MODELS BASED ON GENE ABLATIONIn add

MODELS BASED ON GENE ABLATION
In addition to transgenic mouse models, which
overproduce and recapitulate the Ab and tau
pathologies that are associated with AD, numerous
genetically modified mice have been
produced that lack genes associated with this
disorder. Although these mice do not recapitulate
the human pathological phenotype per se,
they have proven useful in elucidating the molecular
mechanisms underlying the pathology,
as well as identifying some of the other pathways
that are the targets of crucial drugs. Specifically,
knockout mice have beenmade of the APP secretases
(BACE, presenilin [1 and 2], and ADAM10
and 17; Shen et al. 1997; Herreman et al. 1999;
Luo et al. 2001; Hartmann et al. 2002; Lee et al.
2003). In addition, both APP and tau knockout
mice have proven invaluable in understanding
disease progression, as well as in identifying
physiological roles for the APP protein (Zheng
et al. 1996; Takei et al. 2000).
The presenilins were identified as being a
crucial component of g-secretase in 1995, and
their presence necessary for the production of
Ab. As such, the presenilins and the g-secretase
complex quickly became the primary small
molecular drug target for AD. Presenilin 1
knockout mice were produced in 1997, and it
was shown that homozygous knockout of PS1
was lethal, with developmental defects in both
the central nervous system (CNS) and skeletal
systems (Shen et al. 1997). Hence, the production
of these mice were the first indications
that presenilin, and the g-secretase complex,
had vital roles outside of the production of
Ab, and that inhibiting it may lead to undesirable
off-target effects. Despite these early
indications, and a wealth of subsequent publications
showing numerous substrates for the
g-secretase complex (Beel and Sanders 2008),
regulating many signaling pathways—including
suppression of skin cancer (Zhang et al. 2007),
as well as roles in calcium dyshomeostasis
(Green and LaFerla 2008) and autophagy (Lee
et al. 2010; Neely et al. 2011)—efforts progressed
toward developing g-secretase inhibitors
and a great number of highly specific
compounds were identified. These inhibitors
have recently been tested in phase III clinical trials,
and consistent with the wealth of data
obtained from presenilin knockout mice, one
of these was found to cause increased cognitive
decline, and increased the incidence of skin
cancer (Schor 2011). As such these inhibitor F.M. LaFerla and K.N. Green programs have largely been abandoned in preference
for more APP selective g-secretase inhibitors,
or g-secretase modulators, which do not
inhibit the g-secretase complex, but alter where
it cleaves APP to generate less aggregate-prone
species of Ab.
BACE1 is the sole b-secretase enzyme, and
its activity is also crucial for the production of
Ab. Several groups first identified it in 1999
(Hussain et al. 1999; Sinha et al. 1999; Vassar
et al. 1999), but its physiological functions
were unclear. As with presenilin and the g-secretase
complex, its cloning and identification
made the creation of BACE inhibitor programs
a primary target for the treatment of AD.
Contrary to presenilin-deficient mice, BACE1
knockout mice were found to be healthy and
viable with no obvious defects (Luo et al.
2001; Roberds et al. 2001) and, importantly,
no longer produced any Ab. Thus, BACE1
appears a much more attractive drug target
that the g-secretase complex owing to a lack
of obvious deficits when its activity is ablated.
As proof of concept that targeting of BACE1
for the treatment of AD would be effective,
BACE1 knockout mice were crossed with the
Tg2576 mice. The absence of BACE1 prevented
cognitive decline in these animals and markedly
reduced Ab levels (Ohno et al. 2004). These
BACE1 knockout mice have also been used to
identify substrates other than APP and have
highlighted b subunits of voltage-gated sodium
channels (Dominguez et al. 2005; Wong et al.
2005; Kim et al. 2011), klotho (Bloch et al.
2009), and neuregulin-1 (Hu et al. 2006;Willem
et al. 2006), which is essential formyelination of
both peripheral and central neurons. Hence,
BACE1 appears to have a role in the developmental
myelination of the nervous system,
with BACE1 knockout mice showing significantly
reduced levels of myelination and myelin
thickness (Hu et al. 2006; Willem et al. 2006).
Further analyses revealed that BACE1 knockout
mice had increased pain sensitivity and reduced
grip strength (Hu et al. 2006). However, these
deficits may be due to developmental issues
that do not arise when BACE1 is ablated or
inhibited in the developed/aged organism, and
thus far, no conditional BACE1 knockout mice
exist to test this issue. Peripheral remyelination
has been investigated in mature BACE1 knockout
mice and has been shown to be impaired
(Hu et al. 2008), yet axonal regeneration is enhanced
following axotomy (Farah et al. 2011),
suggesting a possible unwanted side effect of
