Dasatinib Therapy After Allo-SCTDas

Dasatinib Therapy After Allo-SCT

Dasatinib therapy was initiated at a median time of 168 days after allo-SCT (range, 67-1177 days). Drug dosages ranged between 20 mg and 100 mg daily (20 mg in 2 patients, 40 mg in 1, 50 mg in 2, 70 mg in 1, and 100 mg in 3), at the discretion of the attending physicians (Table 1). No patient received intrathecal administration therapy and radiotherapy after relapse. The median follow-up duration among all of the patients who received dasatinib therapy after allo-SCT was 328 days (range, 136-1564 days), and the median follow-up duration among surviving patients was 457 days (range, 301-1564 days). None of the patients had received immunosuppressive therapy as GVHD prophylaxis or treatment since MRD was detected.

Distinct Clinical Features of Patients With Increased LGLs

“Increased LGL” was documented in 6 of 9 patients during dasatinib treatment (Cases 1-6; Figure 1). Cytomegalovirus antigen was undetected in all of them when LGLs expanded. Of these, 3 underwent analysis of the lymphocyte immunophenotype, at the discretion of the attending physicians. The LGL population showed CD3negCD56+CD16+ natural killer (NK) cell phenotype in all 3 patients (Case 1, 3, and 5). In the 6 patients with increased LGLs, dasatinib was started with 20 to 100 mg daily (20 mg in 2, 50 mg in 2, 70 mg in 1, and 100 mg in 1). In the patients started on < 100 mg daily, the dosage of dasatinib was gradually increased under careful observation for AEs. Distinct, nonhematological AEs induced by dasatinib were observed in all 6 patients, including pleural effusion (PE) in 4 patients (Case 3, 4, 5, and 6), fever in 2 (Case 1 and 2). Hematological AEs (Grade > 3) were also observed, including neutropenia in 5 (Case 1, 2, 3, 4, and 6), anemia in 4 (Case 1, 2, 4, and 6), thrombocytopenia in 2 (Case 1 and 6; Figure 1, Tables 1 and 2). Consequently, all patients with increased LGLs discontinued dasatinib therapy because of AEs (Figure 1; thrombocytopenia in 1 patient, fever in 2, and PE in 3). At the time of discontinuation, the dosage of dasatinib ranged from 40 mg to 100 mg daily (40 mg daily in 1, 50 mg in 1, 60 mg in 1, 70 mg in 1, and 100 mg in 2). Four of the 6 (Case 1, 2, 3, and 5) resumed dasatinib, but it was completely discontinued in 2 of them (Case 4 and 6). The dosage of dasatinib at the reinitiation was reduced in all 4 patients (Case 1, 2, 3, and 5). Except for Case 5, LGL decreased gradually after discontinuation of dasatinib therapy and increased after dasatinib resumption. Two patients (Case 1 and 2) have been alive with molecular CR and persistently increased LGLs. Case 3 underwent a second allo-SCT, Case 4 received a third allo-SCT, and they have been alive with molecular CR. The other patient (Case 5) discontinued dasatinib therapy again because of severe myalgia. Although he did not resume dasatinib, he has been alive with molecular CR and persistently increased LGLs (Figure 1). Another patient (Case 6) died from relapse on day 324 (Figure 1).

In contrast, all 3 patients whose LGLs were not increased tolerated dasatinib 100 mg daily. In those patients, PE and fever did not occur, but Grade 3 neutropenia, anemia, and thrombocytopenia were documented in 2 patients (Case 7 and 8). Therefore, these 2 patients discontinued dasatinib therapy. Case 7 gained molecular CR immediately after treatment with dasatinib 100 mg, but his disease eventually relapsed again despite dose escalation of dasatinib up to 140 mg, and a F317L mutation was detected. Subsequently, he received second allo-SCT and has been alive with molecular CR ( Figure 1). Case 8 and 9 had obtained molecular CR with dasatinib therapy. Thereafter, they received second allo-SCT. However, they eventually died of idiopathic pneumonia syndrome and leukemia relapse, respectively ( Figure 1).

