AbstractCYP3A4, the most abundant c

Abstract
CYP3A4, the most abundant cytochrome P450 enzyme in the human liver and small intestine, is responsible for the metabolism of about 50% of all marketed drugs. Numerous pathophysiological factors, such as diabetes and obesity, were shown to affect CYP3A activity. Evidences suggest that drug disposition is altered in type 1 (T1D) and type 2 diabetes (T2D). The objective was to evaluate the effect of T1D and T2D on hepatic and intestinal CYP3a drug-metabolizing activity/expression in mice. Hepatic and intestinal microsomes were prepared from streptozotocin-induced T1D, db/db T2D and control mice. Domperidone was selected as a probe substrate for CYP3a and formation of five of its metabolites was evaluated using high performance liquid chromatography. Hepatic CYP3a protein and mRNA expression were assessed by Western blot and reverse-transcription quantitative polymerase chain reaction respectively. Hepatic microsomal CYP3a activity was significantly increased in both T1D and T2D groups versus control group. Intestinal CYP3a activity was also significantly increased in both T1D and T2D groups. Moreover, significant increases of both hepatic CYP3a mRNAs and protein expression were observed in both T1D and T2D groups versus control group. Additional experiments with testosterone further validated the increased activity of CYP3a under the effect of both T1D and T2D. Although differences exist in the pathophysiological insults associated with T1D and T2D, our results suggest that these two distinct diseases may have the same modulating effect on the regulation of CYP3a, ultimately leading to variability in drug response, ranging from lack of effect to life-threatening toxicity.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

บทคัดย่อCYP3A4 ชุกชุมที่สุด cytochrome P450 เอนไซม์ในตับมนุษย์และลำไส้เล็ก มีหน้าที่เผาผลาญประมาณ 50% ของตลาดยาทั้งหมด หลายปัจจัย pathophysiological โรคเบาหวานและโรคอ้วน ที่แสดงมีผลต่อกิจกรรม CYP3A หลักฐานแนะนำโอนการครอบครองยาเสพติดที่มีการเปลี่ยนแปลงในประเภทที่ 1 (T1D) และชนิดที่ 2 โรคเบาหวาน (T2D) วัตถุประสงค์เพื่อ ประเมินผลของ T1D และ T2D ตับ และลำไส้ CYP3a metabolizing ยากิจกรรม/นิพจน์ในหนูได้ Microsomes ตับ และลำไส้ถูกเตรียมจาก streptozotocin เกิด T1D, db db T2D และควบคุมเมาส์ Domperidone เลือกเป็นพื้นผิวแบบโพรบสำหรับ CYP3a และก่อตัวของห้าของ metabolites ถูกประเมินโดยใช้ chromatography เหลวประสิทธิภาพสูง ตับ CYP3a mRNA และโปรตีนนิพจน์ถูกประเมินโดยปฏิกิริยาลูกโซ่พอลิเมอเรสเชิงปริมาณของ transcription กลับคืนในตาตะวันตกตามลำดับ ตับ microsomal CYP3a กิจกรรมอย่างมีนัยสำคัญเพิ่มขึ้นในกลุ่ม T1D และ T2D เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม จะขึ้นลำไส้ CYP3a กิจกรรมในกลุ่ม T1D และ T2D นอกจากนี้ เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทั้งตับ CYP3a mRNAs และโปรตีนนิพจน์ถูกสังเกตในกลุ่ม T1D และ T2D เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม ทดลองเพิ่มเติมกับฮอร์โมนเพศชายเพิ่มเติมตรวจสอบกิจกรรมการเพิ่มขึ้นของ CYP3a ภายใต้ผลของ T1D และ T2D แม้ว่าความแตกต่างที่มีอยู่ในดูหมิ่น pathophysiological ที่เกี่ยวข้องกับ T1D และ T2D ผลของเราแนะนำว่า โรคเหล่านี้แตกต่างกันสองอาจ modulating ผลดีกับข้อบังคับของ CYP3a ในที่สุด นำไปสู่ความแปรผันในการตอบสนองยา ไปจนถึงแห้งจากการขาดผลการคุกคามชีวิตความเป็นพิษ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

