% โดยประมาณ อย่างไรก็ตาม ประวัติธรรมชาติของ RCC แพร่กระจายแตกต่างกัน และรักษาประคับก้าวร้าวแนะ นำโดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับผู้ป่วยที่มีไซต์ระยะแพร่กระจายที่โดดเดี่ยวและประสิทธิภาพที่ดี20สถานะของ อัตราการตอบสนองการรักษา cytokine ยังคงอยู่โดยทั่วไป น้อยกว่า 25%และการตอบสนองที่สมบูรณ์จะหายาก เพื่อปรับปรุงผลลัพธ์เหล่านี้ ชุดของ biologics มี และไม่ มีพิษยาเคมีบำบัดจะมีการตรวจสอบ...ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่ายับยั้งไคเนสรี Met 3-(1-{3-[5-(1-เมธิล-25• piperidin-4-อิลเมธอกซี)-pyrimidin-2-อิล]-เบนซิล}-6-ออกโซ-1, 6-d ihyd ro-ไพริดาซิน-3-อิล)เบนโซไนตริล หรือเกลือที่ยอมรับ pharmaceutically หรือโซลเวตดังกล่าวอยู่ใน RCC ที่ควรใช้คือใน pRCCศิลปะ 303- (1- { 3- [5- (1-เมธิล-ไพเพอริดิน-4-อิลเมธอกซี)-ไพริมิดิน-2-อิล]-เบนซิล}-6-ออกโซ-1, 6-ไดไฮโดร-ไพริดาซิน-3-อิล) -benzon itrile ได้รับการอธิบายใน WO 2009/00695935 A1 3-(1-{3-[5-(1-เมธิล-ไพเพอริดิน-4-อิลเมธอกซี)-ไพริมิดิน-2-อิล]-เบนซิล}-6-ออกโซ-1,6-d ihyd ro-ไพริดาซิน-3-อิล)-benzonitrire ไฮโดรคลอไรด์ไฮเดรตที่ได้รับการอธิบายใน WO 2009/007074 A 15 สรุปของเดอะ lNVENTIONการประดิษฐ์เกี่ยวข้องกับ 3-(1-{3-{5-(1-เมธิล-ไพเพอริดิน-4-อิลเมธอกซี)-ไพริมิดิน-2-อิล]-เบนซิล}-6-ออกโซ-1,6-ไดไฮโดร-ไพริดาซิน-3-อิล)-เบนโซไนตริล หรือเกลือที่ยอมรับ pharmaceutically หรือโซลเวตดังกล่าวสำหรับใช้ในการรักษาคาร์ซิโนมาเซลล์ไต (RCC), ที่ควรใช้คือสำหรับใช้ในการรักษาเซลล์ไตคาร์ซิโนมาก้าน (pRCC), 1015 Moreover การประดิษฐ์เกี่ยวข้องกับ 3-(1-{3-[5-(1-methyr-piperidln-4-อิลเมธอกซี)•ไพริมิดิน-2-อิล]-เบนซิล}-6-ออกโซ-1,6-ไดไฮโดร-

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

6- ออกโซ -1,6- ไดไฮโดร - ไพริดาซีนตราสารอนุพันธ์เพื่อใช้สำหรับการรักษาของคาร์ซิโนมาเซลล์ไต (RCC) 5 สาขาการประดิษฐ์การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับ หรือ pharmaceutically เกลือที่ยอมรับและ / หรือโซลเวตดังกล่าวสำหรับการใช้งานสำหรับ1 o การรักษาคาร์ซิโนมาเซลล์ไต (RCC) ที่ควรใช้คือสำหรับการใช้งานสำหรับการรักษา papillary คาร์ซิโนมาเซลล์ ไต (pRCC). พื้นหลังของการประดิษฐ์15 การประดิษฐ์มีวัตถุในการหานวนิยายองค์ประกอบทางเภสัชกรรม s มีคุณสมบัติที่มีคุณค่าโดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ที่สามารถใช้สำหรับการเตรียมความพร้อมของยารักษาโรค. 