systemically administered BACE1 inhibitors.
Related to these deficits in myelination in
BACE1 knockout a mouse, careful reanalysis
has revealed subtle deficits in prepulse inhibition,
hypersensitivity to a glutamatergic psychostimulant,
cognitive impairments, and reduced
dendritic spine densities (Laird et al. 2005; Savonenko
et al. 2008). Collectively, BACE1 knockout
mice have established BACE1 as a primary target
for the treatment of AD with minimal off-target
effects, but have highlighted its role in both myelination
and regulation of the levels of voltagegated
sodium channels, suggesting that there
could be some deleterious side effects frominhibiting
BACE1 in the mature body/CNS. Regardless,
inhibiting BACE1 in the adult brain appears
to be far less problematic than inhibiting the presenilins
and the g-secretase complex, and remains
a far safer target.
Given the information gleaned from BACE1
knockout mice, why is it that a g-secretase inhibitor
has been through a phase III clinical
trial, whereas no BACE1 inhibitor results have
come to light? This appears to be due to limitations
of the compounds discovered thus far.
BACE1 has a large active site, and it has been
challenging to find compounds that cross the
blood–brain barrier and are large enough to
inhibit the active site without being broken
down by endopeptidases (Huang et al. 2009).
However, some promising compounds have
been reported to lower Ab levels in transgenic
mice (Chang et al. 2004; Hussain et al. 2007;
Fukumoto et al. 2010; Lerchner et al. 2010)
and primates (Sankaranarayanan et al. 2009),
and human clinical trials are ensuing.
Tau knockout mice have shed light on the
mechanism by which Ab induces cognitive
deficits in APP transgenic models. Curiously,
plaque load does not correlate well with cognitive
decline in AD patients (Nagy et al. 1995),
whereas cognitive deficits are detected in most
APP transgenic mice prior to plaque deposition (Billings et al. 2005). Furthermore, the involvement
of tau in the pathogenesis of AD has never
been fully understood—mutations in APP or
presenilin lead to AD, but mutations in tau
lead to their own neurodegenerative diseases.
Tau becomes hyperphosphorylated during the
AD process, and aggregates into NFTs. Many
lines of evidence indicate that the presence of
Ab pathologies can activate kinases, downregulate
phosphatases, and impair degradation
of tau, leading to tau pathology (Blurton-Jones
and LaFerla 2006). However, what is the consequence
of these tau pathologies on cognition
and neuronal/synaptic loss, compared with
the consequences of Ab pathology alone? Notably,
it has been shown that crossing APP transgenic
mice onto a tau knockout background
prevents all cognitive deficits associated with
the presence of APP and Ab (Roberson et al.
2007), including reduced spontaneous seizures
(Palop et al. 2007) and long-term potentiation
(LTP; Shipton et al. 2011). The absence of tau
has no effect on the development of Ab pathologies,
including plaque load. Hence, endogenous
murine tau is necessary for APP and Ab
to mediate its effects on cognition, LTP and
hyperexcitibility of neurons. These exciting discoveries
have shed light on the crucial role that
tau may play in directly mediating the effects
of Ab on cognition and other adverse effects.
Notably, APP transgenic mice do not develop
extensive tau pathologies on their own—some
hyperphosphorylation is seen, but the tau
remains soluble and does not resemble the
NTFs found in the human disease. Hence, soluble
tau may be more important to the disease
process than tau that has aggregated into
NFTs. During the disease process, the axonal
protein tau becomes mislocalized to the soma
and dendrites. Accumulation of tau within the
dendritic spines impairs synaptic function
(Hoover et al. 2010), but only when the tau is
phosphorylated. It has been shown that tau
present in the dendrites can target the protein
kinase Fyn to the postsynaptic membranes (Ittner
et al. 2010). Once there, it phosphorylates
the NR2b subunit of the NMDA (N-methyl-Daspartate)
receptor, causing it to stabilize with
PSD-95. This stabilization leads to a greater
influx of calcium through the NMDA receptor
and can be synaptotoxic.Notably, Ab oligomers
can interactwithNMDA receptors and so it may
be the combined effects of both Ab and tau that
drive the effects at the synapse and lead to
impaired cognition, LTP, hyperexcitibility, and
changes in dendritic spine morphology and
density. Hence, the use of tau knockout mice,
if the effects seen are relevant to human AD,
has radically changed our understanding of the
role of tau in disease progression, and the nature
of the relationship between Ab and tau and
their effects on cognition. Importantly, these
studies and mice have highlighted an important
role for tau outside of AD, but more generally in
excitotoxicity.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