Discussion
Detection of MRD for Ph+ALL immediately after allo-SCT is highly predictive of hematologic relapse and poor prognosis.11 Intervention after transplant with imatinib for patients still harboring MRD has not yielded the desired results, and alternative approaches are needed to prevent hematologic relapse.15, 33, 34, 35 and 36 Dasatinib has a 325-fold greater potency than imatinib against cells with unmutated BCR-ABL and is effective against several BCR-ABL mutations that confer resistance to imatinib. 16 In addition, the kinase inhibition profile of dasatinib includes not only BCR-ABL but off-target kinase such as SRC, LCK, and so on, lending it broader specificity than imatinib. 17 and 18 Furthermore, in addition to the direct antileukemia effect, several studies have revealed that dasatinib can augment the immune system, by inducing an increase in LGL cells. 21 Mustjoki and colleagues reported that the increase of LGL during dasatinib therapy indicated a clonal expansion of cytotoxic T- or NK-cells, 19 and 37 which was closely associated with excellent therapy responses and immune-mediated adverse reactions such as PE. 19 Their report documented that 7 patients (4 patients diagnosed with Ph+ALL, and 3 with blastic crisis phase of CML) treated with dasatinib for relapse after allo-SCT presented LGL lymphocytosis and AEs, such as PE and colitis, and all of these patients gained molecular CR. Similarly, several reports indicated that LGL lymphocytosis during dasatinib treatment might be associated with favorable molecular response, good outcomes, and AEs including PE. 38, 39, 40 and 41 However, 2 previous reports of dasatinib treatment for relapsed Ph+ALL after allo-SCT did not describe LGL and association of clinical outcomes ( Table 3). 23 and 24 In our cases, all of the patients discontinued immunosuppressive therapy, and “increased LGL” was documented in 6 of 9 patients after dasatinib therapy. These LGLs decreased after discontinuation of dasatinib and increased after resumption of it. Therefore, we considered this phenomenon was not associated with discontinuation of immunosuppressive agents. In addition, 3 patients during treatment with dasatinib have maintained CR for the long-term with persistent LGL lymphocytosis. In general, allo-SCT can provide antileukemia effects through graft versus leukemia (GVL) by donor-derived T cells; however, relapse occasionally occurs beyond this effect. An increase in LGL might further augment the GVL effect, resulting in elimination of the residual recipient Ph+ALL cells. Otherwise, it is possible that newly generated LGL clones being treated with dasatinib might be different from the clones that had been responsible for the GVL effect after allo-SCT. Therefore, these LGLs can be effective for eradicating the residual Ph+ALL clones, which might be escaping from or resistant to the primary GVL effect induced by allo-SCT, in addition to the antileukemic effect induced by the discontinuation of immunosuppressive therapy.