DISCUSSIONAccording to US FDA guide

DISCUSSION
According to US FDA guidelines,23 measurements of
only the parent compound released from the dosage
form, rather than the metabolite, is generally recommended
for bioequivalence studies. But when a metabolite
contributes meaningfully to the drug’s pharmacologic
effects, it is also recommended to be measured. Therefore,
although the pharmacokinetic parameters of atorvastatin
itself are the most important and essential
criteria for bioequivalence evaluation, the assessments
of ortho-hydroxy-atorvastatin performed in the present
study were used to provide supporting evidence. The
concentrations of the metabolite para-hydroxyatorvastatin
could not be determined. Ortho-hydroxyatorvastatin
appeared in the plasma in considerable
concentration (Figure 2, Table I). The median (range)
of Tmax for ortho-hydroxy-atorvastatin indicated that
its formation was rapid and comparable between the
2 formulations. The calculated main pharmacokinetic
parameters of ortho-hydroxy-atorvastatin were in agreement
with the reported values.24
No significant differences were found in the mean
plasma concentration–time curves of either atorvastatin
or ortho-hydroxy-atorvastatin, for the 2 formulations in
45 subjects. The arithmetic mean Cmax of atorvastatin
for the test formulation (8.78 ng/mL) was lower (~18.7%)
than that for the reference formulation (10.76 ng/mL)
and a significant formulation effect was observed (P <
0.05), and a significant subject effect was obtained for
AUC0–t, AUC0–∞, and Cmax for atorvastatin and orthohydroxy-atorvastatin.
However, the 90% CIs of the
test/reference ratios of Cmax, AUC0–t, and AUC0–∞ for
either atorvastatin or ortho-hydroxy-atorvastatin were
all located within the bioequivalence criteria range
(80%–125% for AUC, and 70%–143% for Cmax).18
The Cmax, AUC0–t, and AUC0–∞ values of atorvastatin
obtained in the present study are consistent with those
previously described in other populations,9,13–15,24,25
but are significantly different from those (~50 ng/mL,
~750 ng/mL/h, and 1300 ng/mL/h, respectively, in
12 healthy volunteers with a single 40-mg oral dose)
reported by Bahrami et al.12 This may be due to the
different assay method used, number of volunteers,
subjects’ age, sex, food intake, level of CYP3A4 expression,
and physical activity—all factors that influence
the body’s handling of atorvastatin. The mean Tmax of
atorvastatin for the test formulation (1.16 h) and reference
formulation (0.69 h) were comparable to those
previously reported.10,14,16,25 As the liver is the primary
site of action for atorvastatin, the efficacy of atorvastatin
was better predicted by drug dose rather than by systemic
drug concentration.7 Therefore, the differences observed
in Cmax and Tmax values between the 2 formulations are
not considered clinically significant.
The plasma levels of atorvastatin and ortho-hydroxyatorvastatin
varied considerably between subjects in
our study. The %CV of main pharmacokinetic parameters
of atorvastatin and ortho-hydroxy-atorvastatin
ranged greatly as well (25.55–94.90). The large intersubject
variability in pharmacokinetic behavior observed
in our study was consistent with the previous literature
in other populations.14,26,27 As atorvastatin undergoes
extensive first-pass metabolism in the liver mainly by
CYP3A4, the large interindividual variability in the level
of CYP3A4 expression and activity may influence the
body’s handling of atorvastatin.8,28
The present study had several limitations that should
be considered. This was an open-label study; therefore,
it might not objectively address the tolerability profiles
of the 2 formulations. In addition, because the pharmacokinetic
data of this study were obtained only from
healthy Chinese adult males who were administered
a single dose, the pharmacokinetic profiles of atorvastatin
and ortho-hydroxy-atorvastatin might be different
in other targeted populations. This study was conducted
under fasting conditions because Chinese regulatory
authorities do not require the testing of food effects
and it has been reported that atorvastatin can be administered
with or without food.29 Further studies are
required to confirm the efficacy and tolerability of
atorvastatin in both sexes and in patients in clinical
practice.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