รุ่นตามจี้ยีนนอกจากถั่วเหลืองเมาส์รุ่น ซึ่งoverproduce และ recapitulate Ab และเต่าpathologies ที่เกี่ยวข้องกับ AD มากมายหนูดัดแปลงพันธุกรรมได้ผลิตยีนขาดการเชื่อมโยงนี้โรค ถึงแม้ว่าหนูเหล่านี้ไม่ recapitulatephenotype ทางพยาธิวิทยามนุษย์ต่อ seพวกเขาได้พิสูจน์ให้เป็นประโยชน์ในการ elucidating ที่โมเลกุลกลไกพยาธิ ต้นแบบรวมทั้งการระบุของหลักอื่น ๆที่เป็นเป้าหมายของยาเสพติดที่สำคัญ โดยเฉพาะชนะน็อกโดยเทคนิคหนูมี beenmade APP secretases(BACE, presenilin [1 และ 2], และ ADAM10และ 17 เชิน et al. 1997 Herreman et al. 1999Luo et al. 2001 Hartmann et al. 2002 Lee et al2003) . นอกจากนี้ น่าพิศวง APP และเต่าหนูได้พิสูจน์ประโยชน์อย่างยิ่งในการทำความเข้าใจก้าวหน้าของโรค เช่นในการระบุหน้าที่สรีรวิทยาสำหรับโปรตีน APP (เจิ้งร้อยเอ็ด al. 1996 Takei et al. 2000)Presenilins ที่ระบุเป็นการส่วนประกอบสำคัญของ g-secretase ในปี 1995 และสถานะของพวกเขาที่จำเป็นสำหรับการผลิตAb เช่น presenilins และ secretase กรัมซับซ้อนได้อย่างรวดเร็วกลายเป็นเล็กหลักยาโมเลกุลเป้าหมายสำหรับโฆษณา Presenilin 1ชนะน็อกโดยเทคนิคหนูถูกผลิตในปี 1997 และมีแสดงที่น่าพิศวง homozygous ของ PS1มียุทธภัณฑ์ กับข้อบกพร่องพัฒนาทั้งระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) และอีกระบบ (Shen et al. 1997) ดังนั้น การผลิตของหนูเหล่านี้ได้อย่างแรกนั้นที่ presenilin และคอมเพล็กซ์ g secretaseมีบทบาทสำคัญภายนอกผลิตAb และที่ inhibiting มันอาจนำไปสู่ผลผลกระทบปิดเป้าหมาย แม้เหล่านี้ก่อนบ่งชี้ และสิ่งที่ตามมามากมายแสดงพื้นผิวจำนวนมากสำหรับการg secretase คอมเพล็กซ์ (เบลล์และแซนเดอร์ส์ 2008),ควบคุมมนต์ signaling จำนวนมากซึ่งรวมถึงปราบปรามของโรคมะเร็งผิวหนัง (Zhang et al. 2007),รวมทั้งบทบาทในแคลเซียม dyshomeostasis(สีเขียวและ LaFerla 2008) และ autophagy (ลีร้อยเอ็ด al. 2010 Neely et al. 2011) — ความหน้าไปเพียงใดไปพัฒนา g-secretase inhibitorsและจำนวนมากของการสารที่ระบุ Inhibitors เหล่านี้เมื่อเร็ว ๆ นี้ได้รับการทดสอบในระยะที่ III คลินิกและสอดคล้องกับความมั่งคั่งของข้อมูลได้รับจาก presenilin หนูชนะน็อกโดยเทคนิค หนึ่งเหล่านี้มีการค้นพบทำให้เกิดเพิ่มรับรู้ลดลง และเพิ่มอุบัติการณ์ของผิวมะเร็ง (Schor 2011) เช่นผล LaFerla เอฟเอ็มและโปรแกรม K.N. สีเขียวเหล่านี้มีส่วนใหญ่ถูกทอดทิ้งในความสำหรับเพิ่มเติม APP selective g secretase inhibitorsหรือ ข้อ g secretase ซึ่งไม่ยับยั้งคอมเพล็กซ์ g secretase แต่เปลี่ยนสถานมันแยกออกเพื่อสร้างน้อยรวมง่ายพันธุ์ AbBACE1 เป็นเอนไซม์ b secretase แต่เพียงผู้เดียว และยังเป็นกิจกรรมที่สำคัญสำหรับการผลิตAb หลายกลุ่มก่อนระบุว่าในปี 1999(ชาร์ et al. 1999 Al. Sinha ร้อยเอ็ด 1999 Vassarร้อยเอ็ด al. 1999), แต่งานสรีรวิทยาได้ชัดเจน เช่นเดียวกับ presenilin และ secretase กรัมซับซ้อน การโคลนและการระบุทำการสร้างโปรแกรมผล BACEเป้าหมายหลักสำหรับการจัดการโฆษณาตรงกันข้ามกับหนูไม่ presenilin, BACE1พบหนูน่าพิศวงจะมีสุขภาพดี และทำงาน มีข้อบกพร่องไม่ชัดเจน (Luo et al2001 Roberds et al. 2001) และ ที่ สำคัญไม่ผลิต Ab ใด ๆ ดังนั้น BACE1ปรากฏเป้าหมายยาเสพติดน่าสนใจมากที่ซับซ้อน g-secretase เนื่องจากการขาดของชัดขาดดุลเมื่อ ablated ของกิจกรรมเป็นแนวคิดที่กำหนดเป้าหมายของ BACE1สำหรับการรักษาของโฆษณาจะมีประสิทธิภาพหนูชนะน็อกโดยเทคนิค BACE1 ถูกข้ามด้วยการTg2576 หนู การขาดงานของ BACE1 ป้องกันปฏิเสธการรับรู้ ในสัตว์เหล่านี้ และอย่างเด่นชัดระดับ Ab ลด (Ohno et al. 2004) เหล่านี้หนูชนะน็อกโดยเทคนิค BACE1 ยังถูกใช้เพื่อระบุพื้นผิวไม่ใช่ APP และได้เน้นบี subunits gated แรงดันโซเดียมช่อง (Dominguez et al. 2005 วง et al2005 คิม et al. 2011), klotho (เม็ดเลือดขาว et al2009), และ neuregulin-1 (Hu et al. 2006 วิลเล่มร้อยเอ็ด al. 2006), ซึ่งเป็น formyelination สำคัญของอุปกรณ์ต่อพ่วง และเซ็นทรัล neurons ดังนั้นBACE1 ดูเหมือนจะ มีบทบาทในการพัฒนาmyelination ของระบบประสาทกับหนูชนะน็อกโดยเทคนิค BACE1 ที่แสดงอย่างมีนัยสำคัญลดลงและระดับของ myelination myelinความหนา (Hu et al. 2006 วิลเล่ม et al. 2006)ชนะน็อกโดยเทคนิค BACE1 ที่เปิดเผยวิเคราะห์เพิ่มเติมหนูมีความเจ็บปวดความไวเพิ่มขึ้น และลดลงจับแรง (Hu et al. 2006) อย่างไรก็ตาม เหล่านี้ขาดดุลอาจเนื่องจากปัญหาการพัฒนาที่ไม่เกิดขึ้นเมื่อ BACE1 ablated หรือห้ามในสิ่งมีชีวิต พัฒนา/aged และดังไกล ไม่มีเงื่อนไข BACE1 ชนะน็อกโดยเทคนิคหนูมีการทดสอบปัญหานี้ อุปกรณ์ต่อพ่วง remyelinationมีการสอบสวนในผู้ใหญ่ BACE1 ชนะน็อกโดยเทคนิคหนู และจะเป็นผู้ที่มี(Hu et al. 2008), แต่เป็นการปรับปรุงฟื้นฟู axonalต่อไปนี้ axotomy (ฟาราห์ et al. 2011),แนะนำผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์สุดของsystemically ดูแล BACE1 inhibitorsที่เกี่ยวข้องกับเหล่านี้ขาดดุลใน myelination ในBACE1 น่าพิศวงเมาส์ reanalysis ระมัดระวังได้เปิดเผยรายละเอียดการขาดดุลในยับยั้ง prepulseไวต่อยาจะเป็น glutamatergic psychostimulantไหวสามารถรับรู้ และลดลงความหนาแน่นของสไปน์ (Laird et al. 2005 Savonenkoร้อยเอ็ด al. 2008) ชนะน็อกโดยเทคนิค BACE1 โดยรวมหนูได้สร้าง BACE1 เป็นเป้าหมายหลักสำหรับการรักษาด้วยน้อยที่สุดออกจากเป้าหมายผล แต่ได้เน้นบทบาทของมันใน myelination ทั้งและควบคุมระดับของ voltagegatedช่องโซเดียม แนะนำที่มีอาจมีบางผลข้างเคียงร้าย frominhibitingBACE1 ในร่างกาย ผู้ใหญ่/CNS ไม่คำนึงถึงinhibiting BACE1 ในสมองผู้ใหญ่ปรากฏจะมีปัญหามากน้อยกว่า inhibiting presenilinsและซับซ้อน g secretase และยังคงอยู่เป้าหมายไกลปลอดภัยให้ข้อมูลคาด BACE1หนูชนะน็อกโดยเทคนิค เหตุที่ผล g-secretaseผ่านระยะทางคลินิก IIIทดลอง ในขณะที่ผลลัพธ์ผล BACE1 ไม่ได้มาแสง นี้ดูเหมือนจะเป็น เพราะข้อจำกัดสารที่พบฉะนี้BACE1 มีไซต์ที่ใช้งานขนาดใหญ่ และได้รับท้าทายหาสารประกอบที่ข้ามเลือดสมองสิ่งกีดขวางและมีขนาดใหญ่พอที่จะยับยั้งใช้ โดยไม่มีการเสียลง โดย endopeptidases (หวง et al. 2009)อย่างไรก็ตาม สารประกอบบางสัญญาได้รายงานการลดระดับ Ab ในถั่วเหลืองหนู (ช้างร้อยเอ็ด al. 2004 ชาร์ et al. 2007Fukumoto et al. 2010 Lerchner et al. 2010)และ primates (Sankaranarayanan et al. 2009),และการทดลองทางคลินิกในมนุษย์มีเพราะเต่าหนูน่าพิศวงได้หลั่งน้ำตาแสงในการกลไกที่ Ab แท้จริงรับรู้ขาดดุลใน APP ถั่วเหลืองรุ่น Curiouslyผลิตหินปูนซึ่งไม่ดีกับรับรู้ลดลงในผู้ป่วย AD (Nagy et al. 1995),ในขณะที่ตรวจพบการขาดดุลที่รับรู้ในที่สุดหนูถั่วเหลือง APP ก่อนสะสมหินปูน (เรียกเก็บเงินและ al. 2005) นอกจากนี้ มีส่วนร่วมของเต่าในพยาธิกำเนิดของโฆษณาได้ไม่ได้อย่างเข้าใจซึ่งกลายพันธุ์ใน APP หรือpresenilin นำไปโฆษณา แต่ในเต่าที่กลายพันธุ์นำไปสู่โรค neurodegenerative ตนเต่ากลายเป็น hyperphosphorylated ในระหว่างการกระบวนการโฆษณา และรวมใน NFTs หลายรายการหลักฐานบ่งชี้ว่า สถานะของAb pathologies สามารถเรียกใช้ kinases, downregulatephosphatases และทำการย่อยสลายของเต่า นำพยาธิเต่า (Blurton-โจนส์ก LaFerla 2006) อย่างไรก็ตาม คืออะไรสัจจะของ pathologies เต่าเหล่านี้บนประชานขาด ทุน neuronal/synaptic เปรียบเทียบกับผลกระทบของพยาธิ Ab คนเดียว ยวดมันได้รับการแสดง APP ข้ามที่ถั่วเหลืองหนูลงบนพื้นหลังเต่าน่าพิศวงป้องกันการขาดดุลทั้งหมดที่เกี่ยวข้องกับการรับรู้ของ APP และ Ab (Roberson et al2007), รวมทั้งลดเส้นขาด(Palop et al. 2007) และระยะยาว potentiation(LTP Shipton et al. 2011) การขาดงานของเต่าไม่มีผลกับการพัฒนาของ Ab pathologiesรวมถึงปริมาณหินปูน ดังนั้น endogenousเต่า murine เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับโปรแกรมประยุกต์และ Abบรรเทาผลกระทบของประชาน LTP และhyperexcitibility ของ neurons การค้นพบที่น่าตื่นเต้นเหล่านี้มีหลั่งน้ำตาแสงในบทบาทสำคัญที่เต่าอาจเล่นในลักษณะพิเศษที่เป็นสื่อกลางโดยตรงของ Ab ประชานและผลข้างเคียงอื่น ๆยวด APP ถั่วเหลืองหนูไม่พัฒนาpathologies เต่าอย่างละเอียดด้วยตนเอง — บางhyperphosphorylation จะเห็น แต่เต่ายังคงละลายน้ำ และไม่มีลักษณะNTFs ที่พบในโรคมนุษย์ ดังนั้น ละลายเต่าอาจเป็นโรคสำคัญกระบวนการมากกว่าเต่าที่ได้รวมเป็นNFTs ระหว่างโรค ที่ axonalโปรตีนเต่ากลายเป็น mislocalized ไปโซมาเบิร์ดส์และ dendrites สะสมของเต่าภายในdendritic spines แตกฟังก์ชัน synaptic(ฮูเวอร์ et al. 2010), แต่เฉพาะ เมื่อเต่าphosphorylated มันได้แสดงว่าเต่าปัจจุบันใน dendrites สามารถระบุโปรตีนkinase Fyn เพื่อเข้า postsynaptic (Ittnerร้อยเอ็ด al. 2010) เมื่อมี phosphorylatesย่อย NR2b ของ NMDA (N methyl Daspartate)ตัวรับ ทำให้เกิดการอยู่ดีมีPSD-95 เสถียรภาพนี้นำไปสู่การมากขึ้นการไหลเข้าของแคลเซียมผ่านตัวรับ NMDAและสามารถ synaptotoxic ยวด Ab oligomersสามารถ interactwithNMDA receptors และดังนั้น จึงอาจเป็นผลรวมของ Ab และเต่าที่ขับผลที่ไซแนปส์ และนำไปสู่ความบกพร่องทางด้านประชาน LTP, hyperexcitibility และการเปลี่ยนแปลงในสไปน์สัณฐานวิทยา และความหนาแน่น ดังนั้น การใช้เมาส์เต่าชนะน็อกโดยเทคนิคถ้าเห็นผลจะเกี่ยวข้องกับมนุษย์โฆษณาก็ได้เปลี่ยนแปลงความเข้าใจของเราบทบาทของเต่าในความก้าวหน้าของโรค และธรรมชาติความสัมพันธ์ระหว่าง Ab และเต่า และผลประชาน สำคัญ เหล่านี้ศึกษาและหนูได้เน้นความสำคัญบทบาทสำหรับเต่า นอกโฆษณา แต่โดยทั่วไปเพิ่มเติมในexcitotoxicity