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Dasatinib บำบัดหลังจากบริษัทเอสซีที AlloDasatinib บำบัดเป็นจุดเริ่มต้นเวลามัธยฐานวัน 168 หลัง allo-บริษัทเอสซีที (ช่วง 67-1177 วัน) ยาอยู่ในช่วงระหว่าง 20 มิลลิกรัมและ 100 มิลลิกรัมทุกวัน dosages (20 มิลลิกรัมในผู้ป่วย 2, 40 มิลลิกรัมใน 1, 50 มิลลิกรัม 2, 70 มิลลิกรัมใน 1 และ 100 มิลลิกรัมใน 3), ที่แพทย์เข้าร่วม (ตารางที่ 1) ผู้ป่วยไม่ได้รับ intrathecal ดูแลบำบัดและการฉายแสงหลังจากการกลับไปเสพ ระยะเวลาติดตามผลมัธยฐานในทั้งหมดของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาด้วย dasatinib หลังจากที่บริษัทเอสซีที allo ถูก 328 วัน (ช่วง 136-1564 วัน), และระยะเวลาติดตามผลมัธยฐานระหว่างรอดผู้ป่วยถูก 457 วัน (ช่วง 301-1564 วัน) ไม่มีผู้ป่วยได้รับบำบัด immunosuppressive GVHD prophylaxis หรือรักษาเนื่องจากพบ MRDลักษณะทางคลินิกแตกต่างกันของผู้ป่วยที่มี LGLs เพิ่มขึ้น"เพิ่มสุด LGL" ถูกจัดใน 6 ของผู้ป่วย 9 ในระหว่างการรักษา (กรณีที่ 1-6; dasatinib รูปที่ 1) ตรวจหา cytomegalovirus ที่หายในทั้งหมดของพวกเขาเมื่อขยาย LGLs เหล่านี้ 3 รับของ immunophenotype lymphocyte ที่แพทย์เข้าร่วม ประชากรสุด LGL พบ CD3negCD56 + CD16 + phenotype ในผู้ป่วย 3 ทั้งหมด (กรณี 1, 3 และ 5) ของเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) ในผู้ป่วยที่ 6 มีเพิ่มขึ้น LGLs, dasatinib เริ่มต้น ด้วย 20-100 มิลลิกรัมทุกวัน (2, 50 มิลลิกรัม 2, 70 มิลลิกรัมใน 1, 20 มิลลิกรัม และ 100 มิลลิกรัมใน 1) ในผู้ป่วยที่เริ่ม < 100 มิลลิกรัมทุกวัน ปริมาณของ dasatinib ค่อย ๆ เพิ่มขึ้นภายใต้การสังเกตระมัดระวังสำหรับ AEs เกิดจาก dasatinib AEs หมด nonhematological สุภัคทั้งหมด 6 ผู้ป่วย รวมถึง pleural effusion (PE) ในผู้ป่วย 4 (กรณี 3, 4, 5 และ 6), ไข้ใน 2 (กรณี 1 และ 2) Hematological AEs (เกรด > 3) นอกจากนี้นายสุภัค รวม neutropenia ใน 5 (กรณี 1, 2, 3, 4 และ 6), โรคโลหิตจางใน 4 (กรณี 1, 2, 4 และ 6), 2 (กรณี 1 และ 6 ใน รูป 1 ตารางที่ 1 และ 2) ดังนั้น ผู้ป่วยทั้งหมดที่ มี LGLs เพิ่มยกเลิก dasatinib บำบัดเนื่องจาก AEs (รูปที่ 1 ในผู้ป่วย 1 ไข้ใน 2 และ PE ใน 3) เวลาของ discontinuation ขนาดของ dasatinib อยู่ในช่วงจาก 40 mg ให้ 100 mg ทุกวัน (40 มิลลิกรัมต่อวันใน 1, 50 มิลลิกรัมใน 1, 60 มิลลิกรัมใน 1, 70 มิลลิกรัมใน 1 และ 100 มก. 2) 4 6 (กรณี 1, 2, 3 และ 5) ดำเนินต่อ dasatinib แต่ทั้งหมดถูกยกเลิกใน 2 ของพวกเขา (กรณี 4 และ 6) ปริมาณของ dasatinib ที่ reinitiation ที่ถูกลดลงในผู้ป่วย 4 ทั้งหมด (กรณี 1, 2, 3 และ 5) ยกเว้นกรณี 5 สุด LGL ลดลงเรื่อย ๆ หลังจาก discontinuation ของ dasatinib บำบัด และเพิ่มขึ้นหลังจากคณะ dasatinib สองผู้ป่วย (กรณี 1 และ 2) ได้รับเต็มไป ด้วยโมเลกุล CR และสามารถเพิ่ม LGLs ข่าวลือกรณี 3 เปลี่ยนเป็นสอง allo-บริษัทเอสซีที 4 กรณีรับเป็นสาม allo-บริษัทเอสซีที และพวกเขาได้มีชีวิตอยู่กับโมเลกุล CR อื่น ๆ ผู้ป่วย (กรณี 5) ยกเลิก dasatinib บำบัดอีก เพราะ myalgia รุนแรง แม้ว่าเขาไม่ได้ต่อ dasatinib เขาได้มีชีวิตอยู่กับโมเลกุล CR สามารถเพิ่ม LGLs (1 รูป) ผู้ป่วยอื่น (กรณี 6) เสียชีวิตจากการกลับไปเสพในวัน 324 (1 รูป)ในทางตรงข้าม ผู้ป่วยทั้งหมดที่มี LGLs ไม่เพิ่มอีก 3 สม dasatinib 100 mg ทุกวัน ในผู้ป่วยเหล่านั้น PE และไข้ไม่เกิดขึ้น ได้มีจัดเกรด 3 neutropenia โรคโลหิตจาง และเกล็ดเลือดน้อยในผู้ป่วยที่ 2 (กรณี 7 และ 8) ดังนั้น ผู้ป่วยเหล่านี้ 2 ยกเลิกรักษาด้วย dasatinib กรณี 7 รับ CR โมเลกุลทันทีหลังการรักษาด้วย