สนทนาตามแนวทางเรา FDA วัด 23เฉพาะหลักผสมออกจากปริมาณการแบบฟอร์ม แทน metabolite โดยทั่วไปแนะนำสำหรับการศึกษา bioequivalence แต่ เมื่อเป็น metaboliteรวมมาเป็นยา pharmacologicผล ยังไม่ไปวัด ดังนั้นถึงแม้ว่าพารามิเตอร์ pharmacokinetic ของ atorvastatinตัวเองมีความสำคัญมากที่สุด และจำเป็นเงื่อนไขสำหรับ bioequivalence ประเมิน ประเมินผลการของ ortho-hydroxy-atorvastatin ดำเนินการในปัจจุบันใช้ศึกษาเพื่อให้หลักฐานสนับสนุน ที่ความเข้มข้นของ metabolite ของพารา-hydroxyatorvastatinไม่สามารถกำหนด Ortho-hydroxyatorvastatinในพลาสมาในจำนวนมากความเข้มข้น (รูปที่ 2 ตารางฉัน) ค่ามัธยฐาน (ช่วง)ของ Tmax สำหรับ ortho-hydroxy-atorvastatin ระบุที่การก่อตัวได้อย่างรวดเร็ว และสามารถเปรียบเทียบระหว่างการสูตร 2 หลักคำนวณ pharmacokineticพารามิเตอร์ของ ortho-hydroxy-atorvastatin ได้ตกลงมี values.24 รายงานพบไม่แตกต่างกันในค่าเฉลี่ยพลาสม่าเข้มข้น – เวลาโค้งของ atorvastatin อย่างใดอย่างหนึ่งหรือ ortho-hydroxy-atorvastatin สำหรับสูตร 2 ในเรื่อง 45 คณิต Cmax ของ atorvastatinสำหรับการทดสอบกำหนด (8.78 ng/mL) ถูกล่าง (~ 18.7%)กว่าที่สำหรับกำหนดอ้างอิง (10.76 ng/mL)และมีสังเกตผลกำหนดอย่างมีนัยสำคัญ (P <0.05), และไม่ได้ผลเป็นเรื่องสำคัญAUC0-t, AUC0-∞ และ Cmax atorvastatin และ orthohydroxy atorvastatinอย่างไรก็ตาม CIs 90% ของการอัตราส่วนของ Cmax, AUC0 – t และ AUC0-∞สำหรับทดสอบ/อ้างอิง atorvastatin หรือ ortho-hydroxy-atorvastatin มีทั้งหมดที่อยู่ในช่วงเกณฑ์ bioequivalence(80-125% สำหรับ AUC และ 70% – 143% Cmax) .18ค่า Cmax, AUC0 – t และ AUC0-∞ของ atorvastatinได้รับในปัจจุบันศึกษาสอดคล้องกับการอธิบายไว้ก่อนหน้านี้ ในอื่น ๆ ประชากร 9, 13-15,24,25แต่จะแตกต่างอย่างมากจากเหล่านั้น (~ 50 ng/mL~ 750 ng/mL/h และ 1300 ng/mL/h ตามลำดับ ในอาสาสมัครสุขภาพ 12 มีตัวเดียว 40-ปากมิลลิกรัม)รายงาน โดย Bahrami et al.12 นี้อาจเป็นผลใช้วิธีการวิเคราะห์ที่แตกต่าง จำนวนอาสาสมัครเรื่องของอายุ เพศ รับ ประทานอาหาร ระดับของนิพจน์ CYP3A4และกิจกรรมทางกายภาพซึ่งปัจจัยทั้งหมดที่มีอิทธิพลต่อเนื้อความของการจัดการของ atorvastatin Tmax เฉลี่ยของatorvastatin สำหรับทดสอบกำหนด (1.16 h) และการอ้างอิงกำหนด (0.69 h) ได้เปรียบเทียบได้กับก่อนหน้านี้ reported.10,14,16,25 เป็นตับเป็นหลักของการดำเนินการสำหรับ atorvastatin ประสิทธิภาพของ atorvastatinได้ดีกว่าคาดการณ์ โดยยายา แทน โดยระบบยา concentration.7 ดังนั้น ความแตกต่างที่สังเกตค่าระหว่างสูตร 2 อยู่ Cmax และ Tmaxไม่พิจารณาอย่างมีนัยสำคัญทางคลินิกระดับพลาสมาของ atorvastatin และ ortho hydroxyatorvastatinvaried considerably between subjects inour study. The %CV of main pharmacokinetic parametersof atorvastatin and ortho-hydroxy-atorvastatinranged greatly as well (25.55–94.90). The large intersubjectvariability in pharmacokinetic behavior observedin our study was