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

รูปแบบขึ้นอยู่กับยีนระเหย
นอกจากรูปแบบเมาส์พันธุ์ซึ่ง
overproduce และย้ำ Ab เอกภาพและ
โรคที่เกี่ยวข้องกับการโฆษณาจำนวนมาก
หนูดัดแปลงพันธุกรรมที่ได้รับการ
ผลิตที่ขาดยีนที่เกี่ยวข้องกับเรื่องนี้
ความผิดปกติ แม้ว่าหนูเหล่านี้ไม่ได้ย้ำ
ฟีโนไทป์พยาธิวิทยาของมนุษย์ต่อ se
พวกเขาได้พิสูจน์ประโยชน์ในแจ่มชัดโมเลกุล
กลไกพยาธิวิทยา,
เช่นเดียวกับการระบุบางส่วนของทางเดินอื่น ๆ
ที่เป็นเป้าหมายของยาเสพติดที่สำคัญ โดยเฉพาะ
หนูที่น่าพิศวงได้ beenmade ของ secretases APP
(BACE, presenilin [1 และ 2] และ ADAM10
และ 17; Shen et al, 1997;. Herreman et al, 1999;.
Luo et al, 2001;. Hartmann et al, 2002;. ลี et al.
2003) นอกจากนี้ทั้งสอง APP และเอกภาพที่น่าพิศวง
หนูได้รับการพิสูจน์ที่ทรงคุณค่าในการทำความเข้าใจ
การดำเนินของโรคเช่นเดียวกับในการระบุ
บทบาททางสรีรวิทยาสำหรับโปรตีน APP (เจิ้งเหอ
et al, 1996;.. Takei et al, 2000).
presenilins ถูกระบุว่าเป็น
สิ่งสำคัญ ส่วนประกอบของ G-secretase ในปี 1995 และ
สถานะของพวกเขาจำเป็นสำหรับการผลิตของ
Ab เช่น presenilins และ G-secretase
ที่ซับซ้อนได้อย่างรวดเร็วกลายเป็นหลักขนาดเล็ก
เป้าหมายยาเสพติดในระดับโมเลกุลสำหรับโฆษณา Presenilin 1
หนูที่น่าพิศวงมีการผลิตในปี 1997 และมัน
ก็แสดงให้เห็นว่าสิ่งที่น่าพิศวงของ homozygous PS1
เป็นตายที่มีข้อบกพร่องในการพัฒนาทั้งใน
ระบบประสาทส่วนกลาง (CNS) และโครงกระดูก
ระบบ (Shen et al. 1997) ดังนั้นการผลิต
ของหนูเหล่านี้เป็นตัวชี้วัดแรก
ที่ presenilin และ G-secretase ซับซ้อน
มีบทบาทสำคัญด้านนอกของการผลิตของ
Ab และยับยั้งมันอาจนำไปสู่การที่ไม่พึงประสงค์
ออกจากผลกระทบเป้าหมาย แม้ในช่วงต้นเหล่านี้
บ่งชี้และความมั่งคั่งของสิ่งพิมพ์ที่ตามมา
แสดงพื้นผิวมากมายสำหรับ
ซับซ้อน G-secretase (แซนเดอลนั่นเองและ 2008),
การควบคุมทางเดินรวมทั้งการส่งสัญญาณหลาย
ปราบปรามของโรคมะเร็งผิวหนัง (Zhang et al. 2007)
รวมทั้งมีบทบาทสำคัญใน แคลเซียม dyshomeostasis
(สีเขียวและ LaFerla 2008) และ autophagy (Lee
et al, 2010;.. นีลี et al, 2011) -efforts ก้าวหน้า
ไปสู่การพัฒนาสารยับยั้ง G-secretase
และจำนวนมากของเจาะจงมาก
สารที่ถูกระบุ โปรตีนเหล่านี้
เพิ่งได้รับการทดสอบในขั้นตอนที่สามการทดลองทางคลินิก
และสอดคล้องกับความมั่งคั่งของข้อมูล
ที่ได้รับจากหนูที่น่าพิศวง presenilin หนึ่ง
ของเหล่านี้ถูกพบว่าก่อให้เกิดความรู้ความเข้าใจเพิ่มขึ้น
ลดลงและเพิ่มอัตราการเกิดของผิว
มะเร็ง (Schor 2011) เช่นเหล่านี้ยับยั้ง FM LaFerla และโปรแกรมเขียว KN ส่วนใหญ่ได้รับที่ถูกทิ้งร้างในการตั้งค่า
สำหรับ APP เลือกมากขึ้นยับยั้ง G-secretase,
หรือ modulators G-secretase ที่ไม่
ยับยั้ง G-secretase ซับซ้อน แต่เปลี่ยนที่
APP มันแข็งกระด้างในการสร้างน้อย รวมได้ง่าย
ชนิด Ab.
BACE1 เป็น แต่เพียงผู้เดียวเอนไซม์ B-secretase และ
กิจกรรมนี้ยังเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการผลิตของ
Ab หลายกลุ่มแรกที่ระบุไว้ใน 1999
(ฮุสเซน et al, 1999;. Sinha et al, 1999;. วาสซาร์
. et al, 1999) แต่ฟังก์ชั่นทางสรีรวิทยาของมัน
ยังไม่ชัดเจน เช่นเดียวกับ presenilin และ G-secretase
ซับซ้อนโคลนและบัตรประจำตัวของมัน
ทำให้การสร้างโปรแกรม BACE ยับยั้ง
เป้าหมายหลักในการรักษา AD.
ขัดกับหนู presenilin ขาด BACE1
หนูที่น่าพิศวงพบว่ามีสุขภาพดีและ
ทำงานได้กับที่เห็นได้ชัดไม่มี ข้อบกพร่อง (Luo et al.
2001;. Roberds et al, 2001) และที่สำคัญ
ไม่มีการผลิตใด ๆ Ab ดังนั้น BACE1