dasatinib 100 mg แต่โรคของเขาในที่สุด relapsed อีกแม้จะเลื่อนระดับยาของ dasatinib ถึง 140 mg และ F317L ที่ตรวจพบการกลายพันธุ์ ต่อมา เขารับสอง allo บริษัทเอสซีที และได้มีชีวิตอยู่กับ CR โมเลกุล (รูปที่ 1) กรณีที่ 8 และ 9 ได้รับ CR โมเลกุลกับการรักษาด้วย dasatinib หลังจากนั้น จะรับสอง allo บริษัทเอสซีที อย่างไรก็ตาม พวกเขาในที่สุดตายของ idiopathic โรคกลุ่มอาการและมะเร็งเม็ดเลือดขาวการกลับไปเสพ ตามลำดับ (รูปที่ 1)สนทนาตรวจ MRD สำหรับ Ph + ทั้งหมดทันทีหลังจากที่บริษัทเอสซีที allo สูงคาดการณ์ของการกลับไปเสพ hematologic และ prognosis.11 ดีแทรกแซงหลังจากปลูก ด้วย imatinib ผู้ป่วยยังคง harboring MRD ไม่มีหาผลลัพธ์ต้อง และวิธีอื่นมีความจำเป็นเพื่อป้องกัน hematologic relapse.15, Dasatinib 33, 34, 35 และ 36 มีศักยภาพมากกว่าที่ 325-fold กว่า imatinib กับเซลล์กับ unmutated BCR ABL และมีผลบังคับใช้กับ BCR ABL กลายพันธุ์หลายที่ทนทานต่อ imatinib ประสาท 16 แห่ง โพยับยั้ง kinase ของ dasatinib รวมไม่เพียงแต่ BCR ABL แต่ kinase ปิดเป้าหมายเช่นนาย LCK และอื่น ๆ ให้ยืม specificity กว้างกว่า imatinib 17 และ 18 Furthermore นอกจากผลกระทบโดยตรง antileukemia หลายการศึกษาได้เปิดเผยว่า dasatinib สามารถเพิ่มระบบภูมิคุ้มกัน โดย inducing เพิ่มในเซลล์สุด LGL 21 Mustjoki และผู้ร่วมงานรายงานว่า การเพิ่มขึ้นของสุด LGL ระหว่างบำบัด dasatinib ระบุขยาย clonal ของ cytotoxic T - หรือ NK-เซลล์ 19 และ 37 ซึ่งเป็นความสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับตอบสนองการรักษาดีและภูมิคุ้มกัน-mediated ปฏิกิริยาร้ายเช่น PE 19 รายงานการจัดว่า ผู้ป่วย 7 (4 ผู้ป่วยการวินิจฉัย Ph + ทั้งหมด และ 3 ระยะวิกฤต blastic ของ CML) รับ dasatinib สำหรับการกลับไปเสพหลังจากที่บริษัทเอสซีที allo แสดงสุด LGL lymphocytosis และ AEs, PE และ colitis และทั้งหมดของผู้ป่วยเหล่านี้ได้รับโมเลกุล CR ในทำนองเดียวกัน รายงานหลายฉบับบ่งชี้ว่า lymphocytosis สุด LGL ระหว่างรักษา dasatinib อาจเกี่ยวข้องกับการตอบสนองระดับโมเลกุลอัน ผลลัพธ์ที่ดี และ AEs PE รวมถึง 38, 39, 40 และ 41 อย่างไร ตาม รายงานก่อนหน้านี้ 2 การรักษา dasatinib ใน relapsed Ph + ทั้งหมดหลังจากบริษัทเอสซีที allo ได้อธิบายสุด LGL และความสัมพันธ์ของผลลัพธ์ทางคลินิก (ตาราง 3) 23 และ 24 ในกรณีของเรา ผู้ป่วยทั้งหมดยกเลิกรักษาด้วย immunosuppressive และ "เพิ่มสุด LGL" ถูกจัดใน 6 ของผู้ป่วย 9 หลังจากบำบัด dasatinib LGLs เหล่านี้ลดลงหลังจาก discontinuation ของ dasatinib และเพิ่มขึ้นหลังจากคณะของมัน ดังนั้น เราถือว่า ปรากฏการณ์นี้ไม่เกี่ยวข้องกับ discontinuation ตัวแทน immunosuppressive นอกจากนี้ ผู้ป่วย 3 ในระหว่างรักษาด้วย dasatinib ได้รักษา CR ในระยะยาวกับแบบสุด LGL lymphocytosis ทั่วไป บริษัทเอสซีที allo ให้ผล antileukemia ผ่านรับสินบนกับมะเร็งเม็ดเลือดขาว (GVL) โดยได้รับบริจาค T เซลล์ อย่างไรก็ตาม กลับไปเสพบางครั้งเกิดขึ้นนอกเหนือจากนี้ผลการ เพิ่มในสุด LGL อาจเพิ่มเติมผล GVL เกิดขึ้นในการกำจัดเซลล์ผู้รับ Ph + ทั้งหมดที่เหลือ อื่น มันเป็นไปได้ว่า โคลนสุด LGL สร้างใหม่ที่ได้รับการรักษา ด้วย dasatinib อาจจะแตกต่างจากโคลนที่เคยชอบผล GVL หลังจากบริษัทเอสซีที allo ดังนั้น LGLs เหล่านี้สามารถมีผลบังคับใช้สำหรับ eradicating โคลน Ph + ทั้งหมดส่วนที่เหลือ ซึ่งอาจจะหลบหนีจาก หรือทนต่อผล GVL หลักเกิดจาก allo-บริษัทเอสซีที นอกจากเกิดจาก discontinuation ของการรักษาด้วย immunosuppressive ผล antileukemic