20 นอกจากนี้ยังมีจุดมุ่งหมายของการนี้การประดิษฐ์เป็น องค์ประกอบใหม่สำหรับการป้องกันและการรักษาโรคมะเร็งตับ. จะได้รับพบว่า ตามที่25 การประดิษฐ์หรือ pharmaceutically เกลือที่ยอมรับและ / หรือโซลเวตดังกล่าวมีคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาที่มีคุณค่ามากในขณะที่ถูกยอมรับอย่างดี. คาร์ซิโนมาเซลล์ไต (RCC) เป็นชนิดที่พบมากที่สุดของมะเร็งไตใน30 ผู้ใหญ่ คิดเป็นประมาณ 3% ของโรคมะเร็งที่เป็นผู้ใหญ่และ 90-95% ของเนื้องอกที่เกิดจากไต คาร์ซิโนมาเซลล์ไต (RCC เดิมรู้จักกันในชื่อ hypernephroma) เป็นโรคมะเร็งไตที่มีต้นกำเนิดในเยื่อบุของ proximal convoluted หลอด, หลอดขนาดเล็กมากในไตที่ขนส่ง35 GF (กรองไต) จากเส้นโลหิตฝอยไป จากมากไปน้อยแขนขาของ nephron RCC เป็นชนิดที่พบมากที่สุดของมะเร็งไตในผู้ใหญ่.. - - • - • - • ~ --------- • --- • ----------- • • -------------- - •• ---- ---- • ------ • - • - •• --------- --- ... • --- • - • -------- ~ - ~ ----- • - • ------------ •• --- ---- •• --- • ----- .. ,,, _ WO 2015/104042 PCT / EP2014 / 003,365 -2- รับผิดชอบในการประมาณ 80% ของกรณี มันได้รับการอธิบายว่าเป็นในหมู่ที่ร้ายแรงที่สุดของทุกโรคมะเร็งระบบทางเดินปัสสาวะ เริ่มต้นการรักษาเป็นปกติมากที่สุด nephrectomy รุนแรงหรือบางส่วนและยังคงเป็นแกนนำของการรักษาทางการแพทย์ ที่เนื้องอกถูกคุมขังในเนื้อเยื่อของไตที่อัตราการรอดตาย 5 5 ปีเป็น 60-70% แต่นี้จะลดลงอย่างมากที่มีการกระจายการแพร่กระจาย ชนิดพิเศษ RCC เป็น pRCC (papillary เซลล์ไตมะเร็ง). เปิดใช้งานของทางเดิน C-Met เกิดขึ้นในช่วงของโรคมะเร็งที่ที่รวมถึง10 RCC การศึกษาที่เผยแพร่ระบุว่า C-Met มีความเกี่ยวข้องกับพยาธิสภาพที่น่าสงสารคุณสมบัติและการพยากรณ์โรคใน RCC และโดยเฉพาะอย่างยิ่งใน papillary คาร์ซิโนมาเซลล์ไต(pRCC). 15 RCC รักษาได้เฉพาะในผู้ป่วยที่ผ่าตัดกับขั้นต้นของโรค โรคท้องถิ่นหรือระยะแพร่กระจายขั้นสูงดำเนินการ 15% อัตราการรอดตายประมาณ 5- ปี อย่างไรก็ตามประวัติศาสตร์ธรรมชาติของการแพร่กระจาย RCC เป็นที่แตกต่างกันและการรักษาแบบประคับประคองก้าวร้าวขอแนะนำอย่างยิ่งสำหรับผู้ป่วยที่มีการแพร่กระจายเว็บไซต์โดดเดี่ยวและประสิทธิภาพที่ดี20 สถานะ อัตราการตอบสนองต่อการรักษาด้วยไซโตไคน์ยังคงน้อยกว่า 25% และการตอบสนองที่สมบูรณ์เป็นของหายาก เพื่อปรับปรุงผลเหล่านี้การรวมกันของไบโอโลจิกมีและไม่มีการรักษาด้วยเคมีบำบัดพิษถูกสอบสวน .. ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่าไคเนสยับยั้ง Met 6-D ihyd ro- ไพริดาซิน -3- อิล) • เบนคุณโซไนตริลหรือ pharmaceutically เกลือที่ยอมรับและ / หรือโซลเวตดังกล่าวมีการใช้งานใน RCC, ที่ควรใช้คือใน pRCC. 30 ศิลปะก่อน3- (1- {3- [5- ( 6- ไดไฮโดร - ไพริดาซิน -3- อิล) -benzon itrile ได้รับการอธิบายใน WO 2009/006959 35 A1. 3- (1- {3- [5- ( D ihyd ro- ไพริดาซิน -3- อิล) ไฮโดรคลอไร -benzonitrire ไฮเดรตได้รับการอธิบายใน WO 2009/007074 1. 5 บทสรุปของ lNVENTION การประดิษฐ์ที่เกี่ยวข้องกับ หรือ10 pharmaceutically เกลือที่ยอมรับและ / หรือโซลเวตดังกล่าวสำหรับการใช้งานสำหรับการรักษาของคาร์ซิโนมาเซลล์ไต (RCC) ที่ควรใช้คือสำหรับการใช้งานในการรักษา papillary คาร์ซิโนมาเซลล์ไต (pRCC) 15 นอกจากนี้ยังมีการประดิษฐ์ที่เกี่ยวข้องกับ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

6 - ออกโซ - 1,6 - ไดไฮโดร - ไพริดาซีนอนุพันธ์เพื่อใช้สำหรับการรักษาคาร์ซิโนมาเซลล์ไต ( RCC )5 สนามของการประดิษฐ์การประดิษฐ์นี้เกี่ยวข้องกับ 3 - ( 1 - { 3 - [ 2 - ( 1 - เมธิล - ไพเพอริดิน - 4 - อิลเมธอกซี ) - ไพริมิดิน -2 - อิล ] - เบนซิล } - 6 - ออกโซ - 1,6 - ไดไฮโดร - ไพริดาซิน - 3 - อิล ) - เบนโซไนตริลหรือเกลืออย่างเภสัชกรรมที่ยอมรับและ / หรือโซลเวตนั้นเพื่อใช้สำหรับ1 . การรักษาคาร์ซิโนมาเซลล์ไต ( RCC ) ที่ควรใช้คือเพื่อใช้สำหรับการรักษาต่อมลูกหมากคาร์ซิโนมาเซลล์ไต ( prcc )พื้นหลังของการประดิษฐ์15 การประดิษฐ์มีวัตถุของการค้นหานวนิยายองค์ประกอบทางเภสัชกรรม S ที่มีคุณสมบัติที่มีคุณค่า โดยเฉพาะซึ่งสามารถใช้สำหรับการเตรียมการของmedicaments .20 นอกจากนี้ เป้าหมายนี้การประดิษฐ์เป็นองค์ประกอบใหม่สำหรับการป้องกันและการรักษามะเร็งตับ .จะได้รับพบว่า 3 - ( 1 - { 3 - [ 2 - ( 1 - เมธิล - ไพเพอริดิน - 4 - อิลเมธอกซี ) - ไพริมิดิน - 2อิล ] - เบนซิล } - 6 - ออกโซ - 1,6 - ไดไฮโดร - ไพริดาซิน - 3 - อิล ) - เบนโซไนตริลไปตาม25การประดิษฐ์หรือเกลืออย่างเภสัชกรรมที่ยอมรับและ / หรือโซลเวตนั้นมีคุณค่ามาก คุณสมบัติทางเภสัชวิทยา ในขณะที่ดี ยอมรับได้คาร์ซิโนมาเซลล์ไต ( RCC ) เป็นชนิดที่พบมากที่สุดของมะเร็งไตใน30ผู้ใหญ่ มันบัญชีสำหรับประมาณ 3 เปอร์เซ็นต์ของผู้ใหญ่และ 90-95% ของมะเร็งเนื้องอกที่เกิดจากโรคไต คาร์ซิโนมาเซลล์ไต ( RCC , เมื่อก่อนที่รู้จักกันเป็น hypernephroma ) เป็นไต โรคมะเร็งที่เกิดขึ้นในเยื่อบุของท่อขดส่วนต้น