Lysosomal storage diseases are typi

Lysosomal storage diseases are typically, but not exclusively, childhood diseases resulting from a genetic deficiency in a lysosomal enzyme involved in a particular metabolic pathway that results in lysosomal accumulation of its substrate(s). Many of these enzymes can be secreted from cells genetically engineered to overexpress them and then taken up by enzyme-deficient cells and correctly targeted to lysosomes via mannose-6-phosphate receptors where they degrade the stored substrate(s). This mechanism, known as cross-correction (38), is the basis for enzyme replacement therapy which is now available for a subset of these diseases without neurological involvement. Unfortunately, the BBB prevents recombinant lysosomal enzymes infused peripherally from entering the CNS. Alternative routes of delivery and molecules are being actively investigated (see above). These diseases are particularly well suited for gene therapy as they are monogenic diseases with very well established genotype–phenotype correlations, and the cross-correction mechanism makes it possible to devise gene delivery strategies to supply essentially the entire CNS with therapeutic levels of these enzymes. Two main approaches have shown dramatic therapeutic effects in animal models of lysosomal storage diseases, namely intraparenchymal infusion of recombinant viral vectors (39–46), and bone marrow transplantation with ex vivo lentivirus vector modified-autologous HSCs (see article by Biffi, Cartier and Aubourg in this issue)

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

โดยทั่วไปโรคเก็บ lysosomal มี แต่ไม่เฉพาะ โรคเด็กที่เกิดจากการขาดทางพันธุกรรมในเอนไซม์ lysosomal เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึมแบบเฉพาะที่มีผลสะสมของ substrate(s) ของ lysosomal ของเอนไซม์เหล่านี้สามารถ secreted จากเซลล์แปลงพันธุกรรมออกแบบทางวิศวกรรม overexpress พวกเขา และถ่ายขึ้น โดยเอนไซม์ไม่เซลล์ lysosomes ผ่าน receptors mannose-6-ฟอสเฟตถูกเป้าหมายที่จะลดทอน substrate(s) เก็บไว้ กลไกนี้ เรียกว่าข้ามการแก้ไข (38), เป็นพื้นฐานสำหรับการบำบัดทดแทนเอนไซม์ที่พร้อมใช้งานสำหรับชุดย่อยของโรคเหล่านี้โดยไม่มีส่วนร่วมระบบประสาท อับ บีบีบีป้องกันไม่ให้เอนไซม์ lysosomal recombinant ลงตัวบังเอิญเข้า CNS กระบวนการสำรองการจัดส่งและโมเลกุลมีการกำลังตรวจสอบ (ดูข้างต้น) โรคเหล่านี้ได้โดยเฉพาะอย่างยิ่งเหมาะสำหรับการบำบัดยีนจะโรค monogenic มีความสัมพันธ์ดีขึ้นลักษณะทางพันธุกรรม – phenotype และกลไกการแก้ไขระหว่างทำการวางกลยุทธ์การส่งยีนจะจัดหาเป็น CNS ทั้งรักษาระดับของเอนไซม์เหล่านี้ สองวิธีหลักได้แสดงผลการรักษาอย่างมากในรูปแบบสัตว์โรคเก็บ lysosomal ได้แก่ intraparenchymal คอนกรีตของเวกเตอร์ไวรัส recombinant (39 – 46), และการปลูกถ่ายไขกระดูกกับ ex vivo lentivirus เวกเตอร์ HSCs แก้ไข-autologous (ดูบทความ โดย Biffi คาร์เทียร์ และ Aubourg ในปัญหานี้)