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

Dasatinib บำบัดหลังจาก Allo-SCT การรักษา Dasatinib ได้ริเริ่มขึ้นในเวลาเฉลี่ย 168 วันหลังจาก allo-SCT (ช่วง 67-1177 วัน) ปริมาณยาเสพติดอยู่ในช่วงระหว่างวันที่ 20 มิลลิกรัมและ 100 มิลลิกรัมต่อวัน (20 mg 2 ผู้ป่วย 40 มิลลิกรัมใน 1, 50 มก. ใน 2, 70 มิลลิกรัมใน 1, และ 100 มก. 3) ขึ้นอยู่กับดุลยพินิจของแพทย์ที่เข้าร่วม (ตารางที่ 1) . ผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วยการไม่มีการบริหารเข้าช่องไขสันหลังและรังสีบำบัดหลังจากการกำเริบของโรค ค่าเฉลี่ยระยะเวลาการติดตามในหมู่ทั้งหมดของผู้ป่วยได้รับการรักษาที่ dasatinib หลังจาก allo-SCT เป็น 328 วัน (ช่วง 136-1564 วัน) และค่าเฉลี่ยระยะเวลาการติดตามผู้ป่วยมีชีวิตรอดเป็น 457 วัน (ช่วง 301-1564 วัน) . ไม่มีผู้ป่วยได้รับการรักษาด้วยการได้เป็นภูมิคุ้มกันป้องกันโรค GVHD หรือการรักษาตั้งแต่ MRD ตรวจพบลักษณะทางคลินิกที่แตกต่างของผู้ป่วยที่เพิ่มขึ้นLGLs "เพิ่ม LGL" ได้รับการบันทึกไว้ใน 6 ของผู้ป่วย 9 ในระหว่างการรักษา dasatinib (กรณี 1-6; รูปที่ 1) แอนติเจน cytomegalovirus ได้รับการตรวจไม่พบในทั้งหมดของพวกเขาเมื่อ LGLs ขยาย ของเหล่านี้ 3 ได้รับการวิเคราะห์ immunophenotype เม็ดเลือดขาวที่อยู่กับดุลยพินิจของแพทย์ที่เข้าร่วม ประชากร LGL แสดงให้เห็น CD3negCD56 + CD16 + นักฆ่าตามธรรมชาติ (NK) ฟีโนไทป์มือถือทั้ง 3 ราย (กรณีที่ 1, 3 และ 5) ในผู้ป่วยที่มี 6 LGLs เพิ่มขึ้น dasatinib เริ่มต้นด้วย 20-100 มิลลิกรัมต่อวัน (20 มก. ใน 2, 50 มก. ใน 2, 70 มิลลิกรัมใน 1, และ 100 มิลลิกรัมใน 1) ในผู้ป่วยที่เริ่มต้นใน <100 mg ต่อวันปริมาณของ dasatinib ที่ถูกเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ภายใต้การสังเกตระมัดระวังสำหรับ AEs ที่แตกต่างกันไม่พึงประสงค์ที่เกิดจาก nonhematological dasatinib ถูกตั้งข้อสังเกตในทุก 6 ผู้ป่วยรวมทั้งปอดไหล (PE) ในผู้ป่วยที่ 4 (กรณีที่ 3, 4, 5 และ 6) มีไข้ 2 (กรณีที่ 1 และ 2) ทางโลหิตวิทยา AEs (เกรด> 3) ยังพบได้รวมทั้ง neutropenia ใน 5 (กรณีที่ 1, 2, 3, 4 และ 6), โรคโลหิตจางใน 4 (กรณีที่ 1, 2, 4 และ 6), thrombocytopenia ใน 2 (กรณีที่ 1 และ 6 รูปที่ 1 ตารางที่ 1 และ 2) ดังนั้นผู้ป่วยทั้งหมดที่มีเพิ่มขึ้น LGLs ยกเลิกการบำบัด dasatinib เพราะของ AES (รูปที่ 1; thrombocytopenia 1 ในผู้ป่วยที่มีไข้ 2 และ PE ใน 3) ในช่วงเวลาของการหยุดที่ปริมาณของ dasatinib ตั้งแต่ 40 มก. 100 มิลลิกรัมต่อวัน (40 มิลลิกรัมต่อวันใน 1, 50 มิลลิกรัมใน 1, 60 มิลลิกรัมใน 1, 70 มิลลิกรัมใน 1, และ 100 มิลลิกรัมในข้อ 2) สี่ 6 (กรณีที่ 1, 2, 3 และ 5) กลับ dasatinib แต่มันก็หยุดอย่างสมบูรณ์ใน 2 ของพวกเขา (กรณีที่ 4 และ 6) ปริมาณของ dasatinib reinitiation ที่ได้รับการลดลงในทุก 4 ราย (กรณีที่ 1, 2, 3 และ 5) ยกเว้นกรณีที่ 5, LGL ค่อยๆลดลงหลังจากที่หยุดการรักษา dasatinib และเพิ่มขึ้นหลังจากการเริ่มต้นใหม่ dasatinib ผู้ป่วยที่สอง (กรณีที่ 1 และ 2) ได้รับการมีชีวิตอยู่กับ CR โมเลกุลและเพิ่มขึ้นเสมอ LGLs กรณีที่ 3 เปลี่ยนไปเป็นครั้งที่สอง allo-SCT, กรณีที่ 4 ได้รับหนึ่งในสาม allo-SCT และพวกเขาได้รับการมีชีวิตอยู่กับโมเลกุล CR ผู้ป่วยอื่น ๆ (กรณีที่ 5) ยกเลิกการบำบัด dasatinib อีกครั้งเพราะปวดกล้ามเนื้ออย่างรุนแรง แม้ว่าเขาจะไม่กลับมา dasatinib เขาได้รับมีชีวิตอยู่กับ CR โมเลกุลและ LGLs เพิ่มขึ้นเสมอ (รูปที่ 1) อีกประการหนึ่งของผู้ป่วย (คดี 6) เสียชีวิตจากการกำเริบของโรคในวันที่ 324 (รูปที่ 1). ในทางตรงกันข้ามทั้ง 3 ผู้ป่วยที่มี LGLs ไม่ได้รับการยอมรับเพิ่มขึ้น dasatinib 100 มิลลิกรัมต่อวัน ในผู้ป่วยเหล่านั้น PE และมีไข้ไม่ได้เกิดขึ้น แต่ชั้นประถมศึกษาปีที่ 3 neutropenia โรคโลหิตจางและภาวะเกล็ดเลือดที่ถูกบันทึกไว้ใน 2 ราย (กรณี 7 และ 8) ดังนั้นผู้ป่วยทั้ง 2 หยุดการรักษา