บทคัดย่อ
CYP3A4 ที่อุดมสมบูรณ์ที่สุด cytochrome P450 เอนไซม์ในตับของมนุษย์และลำไส้เล็กมีหน้าที่ในการเผาผลาญประมาณ 50% ของตลาดยาเสพติดทั้งหมด หลายปัจจัย pathophysiological เช่นโรคเบาหวานและโรคอ้วนที่มีการแสดงที่จะส่งผลกระทบต่อกิจกรรม CYP3A หลักฐานแสดงให้เห็นว่าการจำหน่ายยาเสพติดมีการเปลี่ยนแปลงในประเภท 1 (T1D) และเบาหวานชนิดที่ 2 (T2D) โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อประเมินผลกระทบของ T1D และ T2D ในตับและลำไส้ CYP3a ยาเมแทบกิจกรรม / การแสดงออกในหนู ตับและลำไส้ไมโครที่เตรียมจาก T1D streptozotocin ที่เกิด db / db T2D และเมาส์ควบคุม Domperidone ได้รับเลือกเป็นสารตั้งต้นสำหรับการสอบสวน CYP3a และการก่อตัวของห้าของสารที่ได้รับการประเมินโดยใช้ของเหลวที่มีประสิทธิภาพสูง โปรตีน CYP3a ตับและการแสดงออกของยีนที่ถูกประเมินโดยดวงตะวันและห่วงโซ่โพลิเมอร์ปริมาณย้อนกลับถอดความปฏิกิริยาตามลำดับ กิจกรรมไมโคร CYP3a ตับเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทั้งใน T1D และกลุ่ม T2D เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม กิจกรรมลำไส้ CYP3a ก็ยังเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทั้งในกลุ่ม T1D และ T2D นอกจากนี้ยังมีการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญของทั้งสอง mRNAs CYP3a ตับและการแสดงออกของโปรตีนที่พบทั้งใน T1D และกลุ่ม T2D เมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม การทดลองที่มีฮอร์โมนเพศชายเพิ่มเติมการตรวจสอบต่อไปกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นของ CYP3a ภายใต้อิทธิพลของทั้งสอง T1D และ T2D แม้ว่าความแตกต่างที่มีอยู่ในด่า pathophysiological เกี่ยวข้องกับ T1D T2D และผลของเราแสดงให้เห็นว่าทั้งสองโรคที่แตกต่างกันอาจมีผลเลตเดียวกันกับกฎระเบียบของ CYP3a ที่สุดนำไปสู่ความแปรปรวนในการตอบสนองยาเสพติดตั้งแต่การขาดของผลกระทบที่จะเป็นอันตรายถึงชีวิต ความเป็นพิษ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เป็นปริมาณมากที่สุด (
, ไซโตโครมพีเอนไซม์ในตับของมนุษย์ และ ลำไส้เล็ก มีหน้าที่รับผิดชอบในการเผาผลาญประมาณ 50% ของตลาดยา พยาธิสรีรวิทยาปัจจัยมากมาย เช่น โรคเบาหวาน และโรคอ้วน ได้ส่งผลกระทบต่อกิจกรรม cyp3a . หลักฐานที่ชี้ให้เห็นว่ามีการเปลี่ยนแปลงในการจัดการยาเสพติดประเภทที่ 1 ( t1d ) และโรคเบาหวานชนิดที่ 2 ( t2d )การศึกษาครั้งนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาผลของการ t1d ต่อตับและลำไส้ และ t2d cyp3a ยาเผาผลาญกิจกรรม / การแสดงออกในหนู ตับและลำไส้ไมโครโซมที่เตรียมจาก streptozotocin-induced t1d DB / DB t2d และการควบคุมเมาส์ดอมเพอริโดนถูกเลือกเป็น probe ประสิทธิภาพ cyp3a และการก่อตัวของห้าของสารที่ถูกประเมินโดยใช้วิธีโครมาโทกราฟีของเหลวสมรรถนะสูง cyp3a ตับปริมาณ mRNA ของโปรตีนและถูกประเมินโดย blot ตะวันตกและย้อนกลับตามปริมาณการใช้ปฏิกิริยาลูกโซ่โพลีเมอเรส ตามลำดับกิจกรรม cyp3a ตับตับเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทั้งในและ t1d t2d กลุ่มและกลุ่มควบคุม กิจกรรม cyp3a ลำไส้อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติทั้งใน t1d และกลุ่ม t2d . นอกจากนี้ เพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญทั้งตับ cyp3a รหัสและการแสดงออกของโปรตีนที่พบในทั้งสองและ t1d t2d กลุ่มและกลุ่มควบคุมการทดลองเพิ่มเติมกับ testosterone เพิ่มเติมตรวจสอบเพิ่มกิจกรรมของ cyp3a ภายใต้ผลกระทบของทั้งสองและ t1d t2d แม้ว่าความแตกต่างอยู่ในความดูหมิ่น พยาธิสรีรวิทยาที่เกี่ยวข้องกับ t1d และ t2d ผลลัพธ์บ่งชี้ว่าโรคเหล่านี้แตกต่างกันสองอาจเดียวกันของผลกระทบต่อระเบียบของ cyp3a ในที่สุดนำไปสู่ความผันแปรในการตอบสนองยาตั้งแต่ขาดต่อความเป็นพิษที่เป็นอันตรายถึงชีวิต