ปรากฏมากขึ้นเป้าหมายยาเสพติดที่น่าสนใจ
ว่า G-secretase ซับซ้อนเนื่องจากการขาด
ของการขาดดุลเห็นได้ชัดเมื่อกิจกรรมของมันจะระเหย.
เป็นหลักฐานของแนวคิดที่กำหนดเป้าหมายของ BACE1
สำหรับการรักษาของโฆษณาจะมีประสิทธิภาพ
BACE1 หนูเป็นสิ่งที่น่าพิศวง ข้ามกับ
หนู Tg2576 กรณีที่ไม่มี BACE1 ป้องกัน
การลดลงของความรู้ความเข้าใจในสัตว์เหล่านี้อย่างเห็นได้ชัดและ
ลดระดับ Ab (โอโนะ et al. 2004) เหล่านี้
หนูที่น่าพิศวง BACE1 ยังได้ใช้ในการ
ระบุพื้นผิวอื่น ๆ กว่า APP และมีการ
เน้นหน่วยย่อยขของโซเดียมแรงดันรั้วรอบขอบชิด
ช่อง (มิ et al, 2005;. วงศ์ et al.
2005;. คิม et al, 2011) klotho (โบลชและอัล .
2009) และ neuregulin-1 (Hu et al, 2006;. วิลเล็ม
et al, 2006) ซึ่งเป็น formyelination สำคัญของ.
ทั้งเซลล์ประสาทต่อพ่วงและภาคกลาง ดังนั้น
BACE1 ดูเหมือนจะมีบทบาทในการพัฒนา
myelination ของระบบประสาท
กับหนูที่น่าพิศวง BACE1 แสดงอย่างมีนัยสำคัญ
ในระดับที่ลดลงของ myelination และไมอีลิน
หนา (Hu et al, 2006;. วิลเล็ม et al, 2006)..
การวิเคราะห์เพิ่มเติมพบว่าสิ่งที่น่าพิศวง BACE1
หนูได้ความไวความเจ็บปวดที่เพิ่มขึ้นและลดลง
จับพลัง (Hu et al. 2006) แต่เหล่านี้
ขาดดุลอาจจะเป็นเพราะปัญหาการพัฒนา
ที่ไม่ได้เกิดขึ้นเมื่อมีการ BACE1 ระเหยหรือ
ยับยั้งในการพัฒนา / ชีวิตวัยและ
ป่านนี้ไม่มีหนูที่น่าพิศวง BACE1 เงื่อนไข
ที่มีอยู่เพื่อทดสอบปัญหานี้ remyelination อุปกรณ์ต่อพ่วง
ได้รับการตรวจสอบในสิ่งที่น่าพิศวง BACE1 ผู้ใหญ่
หนูและได้รับการแสดงที่จะมีการด้อยค่า
(Hu et al. 2008) แต่การฟื้นฟู axonal จะเพิ่มขึ้น
ต่อไป axotomy (เราะห์ et al. 2011)
ชี้ให้เห็นผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์เป็นไปได้ของ
การบริหารงานอย่างมีระบบ BACE1 . โปรตีน
ที่เกี่ยวข้องกับการขาดดุลเหล่านี้ใน myelination ใน
BACE1 ที่น่าพิศวงเมาส์ reanalysis ระมัดระวัง
ได้เปิดเผยการขาดดุลที่ลึกซึ้งในการยับยั้ง prepulse,
แพ้ psychostimulant glutamatergic,
ความบกพร่องทางปัญญาและลด
ความหนาแน่นของกระดูกสันหลัง dendritic (สกอตแลนด์ et al, 2005;. Savonenko
et al, 2008. ) เรียกรวมกันว่า BACE1 ที่น่าพิศวง
หนูได้สร้าง BACE1 เป็นเป้าหมายหลัก
ในการรักษาที่มีโฆษณาออกเป้าหมายน้อยที่สุด
ผลกระทบ แต่ได้เน้นบทบาทของตัวเองทั้งใน myelination
และกฎระเบียบของระดับของ voltagegated
ช่องโซเดียมบอกว่ามี
บางอย่างที่อาจจะเป็นอันตรายด้าน ผลกระทบ frominhibiting
BACE1 ในร่างกายผู้ใหญ่ / ระบบประสาทส่วนกลาง โดยไม่คำนึงถึง
การยับยั้งการ BACE1 ในสมองของผู้ใหญ่ปรากฏ
จะไกลมีปัญหาน้อยกว่าการยับยั้ง presenilins
และ G-secretase ซับซ้อนและยังคง
เป้าหมายที่ปลอดภัยห่างไกล.
ได้รับข้อมูลที่รวบรวมได้จาก BACE1
หนูที่น่าพิศวงก็คือเหตุผลที่ยับยั้ง G-secretase
ได้รับการผ่านขั้นตอนที่สามทางคลินิก
การพิจารณาคดีในขณะที่ไม่มีผลยับยั้ง BACE1 ได้
มาแสง? นี้ดูเหมือนจะเป็นเนื่องจากข้อ จำกัด
ของสารค้นพบป่านนี้.
BACE1 มีการใช้งานเว็บไซต์ที่มีขนาดใหญ่และได้รับ
ความท้าทายที่จะพบสารประกอบที่ข้าม
อุปสรรคเลือดสมองและมีขนาดใหญ่พอที่จะ
ยับยั้งการใช้งานเว็บไซต์โดยไม่ต้องถูกหัก
ลง . endopeptidases. (Huang et al, 2009)
แต่บางสารประกอบที่มีแนวโน้มได้
รับการรายงานเพื่อลดระดับ Ab ในพันธุ์
หนู (ช้าง et al, 2004;. ฮุสเซน et al, 2007;.
Fukumoto et al, 2010;. Lerchner et al, 2010.)
และ บิชอพ (Sankaranarayanan et al. 2009)
และการทดลองทางคลินิกของมนุษย์จะตามมา.
เต่าหนูที่น่าพิศวงได้หลั่งน้ำตาแสงใน