dasatinib 7 กรณีได้รับโมเลกุล CR ทันทีหลังการรักษาด้วย dasatinib 100 มิลลิกรัม แต่โรคกำเริบของเขาอีกครั้งในที่สุดแม้จะมีการเพิ่มปริมาณของ dasatinib ถึง 140 มก. และการกลายพันธุ์ F317L ที่ตรวจพบ ต่อมาเขาได้รับสอง allo-SCT และได้รับการมีชีวิตอยู่กับโมเลกุล CR (รูปที่ 1) กรณีที่ 8 และ 9 ได้รับโมเลกุล CR กับการรักษาด้วย dasatinib หลังจากนั้นพวกเขาได้รับสอง allo-SCT แต่ในที่สุดพวกเขาเสียชีวิตจากโรคปอดบวมไม่ทราบสาเหตุและการกำเริบของโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวตามลำดับ (รูปที่ 1). การอภิปรายการตรวจหา MRD สำหรับ Ph + ทั้งหมดทันทีหลังจาก allo-SCT เป็นอย่างสูงที่การคาดการณ์ของการกำเริบของโรคทางโลหิตวิทยาและการแทรกแซง prognosis.11 ไม่ดีหลังจากที่มีการปลูก Imatinib สำหรับผู้ป่วย ยังคงเก็บงำ MRD ยังไม่ได้ส่งผลที่ต้องการและวิธีการทางเลือกที่มีความจำเป็นเพื่อป้องกันไม่ให้ทางโลหิตวิทยา relapse.15, 33, 34, 35 และ 36 Dasatinib มี 325 เท่าความแรงมากกว่า Imatinib กับเซลล์ที่มี unmutated BCR-ABL และมีผลต่อการ การกลายพันธุ์หลาย BCR-ABL ที่มอบความต้านทานต่อยา Imatinib 16 นอกจากนี้ยังมีรายละเอียดของการยับยั้งไคเนส dasatinib รวมถึงไม่เพียง BCR-ABL แต่ไคเนสนอกเป้าหมายเช่น SRC, LCK และอื่นยืมมันจำเพาะกว้างกว่า Imatinib 17 และ 18 นอกจากนี้นอกเหนือไปจากผลกระทบโดยตรง antileukemia การศึกษาหลายแห่งมีการเปิดเผยว่า dasatinib สามารถขยายระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายโดยการกระตุ้นให้เกิดการเพิ่มขึ้นของเซลล์ LGL 21 Mustjoki และเพื่อนร่วมงานรายงานว่าเพิ่มขึ้นระหว่างการรักษา LGL dasatinib ชี้ให้เห็นการขยายตัวของ clonal cytotoxic T-หรือเซลล์ NK-19 และ 37 ซึ่งเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับการตอบสนองการรักษาที่ดีและระบบภูมิคุ้มกันของร่างกายอาการไม่พึงประสงค์เช่น PE 19 รายงานของพวกเขาบันทึกไว้ว่า 7 ราย (4 ผู้ป่วยได้รับการวินิจฉัยที่มี Ph + ทั้งหมดและ 3 เฟสวิกฤต Blastic ของ CML) รับการรักษาด้วย dasatinib สำหรับการกำเริบของโรคหลังจาก allo-SCT นำเสนอ LGL lymphocytosis และไม่พึงประสงค์เช่น PE และลำไส้ใหญ่และสิ่งเหล่านี้ ผู้ป่วยที่ได้รับโมเลกุล CR ในทำนองเดียวกันรายงานหลายชี้ให้เห็นว่า LGL lymphocytosis ในระหว่างการรักษา dasatinib อาจจะเกี่ยวข้องกับการตอบสนองที่ดีโมเลกุลผลลัพธ์ที่ดีและไม่พึงประสงค์รวมทั้ง PE 38, 39, 40 และ 41 แต่ 2 รายงานก่อนหน้าของการรักษา dasatinib สำหรับ Ph กำเริบ + ทั้งหมดหลังจาก allo-SCT ไม่ได้อธิบาย LGL และความสัมพันธ์ของผลลัพธ์ทางคลินิก (ตารางที่ 3) 23 และ 24 ในกรณีของเราทั้งหมดของผู้ป่วยหยุดการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันและ "เพิ่มขึ้น LGL" ได้รับการบันทึกไว้ใน 6 จาก 9 ผู้ป่วยหลังการรักษา dasatinib LGLs เหล่านี้ลดลงหลังจากที่หยุดการ dasatinib และเพิ่มขึ้นหลังจากการเริ่มต้นใหม่ของมัน ดังนั้นเราจึงถือว่าเป็นปรากฏการณ์นี้ไม่ได้เกี่ยวข้องกับการหยุดตัวแทนภูมิคุ้มกัน นอกจากนี้ผู้ป่วยที่ 3 ระหว่างการรักษาด้วย dasatinib ได้รักษา CR สำหรับระยะยาวกับ lymphocytosis LGL ถาวร โดยทั่วไป allo-SCT สามารถให้ผล antileukemia ผ่านการรับสินบนเมื่อเทียบกับโรคมะเร็งเม็ดเลือดขาว (GVL) โดยผู้บริจาคที่ได้มาจากเซลล์ T; แต่บางครั้งการกำเริบของโรคที่เกิดขึ้นเกินกว่าผลกระทบนี้ การเพิ่มขึ้นของ LGL ต่อไปอาจจะขยายผล GVL ที่มีผลในการกำจัดของผู้รับ Ph + เซลล์ที่เหลือทั้งหมด มิฉะนั้นจะเป็นไปได้ว่าสร้างขึ้นใหม่โคลน LGL การรักษาด้วย dasatinib อาจจะแตกต่างจากโคลนที่ได้รับการรับผิดชอบสำหรับผล GVL หลังจาก allo-SCT ดังนั้น LGLs เหล่านี้จะสามารถมีประสิทธิภาพในการกำจัด Ph + โคลนที่เหลือทั้งหมดซึ่งอาจจะมีการหลบหนีจากหรือทนต่อผลกระทบ GVL หลักเกิดจาก allo-SCT นอกเหนือไปจากผลกระทบที่เกิดจาก antileukemic หยุดการรักษาภูมิคุ้มกัน