หลอดขนาดเล็กมากในไต ที่ขนส่ง35 GF ( glomerular filtrate ) จากโกลเมอรูลัสกับลงแขนของหน่วยไต . และเป็นชนิดที่พบมากที่สุดของมะเร็งไตในผู้ใหญ่. . . . . . . - - - - - - -- - - - ~ --------- --- ----------- •• -------------- ---- ---- - - -- - - -- - - •• ------------ ------ . . . --- -- - - - - - - ----- -------- ~ ~ - - •• ------------ •• ------- --- ----- . , , , . _wo 2015 / 104042 PCT / ep2014 / 003365- 2ผิดชอบประมาณ 80% ของกรณีที่ มันได้รับการอธิบายในฐานะที่เป็นหนึ่งร้ายแรงที่สุดของทั้งหมดข้อมูลโรคมะเร็ง การรักษาเบื้องต้น มักเป็น nephrectomy หัวรุนแรงหรือบางส่วนและยังคงเป็นแกนนำของการรักษา ที่งอกคับและมีไต ,5 อัตรารอดชีวิตที่ 5 ปีเป็น 60-70% แต่นี้จะลดลงอย่างมาก ซึ่งแพร่กระจายได้แพร่กระจาย ชนิดพิเศษของ RCC จะ prcc ( เซลล์ไตต่อมลูกหมากมะเร็ง )การเปิดใช้งานของ c-met ) เกิดขึ้นในช่วงของมะเร็งที่รวมถึง ,10RCC . การศึกษาที่เผยแพร่ระบุว่า c-met เกี่ยวข้องกับคนจนพยาธิวิทยาคุณลักษณะและพยากรณ์โรคในเม็ดเลือดแดง และโดยเฉพาะอย่างยิ่งในคาร์ซิโนมาเซลล์ไตแพพิลลารี( prcc )15 และรักษาได้เฉพาะในผู้ป่วยที่มีสุขภาพ resectable เสนอ ,โรค โรคท้องถิ่นหรือระยะสูงมีประมาณ 15 % - อัตราการรอดชีวิต 5 ปี อย่างไรก็ตาม ประวัติของผู้ป่วยและข้อมูลการรักษาแบบประคับประคอง และก้าวร้าว แนะนําโดยเฉพาะอย่างยิ่งผู้ป่วยโดดเดี่ยวกับระยะและประสิทธิภาพเว็บไซต์ดี20สถานะ ไซโตไคน์ยังคงรักษาอัตราการตอบรับโดยทั่วไปน้อยกว่า 25 %และการตอบสนองที่สมบูรณ์จะหายาก เพื่อปรับปรุงผลลัพธ์เหล่านี้รวมของแนวคิดที่มีและไม่มีพิษยาเคมีจะถูกสอบสวน . . . . . . .ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่าพบ kinase inhibitor 3 - ( 1 - { 3 - [ 2 - ( 1 - เมธิล -25piperidin-4 - อิลเมธอกซี ) - pyrimidin-2 - อิล ] - เบนซิล } - 6 - ออกโซ - 1 ที่ไหน ihyd โร - ไพริดาซิน - 3 - บริการอิล )เบนโซไนตริลหรือเกลืออย่างเภสัชกรรมที่ยอมรับและ / หรือโซลเวตนั้นอยู่ในที่ควรใช้คือ RCC , ใน prcc .30 ศิลปะก่อน3 - ( 1 - { 3 - [ 2 - ( 1 - เมธิล - ไพเพอริดิน - 4 - อิลเมธอกซี ) - ไพริมิดิน - 2 - อิล ] - เบนซิล } - 6 - ออกโซ - 1 , 6 - ไดไฮโดร - ไพริดาซิน - 3 - อิล ) - benzon itrile ได้ถูกอธิบายไว้ใน wo 2009 / 00695935 A13 - ( 1 - { 3 - [ 2 - ( 1 - เมธิล - ไพเพอริดิน - 4 - อิลเมธอกซี ) - ไพริมิดิน - 2 - อิล ] - เบนซิล } - 6 - ออกโซ - 1,6 - D ihyd โร - ไพริดาซิน - 3 - ต