กลไกที่ก่อให้เกิดความรู้ความเข้าใจ Ab
การขาดดุลในรูปแบบยีน APP อยากรู้อยากเห็น
คราบจุลินทรีย์โหลดไม่ได้มีความสัมพันธ์ดีกับองค์ความรู้
การลดลงในผู้ป่วย AD (Nagy et al. 1995)
ในขณะที่การขาดดุลองค์ความรู้มีการตรวจพบในที่สุด
หนู APP พันธุ์ก่อนที่จะมีการสะสมของคราบจุลินทรีย์ (บิล et al. 2005) นอกจากนี้การมีส่วนร่วม
ของเอกภาพในการเกิดโรคของโฆษณาที่ไม่เคย
เข้าใจการกลายพันธุ์อย่างเต็มที่ใน APP หรือ
นำ presenilin การโฆษณา แต่การกลายพันธุ์ในเอกภาพ
นำไปสู่การเกิดโรคเกี่ยวกับระบบประสาทของตัวเอง.
กลายเป็นเอกภาพ hyperphosphorylated ในระหว่าง
กระบวนการ AD และมวลรวมเข้า NFTS หลาย
สายของหลักฐานที่แสดงให้เห็นว่าการปรากฏตัวของ
โรค Ab สามารถเปิดใช้งานไคเนสส์, downregulate
phosphatases และทำให้เสียการย่อยสลาย
ของเอกภาพที่นำไปสู่เอกภาพพยาธิวิทยา (Blurton โจนส์
และ LaFerla 2006) แต่สิ่งที่เป็นผล
ของโรคเหล่านี้เป็นเอกภาพในความรู้ความเข้าใจ
และการสูญเสียประสาท / synaptic เมื่อเทียบกับ
ผลของพยาธิวิทยา Ab คนเดียว? โดยเฉพาะอย่างยิ่ง
จะได้รับการแสดงให้เห็นว่าข้าม APP พันธุ์
หนูลงบนพื้นหลังที่น่าพิศวงเอกภาพ
ป้องกันไม่ให้การขาดดุลทางปัญญาทั้งหมดที่เกี่ยวข้องกับ
การปรากฏตัวของ APP และ Ab (Roberson et al.
2007) รวมทั้งลดอาการชักที่เกิดขึ้นเอง
(Palop et al. 2007) และระยะยาว ระยะ potentiation
(LTP; Shipton et al, 2011). กรณีที่ไม่มีเอกภาพ
ไม่มีผลต่อการพัฒนาของโรค Ab,
โหลดรวมทั้งมอบโล่ประกาศเกียรติคุณ ดังนั้นภายนอก
เอกภาพหมาเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับ APP และ Ab
จะไกล่เกลี่ยผลกระทบต่อความรู้ความเข้าใจ LTP และ
hyperexcitibility ของเซลล์ประสาท การค้นพบที่น่าตื่นเต้นเหล่านี้
ได้หลั่งน้ำตาแสงในบทบาทสำคัญที่
อาจจะเล่นเอกภาพโดยตรง mediating ผลกระทบ
ของความรู้ความเข้าใจเกี่ยวกับ Ab และผลข้างเคียงอื่น ๆ .
ยวด APP หนูพันธุ์ไม่พัฒนา
โรคเอกภาพที่กว้างขวางของตัวเองบาง
hyperphosphorylation จะเห็น แต่ เอกภาพ
ยังคงละลายน้ำและไม่ได้มีลักษณะคล้ายกับ
NTFS พบในโรคของมนุษย์ ดังนั้นที่ละลายน้ำได้
เอกภาพอาจมีความสำคัญมากขึ้นต่อการเกิดโรค
กระบวนการกว่าเอกภาพที่ได้รวมเป็น
NFTS ในระหว่างกระบวนการโรค axonal
เอกภาพโปรตีนกลายเป็น mislocalized กับโสม
และ dendrites การสะสมของเอกภาพภายใน
เงี่ยง dendritic บั่นทอนการทำงานของ synaptic
(ฮูเวอร์ et al. 2010) แต่เมื่อเอกภาพเป็น
phosphorylated มันได้รับการแสดงให้เห็นว่าเป็นเอกภาพ
อยู่ใน dendrites สามารถกำหนดเป้าหมายโปรตีน
ไคเนส Fyn ที่แผ่นเยื่อ postsynaptic (Ittner
et al. 2010) เมื่อมีมัน phosphorylates
subunit NR2b ของ NMDA (N-methyl-Daspartate)
รับก่อให้เกิดการสร้างความมั่นคงกับ
PSD-95 การรักษาเสถียรภาพนี้นำไปสู่มากขึ้น
การไหลเข้าของแคลเซียมผ่านรับ NMDA
และสามารถ synaptotoxic.Notably, oligomers Ab
สามารถรับ interactwithNMDA และดังนั้นจึงอาจ
เป็นผลรวมของทั้งสอง Ab และเอกภาพที่
ขับรถผลกระทบที่ไซแนปส์และนำไปสู่
​​ความรู้ความเข้าใจที่มีความบกพร่อง , LTP, hyperexcitibility และ
การเปลี่ยนแปลงในลักษณะทางสัณฐานวิทยากระดูกสันหลัง dendritic และ
ความหนาแน่น ดังนั้นการใช้งานของหนูที่น่าพิศวงเอกภาพ,
ถ้าเห็นผลกระทบที่เกี่ยวข้องกับโฆษณาของมนุษย์
มีการเปลี่ยนแปลงอย่างรุนแรงความเข้าใจของเรา
ในบทบาทของเอกภาพในการดำเนินของโรคและธรรมชาติ
ของความสัมพันธ์ระหว่าง Ab และเอกภาพและ
ผลกระทบต่อความรู้ความเข้าใจ ที่สำคัญเหล่านี้
การศึกษาและหนูได้เน้นความสำคัญ
บทบาทเอกภาพนอก AD แต่โดยทั่วไปใน
excitotoxicity