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

dasatinib บำบัดหลังจากฮัลโหล SCT

dasatinib รักษาเริ่มต้นที่ค่ามัธยฐานเวลา 168 วัน หลังจากที่แอลโล SCT ( ช่วง 67-1177 วัน ) โดยามีค่าระหว่าง 20 มิลลิกรัม และ 100 มิลลิกรัมทุกวัน ( 20 มิลลิกรัมในผู้ป่วย 2 , 40 มิลลิกรัมใน 1 , 50 มก. 2 , 70 มก. ใน 1 , 100 มก. 3 ) ขึ้นอยู่กับดุลยพินิจของจิตแพทย์ ( ตารางที่ 1 )ไม่มีผู้ป่วยต้องได้รับการบำบัดรักษาและการบริหารในไขสันหลังหลังทรุด ค่ามัธยฐานของระยะเวลาของการติดตามทั้งหมดของผู้ป่วยที่ได้รับการรักษาหลังจาก dasatinib ฮัลโหล SCT คือ 328 วัน ( ช่วง 136-1564 วัน ) และระยะเวลาเฉลี่ยของการติดตามผู้ป่วย 457 วัน ( ช่วง 301-1564 วัน )ไม่มีคนไข้ได้รับการรักษาหรือการรักษาทั้งหมดเป็น gvhd ตั้งแต่ MRD ตรวจคลินิก

