ภาพภูมิประเทศทั่วไป เป็นเทือกเขาสลับซับซ้อน ยอดเขาที่สูงที่สุดคือ “ยอดเขาปลายห้วยขาแข้ง” อยู่ทางตอนเหนือของจังหวัดตาก มีความสูงจากระดับน้ำทะเลปานกลาง 1,687 เมตร โดยทางซีกตะวันตกเป็นป่าทึบ มีความสูงจากระดับน้ำทะเลระหว่าง 200-1.687 เมตร เป็นเทือกเขากั้นตลอดแนวเหนือลงใต้มีความยาวกว่า 100 กิโลเมตร เป็นต้นน้ำของลำห้วยหลายสาย ที่สำคัญที่สุดคือ “ห้วยขาแข้ง” ซึ่งไหลผ่านกลางพื้นที่และมีน้ำตลอดปี มีความยาวประมาณ 90 กิโลเมตร และมีลำธารสายสั้นๆ หลายสายไหลลงห้วยขาแข้ง ทางซีกตะวันออกมีลำห้วยที่ใหญ่กว่า ได้แก่ ห้วยไอ้เยาะที่มีต้นน้ำมาจากเขานางรำและเขาเขียว ห้วยแม่ดี เกิดจากเทือกเขาน้ำเย็น ไหลลงสู่ลำห้วยขาแข้งและห้วยทับเสลา ซึ่งมีลำธารไหลมาจากเทือกเขาในจังหวัดนครสวรรค์ เป็นแนวเขตธรรมชาติของเขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าด้านตะวันออก
เขตรักษาพันธุ์สัตว์ป่าห้วยขาแข้ง จัดได้ว่ามีแหล่งน้ำเพื่อสัตว์ป่าอย่างอุดมสมบูรณ์ตลอดฤดูกาลเป็นแหล่งน้ำ ขนาดใหญ่ที่มีน้ำตลอดปี ซึ่งมีหลายสายด้วยกันและแผ่กระจายอยู่ทั่วพื้นที่ ต้นห้วยบางแห่งหายไปในฤดูร้อน แต่คงเหลือวังน้ำไว้เป็นตอนๆ สำหรับสัตว์ป่าใช้ดื่มกินได้