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

lysosomal โรคนี้มักจะมีการจัดเก็บ แต่ไม่เฉพาะโรคในวัยเด็กที่เกิดจากการขาดทางพันธุกรรมในเอนไซม์ lysosomal ส่วนร่วมในการเดินการเผาผลาญโดยเฉพาะอย่างยิ่งที่ให้ผลในการสะสม lysosomal ของพื้นผิวของมัน (s) หลายของเอนไซม์เหล่านี้สามารถหลั่งจากเซลล์ดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อ overexpress พวกเขาและนำตัวขึ้นโดยเซลล์เอนไซม์ขาดและตรงเป้าหมายอย่างถูกต้องเพื่อ lysosomes ผ่านผู้รับ mannose -6- ฟอสเฟตที่พวกเขาลดสารตั้งต้นที่เก็บไว้ (s) กลไกนี้เรียกว่าข้ามการแก้ไข (38) เป็นพื้นฐานสำหรับการรักษาด้วยเอนไซม์ทดแทนซึ่งเป็นตอนนี้ใช้ได้สำหรับย่อยของโรคเหล่านี้ได้โดยไม่ต้องมีส่วนร่วมทางระบบประสาท แต่น่าเสียดายที่ BBB ป้องกันไม่ให้เอนไซม์ lysosomal recombinant infused peripherally จากการเข้าสู่ระบบประสาทส่วนกลาง เส้นทางทางเลือกของการจัดส่งและโมเลกุลจะถูกตรวจสอบอย่างแข็งขัน (ดูด้านบน) โรคเหล่านี้โดยเฉพาะอย่างยิ่งเหมาะดีสำหรับการรักษาด้วยยีนที่พวกเขาเป็นโรค monogenic กับที่จัดตั้งขึ้นได้เป็นอย่างดีความสัมพันธ์ทางพันธุกรรม-ฟีโนไทป์และกลไกการข้ามการแก้ไขทำให้มันเป็นไปได้ที่จะประดิษฐ์กลยุทธ์การส่งมอบยีนที่จะจัดหาเป็นหลักทั้งระบบประสาทส่วนกลางที่มีระดับการรักษาของเอนไซม์เหล่านี้ สองวิธีหลักได้แสดงให้เห็นผลการรักษาที่น่าทึ่งในรูปแบบสัตว์ของโรคการจัดเก็บ lysosomal คือแช่ intraparenchymal ของเวกเตอร์ไวรัส recombinant (39-46) และการปลูกถ่ายไขกระดูกที่มี ex vivo lentivirus เวกเตอร์ HSCs แก้ไข-autologous (ดูบทความโดย Biffi คาร์เทียและ Aubourg ในเรื่องนี้)

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

โรคกระเป๋า lysosomal โดยทั่วไป แต่ไม่ใช่เฉพาะในเด็ก โรคที่เกิดจากการขาดทางพันธุกรรมใน lysosomal เอนไซม์ที่เกี่ยวข้องในการเผาผลาญเฉพาะทางที่มีผลในการสะสม lysosomal ของพื้นผิว ( s )หลายของเอนไซม์เหล่านี้สามารถหลั่งจากเซลล์ดัดแปลงพันธุกรรมเพื่อ overexpress เหล่านั้นแล้ว นำขึ้นโดยเซลล์ที่ขาดเอนไซม์และถูกต้องเป้าหมายไลโซโซมผ่าน mannose-6-phosphate ตัวรับที่พวกเขาลดลงและเก็บไว้ใช้ ( s ) กลไกนี้เรียกว่าการแก้ไขข้าม ( 38 ) is the basis for enzyme replacement therapy which is now available for a subset of these diseases without neurological involvement. Unfortunately, the BBB prevents recombinant lysosomal enzymes infused peripherally from entering the CNS. Alternative routes of delivery and molecules are being actively investigated (see above).โรคเหล่านี้โดยเฉพาะอย่างยิ่งเหมาะสำหรับการรักษายีน เช่น พวกโรคที่สร้างขึ้นอย่างดีและพบการกระจายตัวที่มีพันธุกรรมที่มีความสัมพันธ์ และข้ามแก้ไขกลไกที่ทำให้มันเป็นไปได้ที่จะประดิษฐ์กลยุทธ์ส่งมอบยีนจัดหาหลัก CNS ทั้งระดับผู้ของเอนไซม์เหล่านี้ Two main approaches have shown dramatic therapeutic effects in animal models of lysosomal storage diseases, namely intraparenchymal infusion of recombinant viral vectors (39–46), and bone marrow transplantation with ex vivo lentivirus vector modified-autologous HSCs (see article by Biffi, Cartier and Aubourg in this issue)