ที่แตกต่างกันคุณสมบัติของผู้ป่วยเพิ่มขึ้น LGLS

" เพิ่มขึ้น LGL " ถูกบันทึกไว้ใน 6 ของผู้ป่วยระหว่างการรักษา ( 9 dasatinib 1-6 ; กรณีรูปที่ 1 ) ใหม่ คือ ตรวจไม่พบแอนติเจนในทั้งหมดของพวกเขาเมื่อ LGLS ขยาย ของเหล่านี้3 ได้รับการวิเคราะห์โดย immunophenotype ขึ้นอยู่กับดุลยพินิจของหมอแพทย์ ที่พบ cd3negcd56 LGL ประชากร cd16 นักฆ่าตามธรรมชาติ ( NK ) + มือถือทั้ง 3 ราย ( คดีที่ 1 , 3 และ 5 ) ใน 6 ผู้ป่วยเพิ่มขึ้น LGLS dasatinib , เริ่มต้นด้วย 20 ถึง 100 มก. ทุกวัน ( 20 มิลลิกรัมต่อลิตร 2 , 50 มก. 2 , 70 มก. ใน 1 , 100 มก. ใน 1 )ในผู้ป่วยเริ่ม < 100 มก. ทุกวัน ปริมาณของ dasatinib เพิ่มขึ้นภายใต้การสังเกตระมัดระวังสำหรับ AES . ที่แตกต่างกัน , nonhematological AES การ dasatinib พบทั้งหมด 6 ราย ได้แก่ ห้าง ( PE ) ใน 4 ราย ( กรณี 3 , 4 , 5 , และ 6 ) , ไข้ใน 2 กรณี 1 และ 2 ) ( AES ( เกรด > 3 ) พบ รวมทั้งที่เกิดใน 5 ( กรณีที่ 1 , 2 , 34 และ 6 ) , ภาวะโลหิตจางใน 4 ( กรณีที่ 1 , 2 , 4 , และ 6 ) , ภาวะเกล็ดเลือดน้อยใน 2 กรณี 1 และ 6 ; รูปที่ 1 ตารางที่ 1 และ 2 ) จากนั้น ทั้งหมดที่มีผู้ป่วยเพิ่มขึ้น LGLS ยกเลิก dasatinib บำบัดเพราะ AES ( รูปที่ 1 ผู้ป่วยโรคไข้เลือดออกในแคว้นเบรอตาญใน 1 , 2 , และ PE 3 ) ในเวลาของการ ใช้ยาของ dasatinib ตั้งแต่ 40 มก. ต่อ 100 มก. ทุกวัน ( 40 มิลลิกรัมทุกวัน ใน 1 , 50 มก. ใน 160 มิลลิกรัมใน 1 , 70 มก. ใน 1 , 100 มก. 2 ) 4 6 ( กรณีที่ 1 , 2 , 3 , และ 5 ) dasatinib ต่อ แต่มันก็ยกเลิกทั้งหมด 2 คน ( กรณี 4 และ 6 ) การใช้ยาของ dasatinib ที่ reinitiation ลดลงในทั้ง 4 ราย ( กรณีที่ 1 , 2 , 3 , และ 5 ) ยกเว้นกรณี 5 , LGL ลดลงหลังการรักษาและ dasatinib เพิ่มขึ้นหลังจากที่ dasatinib เริ่มต้นใหม่ .สองผู้ป่วย ( กรณีที่ 1 และ 2 ) ได้รับการมีชีวิตอยู่กับโมเลกุล CR และความพยายามเพิ่มขึ้น LGLS . คดีที่ 3 ได้รับ SCT อัลลอย . ที่สอง , กรณีที่ 4 ได้รับ SCT อัลลอย . ที่สาม , และพวกเขาได้รับการมีชีวิตอยู่กับโมเลกุล CR คนไข้คนอื่น ( กรณี 5 ) ยกเลิก dasatinib บำบัดอีกครั้ง เพราะอาการปวดกล้ามเนื้ออย่างรุนแรง แต่เขาไม่ได้ dasatinib สมัครงาน ,เขาได้รับการมีชีวิตอยู่กับโมเลกุล CR และความพยายามเพิ่มขึ้น LGLS ( รูปที่ 1 ) ผู้ป่วยอื่น ( กรณี 6 ) เสียชีวิตจากอาการในวันงาน ( รูปที่ 1 ) .

ส่วนทั้งหมด 3 ราย ซึ่งเพิ่มขึ้น dasatinib LGLS ไม่ได้ทน 100 มก. ทุกวัน ในผู้ป่วย PE และไข้ไม่ได้เกิดขึ้น แต่เกรด 3 ดังนั้น โลหิตจาง และภาวะเกล็ดเลือดน้อยถูกบันทึกไว้ใน 2 ราย ( กรณี 7 และ 8 ) ดังนั้นเหล่านี้ 2 ผู้ป่วยหยุด dasatinib บำบัด คดีที่ 7 ได้รับโมเลกุล CR ทันทีหลังการรักษาด้วย dasatinib 100 มิลลิกรัม แต่โรคของเขาก็อาการกำเริบอีกครั้ง แม้ปริมาณการ dasatinib ถึง 140 มิลลิกรัม และ f317l การกลายพันธุ์ถูกตรวจพบ ต่อมาเขาได้รับที่สองฮัลโหล SCT และได้รับทั้งเป็นโมเลกุล CR ( รูปที่ 1 )คดีที่ 8 และ 9 ได้โมเลกุลโครเมียมกับ dasatinib บำบัด หลังจากนั้นเขาได้รับที่สองฮัลโหล SCT . อย่างไรก็ตาม , ในที่สุดพวกเขาเสียชีวิตจากโรคปอดอักเสบที่ไม่ทราบสาเหตุ และมะเร็งเม็ดเลือดขาวกำเริบ ตามลำดับ ( รูปที่ 1 )


การอภิปรายของ MRD สำหรับ pH ทั้งหมดทันทีหลังจากฮัลโหล SCT ขอพยากรณ์ของเลือดและอาการกำเริบจน .11 กิจกรรม หลังย้ายกับอิมาทินิบผู้ป่วยยังคง harboring MRD ไม่ได้ให้ผลผลลัพธ์ที่ต้องการ และ วิธีการทางเลือกเป็นสิ่งจำเป็นเพื่อป้องกันเลือด relapse.15 , 33 , 34 , 35 และ 36 dasatinib มีศักยภาพมากขึ้นกว่า 325 พับมาตินิบ กับเซลล์ที่มี unmutated bcr-abl และมีประสิทธิภาพกับหลาย bcr-abl การกลายพันธุ์ที่ให้ความต้านทานต่ออิมาทินิบ .