consistent with the previous literaturein other populations.14,26,27 As atorvastatin undergoesextensive first-pass metabolism in the liver mainly byCYP3A4, the large interindividual variability in the levelof CYP3A4 expression and activity may influence thebody’s handling of atorvastatin.8,28The present study had several limitations that shouldbe considered. This was an open-label study; therefore, it might not objectively address the tolerability profilesof the 2 formulations. In addition, because the pharmacokineticdata of this study were obtained only fromhealthy Chinese adult males who were administereda single dose, the pharmacokinetic profiles of atorvastatinand ortho-hydroxy-atorvastatin might be differentin other targeted populations. This study was conductedunder fasting conditions because Chinese regulatoryauthorities do not require the testing of food effectsand it has been reported that atorvastatin can be administeredwith or without food.29 Further studies arerequired to confirm the efficacy and tolerability ofatorvastatin in both sexes and in patients in clinicalpractice.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การอภิปรายตามที่องค์การอาหารและยาสหรัฐแนวทาง 23 วัดเพียงสารประกอบผู้ปกครองที่ปล่อยออกมาจากปริมาณรูปแบบมากกว่าmetabolite ที่แนะนำโดยทั่วไปสำหรับการศึกษาชีวสมมูล แต่เมื่อสารก่อความหมายไปทางเภสัชวิทยาของยาเสพติดผลกระทบก็ยังแนะนำให้วัด ดังนั้นแม้ว่าค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ของ atorvastatin ตัวเองเป็นสิ่งสำคัญที่สุดและที่สำคัญตามเกณฑ์สำหรับการประเมินผลชีวสมมูล, การประเมินผลของไฮดรอกซีออร์โธ-atorvastatin ดำเนินการในปัจจุบันการศึกษาถูกนำมาใช้เพื่อให้หลักฐานสนับสนุน ความเข้มข้นของสารพารา hydroxyatorvastatin ไม่สามารถกำหนด Ortho-hydroxyatorvastatin ปรากฏในพลาสม่าในมากความเข้มข้น (รูปที่ 2 ตาราง I) ค่ามัธยฐาน (ช่วง) ของ Tmax สำหรับออร์โธไฮดรอกซี-atorvastatin ชี้ให้เห็นว่าการก่อตัวของมันอย่างรวดเร็วและสามารถเทียบเคียงระหว่าง2 สูตร คำนวณหลักเภสัชจลนศาสตร์พารามิเตอร์ของออร์โธไฮดรอกซี-atorvastatin อยู่ในข้อตกลงที่มีรายงานvalues.24 ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญที่พบในความหมายพลาสม่าเส้นโค้งเวลาความเข้มข้นของทั้ง atorvastatin หรือออร์โธไฮดรอกซี-atorvastatin สำหรับ 2 สูตรใน45 วิชา . มัชฌิมเลขคณิต Cmax ของ atorvastatin การกำหนดทดสอบ (8.78 นาโนกรัม / มิลลิลิตร) ต่ำ (~ 18.7%) กว่านั้นสำหรับสูตรอ้างอิง (10.76 ng / มิลลิลิตร) และผลกระทบที่มีการกำหนดอย่างมีนัยสำคัญเป็นข้อสังเกต (P <0.05) และ ผลกระทบเรื่องที่สำคัญได้รับสำหรับAUC0-T, AUC0-∞และ Cmax สำหรับ atorvastatin และ orthohydroxy-atorvastatin. อย่างไรก็ตาม 90% CIs ของการทดสอบ/ อัตราส่วนอ้างอิง Cmax, AUC0-t และการ AUC0-∞สำหรับทั้งatorvastatin หรือ ออร์โธไฮดรอกซี-atorvastatin ถูกทั้งหมดอยู่ในเกณฑ์ที่ช่วงชีวสมมูล(80% -125% สำหรับ AUC และ 70% -143% สำหรับ Cmax) 0.18 Cmax, AUC0-t และการค่า AUC0-∞ของ atorvastatin ได้ใน การศึกษาครั้งนี้มีความสอดคล้องกับผู้ที่อธิบายไว้ก่อนหน้าในประชากรอื่นๆ 9,13-15,24,25 แต่จะมีความแตกต่างจากสิ่งที่ (~ 50 นาโนกรัม / มิลลิลิตร~ 750 นาโนกรัม / มิลลิลิตร / ชั่วโมงและ 1,300 นาโนกรัม / มิลลิลิตร / ชั่วโมง ตามลำดับใน12 อาสาสมัครสุขภาพดีกับการรับประทานยา 40 มิลลิกรัมเดี่ยว) รายงานโดย Bahrami et al.12 นี้อาจจะเป็นเพราะวิธีการทดสอบที่แตกต่างกันใช้จำนวนอาสาสมัครอายุวิชา', เพศ, การรับประทานอาหารระดับของการแสดงออก CYP3A4 , และทางกายภาพกิจกรรมทุกปัจจัยที่มีอิทธิพลในการจัดการของร่างกายของ atorvastatin ค่าเฉลี่ยของ Tmax atorvastatin สำหรับสูตรการทดสอบ (1.16 ชั่วโมง) และการอ้างอิงสูตร(0.69 ชั่วโมง) ก็เทียบได้กับreported.10,14,16,25 ก่อนหน้านี้ในฐานะที่เป็นตับเป็นหลักเว็บไซต์ของการดำเนินการatorvastatin, ประสิทธิภาพของ atorvastatin เป็นที่คาดการณ์ที่ดีขึ้นโดยปริมาณยาเสพติดมากกว่าโดยระบบconcentration.7 ยาเสพติดดังนั้นความแตกต่างที่สังเกตในCmax และค่า Tmax ระหว่าง 2 สูตรจะไม่ถือว่าเป็นนัยสำคัญทางคลินิก. ระดับพลาสม่าของ atorvastatin และออร์โธ-hydroxyatorvastatin แตกต่างกันมากระหว่างอาสาสมัครในการศึกษาของเรา. CV% ของพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์หลักของatorvastatin และออร์โธไฮดรอกซี-atorvastatin ตั้งแต่อย่างมากเช่นกัน (25.55-94.90) intersubject ขนาดใหญ่ความแปรปรวนในการทำงานทางเภสัชจลนศาสตร์ตั้งข้อสังเกตในการศึกษาของเราสอดคล้องกับวรรณกรรมที่ก่อนหน้านี้ในpopulations.14,26,27 อื่น ๆ ในฐานะที่เป็น atorvastatin ผ่านกว้างขวางการเผาผลาญอาหารเป็นครั้งแรกผ่านในตับส่วนใหญ่โดยCYP3A4 ที่แปรปรวน interindividual ขนาดใหญ่ในระดับของCYP3A4 การแสดงออกและกิจกรรมอาจมีผลต่อการจัดการของร่างกายของatorvastatin.8,28 การศึกษาครั้งนี้มีข้อ จำกัด หลายประการที่ควรได้รับการพิจารณา นี่คือการศึกษา open-label; ดังนั้นมันอาจจะไม่อคติที่อยู่ในรูปแบบความทนต่อ2 สูตร นอกจากนี้เพราะเภสัชข้อมูลของการศึกษานี้ได้รับจากผู้ใหญ่เพศชายจีนที่มีสุขภาพดีที่ได้รับยาครั้งเดียวที่โปรไฟล์ของยาatorvastatin และออร์โธไฮดรอกซี-atorvastatin อาจจะแตกต่างกันในประชากรที่มีการกำหนดเป้าหมายอื่นๆ การศึกษาครั้งนี้ได้ดำเนินการภายใต้เงื่อนไขการอดอาหารเพราะกฎระเบียบจีนเจ้าหน้าที่ไม่จำเป็นต้องมีการทดสอบผลกระทบของอาหารและได้รับรายงานว่าatorvastatin สามารถบริหารงานที่มีหรือไม่มีfood.29 การศึกษาต่อไปจะต้องใช้ในการยืนยันประสิทธิภาพและความทนต่อยาatorvastatin ในทั้งสองเพศ และในผู้ป่วยในคลินิกปฏิบัติ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การอภิปราย
ตามแนวทางของ FDA สหรัฐ 23 วัด
เพียงพ่อแม่ผสมออกมาจากยารูปแบบ
มากกว่าอาหารทั่วไปแนะนำ
สำหรับยา , การศึกษา แต่เมื่อไลท์