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

รุ่นขึ้นอยู่กับยีนรักษา
นอกจากรูปแบบเมาส์พันธุกรรมซึ่ง
ผลิตมากเกินไปและสรุปความและ AB ตาว
โรคที่เกี่ยวข้องกับโฆษณามากมาย

หนูดัดแปลงพันธุกรรมได้รับการผลิตที่ขาดยีนที่เกี่ยวข้องกับโรคนี้

ถึงแม้ว่าหนูเหล่านี้ไม่ได้สรุปความ
มนุษย์ที่มีพยาธิสภาพต่อ se
พวกเขาได้พิสูจน์เป็นประโยชน์ในการศึกษาโมเลกุล
กลไกพื้นฐานพยาธิวิทยา
เช่นเดียวกับการระบุบางส่วนของอื่น ๆที่เป็นเป้าหมายของเส้นทาง
ยาสำคัญ โดยเฉพาะ โดยมี beenmade ของหนู

secretases app ( bace presenilin , [ 1 2 ] และ adam10
17 ; Shen et al . 1997 ; herreman et al . 2542 ;
หลัว et al . 2001 Admin et al . 2002 ; ลี et al .
2003 ) นอกจากนี้ ทั้ง app และเทา น็อก
หนูต้องพิสูจน์หาค่ามิได้ในโรคความเข้าใจ
, รวมทั้งในการระบุ
บทบาททางสรีรวิทยาสำหรับโปรตีน app ( เจิ้ง
et al . 1996 ; ทาเคอิ et al . 2000 )

presenilins ถูกระบุว่าเป็นองค์ประกอบที่สำคัญของ g-secretase ในปี 1995 และ
ตนที่จำเป็นสำหรับการผลิตของ
แอ๊บ เช่น presenilins และ g-secretase

เล็กที่ซับซ้อนได้อย่างรวดเร็วกลายเป็นหลักเป้าหมายยาโมเลกุลเพื่อโฆษณา presenilin 1
น็อกหนูถูกผลิตในปี 1997 และมันแสดงให้เห็นว่า ส่วนของสุดยอด

เป็น PS1 ร้ายแรงที่มีพัฒนาการบกพร่องทั้ง
ระบบประสาทส่วนกลาง ( CNS ) และระบบโครงร่าง
( Shen et al . 1997 ) ดังนั้น การผลิต
ของหนูเหล่านี้เป็นข้อบ่งชี้ว่า presenilin

และ g-secretase ซับซ้อนที่มีบทบาทสำคัญในการผลิต
AB , และยับยั้งมันอาจนำไปสู่ผลที่ไม่พึงประสงค์
ปิดเป้าหมาย แม้จะมีข้อบ่งชี้ต้น
เหล่านี้และความหลากหลายของสิ่งพิมพ์ที่แสดงพื้นผิวมากมายตามมา

g-secretase ซับซ้อน ( บีลและ แซนเดอร์ 2008 ) ,

หลายควบคุมสัญญาณเซลล์รวมทั้งการปราบปรามโรคมะเร็งผิวหนัง ( Zhang et al . 2007 ) ,
รวมทั้งบทบาทในแคลเซียม dyshomeostasis
( สีเขียวและ laferla 2008 ) และอ ต้ฟาจี ( Lee
et al . 2010 ; Neely et al . 2011 ) - ความพยายามความก้าวหน้าไปสู่การพัฒนา g-secretase inhibitors

และหมายเลขที่ดีของสารประกอบเฉพาะ
สูงมีการระบุ . สารยับยั้งเหล่านี้
ได้รับเมื่อเร็ว ๆนี้ได้รับการทดสอบในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3
, และสอดคล้องกับความมั่งคั่งของข้อมูลที่ได้จาก presenilin
โดยหนูหนึ่ง
ของเหล่านี้ถูกพบว่าสาเหตุของการเพิ่มขึ้น
ลดลงและเพิ่มอุบัติการณ์ของโรคมะเร็งผิวหนัง
( ชอร์ 2011 ) เช่นเหล่านี้ยับยั้ง laferla ปีและโปรแกรมสีเขียว k.n. ส่วนใหญ่ถูกทิ้งในความชอบ
app เพิ่มเติมเลือก g-secretase inhibitors
หรือ g-secretase modulators , ซึ่งไม่ขัดขวางการ g-secretase

แต่แก้ไขที่ซับซ้อนมันคลีฟส์โปรแกรมประยุกต์ในการสร้างสายพันธุ์เสี่ยงน้อยกว่า AB

รวม bace1 เป็นเอนไซม์ b-secretase เพียงผู้เดียวและ
กิจกรรม เป็นสิ่งสำคัญสำหรับการผลิต
AB หลายกลุ่มระบุครั้งแรกในปี 1999
( Hussain et al . 2542 ; sinha et al . 2542 ; กวี
et al . 1999 ) แต่ฟังก์ชันทางสรีรวิทยา
ไม่ชัดเจน กับ presenilin และ g-secretase

ของการโคลนและการซับซ้อนทำให้การสร้างโปรแกรมการใช้ bace เป้าหมายหลักสำหรับการรักษา AD
ขัดกับ presenilin ขาดหนู bace1
น็อกหนูพบว่ามีสุขภาพแข็งแรงและไม่มีข้อบกพร่องที่เห็นได้ชัด
ได้ ( Luo et al .
2001 roberds et al . 2544 ) และที่สําคัญ
ไม่ผลิตใด ๆ . ดังนั้น , bace1
ปรากฏมากน่าสนใจมากขึ้นเป้าหมายยา
ที่ g-secretase ซับซ้อนเนื่องจากขาด
ชัดเจน เมื่อ กิจกรรม คือ การ ablated .
เป็นหลักฐานของแนวคิดที่กำหนดเป้าหมายของ bace1
สำหรับการรักษาของโฆษณาจะมีประสิทธิภาพ bace1 น็อกหนูข้ามด้วย

tg2576 หนู ไม่มี bace1 ป้องกัน
รับรู้ลดลงในสัตว์เหล่านี้และเด่นชัด
ลดระดับ AB ( โอโนะ et al . 2004 ) เหล่านี้
bace1 น็อกหนูได้ใช้

ระบุพื้นผิวนอกจาก App และมีหน่วยย่อยของ voltage-gated เน้น B

ช่องโซเดียม ( Dominguez et al . 2005 ; วง et al .
2005 Kim et al . 2011 ) klotho ( Bloch et al .
2009 ) และ neuregulin-1 ( Hu et al . 2006 ; วิลเลม
et al . 2549 ) ซึ่งเป็น formyelination สําคัญของ
ทั้งอุปกรณ์ต่อพ่วง และเซ็นทรัล เซลล์ประสาท ดังนั้น ,
bace1 ดูเหมือนจะมีบทบาทในการพัฒนา