ซึ่งมีความหมายถึงผลทางเภสัชวิทยาของยา ก็แนะนำให้วัด ดังนั้น แม้ว่ายา Atorvastatin ค่า

ตัวเองเป็นสิ่งสำคัญและจำเป็นที่สุด
เกณฑ์การประเมินชีวสมมูล , การประเมิน
ของ ortho ไฮดรอกซีอะโทวาสแตตินดำเนินการในการศึกษา
ถูกใช้เพื่อให้พยานหลักฐานสนับสนุน

hydroxyatorvastatin ความเข้มข้นของระดับพารา ยังไม่สามารถบอกได้ ตรง hydroxyatorvastatin
ปรากฏในพลาสมาในความเข้มข้นมาก
( รูปที่ 2 , โต๊ะผม )ค่ามัธยฐาน ( ช่วง )
ของเวลาสำหรับเปรียบเทียบพบว่าไฮดรอกซี Atorvastatin
การพัฒนาเป็นอย่างรวดเร็วและเปรียบเทียบระหว่าง
2 สูตร . ค่าหลักเภสัชจลนศาสตร์
พารามิเตอร์ของ ortho ไฮดรอกซีอะโทวาสแตตินสอดคล้องกับรายงานค่า

ที่ 24 พบว่าค่าเฉลี่ยความเข้มข้นในพลาสมาและเส้นโค้งของ

เวลาให้สเตฟานี แม็กแมเฮินหรือตรงไฮดรอกซีอะโทวาสแตติน ใน 2 สูตรใน
45 คน ค่าเฉลี่ยเวลาของสเตฟานี แม็กแมเฮิน
สำหรับการทดสอบการกำหนด ( 8.78 ng / ml ) ต่ำกว่า ( ~ 18.7 % )
กว่าที่ใช้อ้างอิง ( 10.76 ng / ml )
และกำหนดผล ( p < 0.05 )
) และที่สำคัญ เรื่องผลที่ได้รับสำหรับ
auc0 –ที auc0 –∞ , ,เวลาและและสำหรับ Atorvastatin orthohydroxy อะโทวาสแตติน .
แต่ 90% CIS ของ
ทดสอบอ้างอิงอัตราส่วนของับ auc0 – T และ auc0 –∞สำหรับ
ให้ Atorvastatin หรือ ortho ไฮดรอกซีอะโทวาสแตตินเป็น
ทั้งหมดตั้งอยู่ภายในสอาดเกณฑ์ช่วง
( 80% ) และความเข้มข้น 125 % , 70 % – 143 ( เวลา ) 18
ับ auc0 – T และ auc0 ค่า
–∞สเตฟานี แม็กแมเฮินที่ได้รับในการศึกษาครั้งนี้สอดคล้องกับ
อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ในประชากรอื่น ๆ 9,13 – 15,24,25
แต่แตกต่างกันอย่างมีนัยสำคัญ ( ~ 50 นาโนกรัม / มล.
~ 750 ng / ml / h และ 1 , 300 นาโนกรัม / มิลลิลิตรต่อชั่วโมง ตามลำดับ ในอาสาสมัครสุขภาพดีด้วย
12 เดียวขนาด 40 มิลลิกรัมในช่องปากรายงานโดย bahrami ET )
al.12 นี้อาจเกิดจากการใช้วิธีการที่แตกต่างกันต่อ

จำนวนอาสาสมัคร อาสาสมัคร อายุ เพศการบริโภคอาหาร ระดับของการแสดงออก ( กิจกรรมทางกายภาพและปัจจัยทั้งหมดที่มีผลต่อ

ของร่างกายกับ Atorvastatin . ค่าเฉลี่ยเวลาของ
อะโทวาสแตตินสำหรับการทดสอบการกำหนด ( 1.16 H ) และสูตรอ้างอิง
( 0.69 H )
เปรียบเทียบกับรายงานก่อนหน้านี้ 10,14,16,25 เป็นตับเป็นหลัก
เว็บไซต์ปฏิบัติการ Atorvastatin , ยา Atorvastatin
ดีกว่าที่คาดการณ์โดย dose ยามากกว่าด้วยระบบ
ตัวยาเข้มข้น 7 ดังนั้นความแตกต่างที่สังเกต
ในเวลาเวลาและค่าระหว่าง 2 สูตรไม่ถือว่าเป็น

และที่สำคัญ ระดับของพลาสมาและ hydroxyatorvastatin Atorvastatin โธ แตกต่างกันมากระหว่างผู้

ในการศึกษาของเรา % CV ของ
หลักเภสัชจลนศาสตร์และของสเตฟานี แม็กแมเฮิน ortho ไฮดรอกซีอะโทวาสแตติน
มีค่ามากเช่นกัน ( เพิ่ม– 94.90 ) การเปลี่ยนแปลงขนาดใหญ่ใน intersubject
) สังเกตพฤติกรรม
ในการศึกษาของเราสอดคล้องกับ
วรรณกรรมก่อนหน้าในประชากรอื่น ๆ 14,26,27 เป็นอะโทวาสแตตินทนี้
ผ่านแรกกว้างขวางเมแทบอลิซึมในตับส่วนใหญ่โดย
( , ความแปรปรวน interindividual ขนาดใหญ่ในระดับ
กิจกรรมสร้างการแสดงออกและอาจมีอิทธิพลต่อการจัดการ
ร่างกายของสเตฟานี แม็กแมเฮิน . 8,28
การศึกษามีหลายข้อที่ควร
จะพิจารณา นี้คือการศึกษาป้ายเปิด ดังนั้น มันอาจจะไม่ได้อคติอยู่

โปรไฟล์ของระดับ 2 สูตร . นอกจากนี้ เนื่องจากข้อมูลทางเภสัชจลนศาสตร์ของการวิจัยนี้

แต่จากสุขภาพจีนผู้ใหญ่เพศชายที่ถูกทดสอบ
dose เดียวโปรไฟล์ยา Atorvastatin และไฮดรอกซี Atorvastatin
ตรงอาจจะแตกต่างกัน
ในเป้าหมายประชากรอื่น ๆ การศึกษานี้ดำเนินการภายใต้เงื่อนไขการอดอาหารเพราะการคาดการณ์

จีนไม่ต้องใช้ผลการทดสอบของอาหาร
และได้รับรายงานว่า สามารถบริหารจัดการ
สเตฟานี แม็กแมเฮิน