THE DRUGGABLE EPIGENOMECurrent Appr

THE DRUGGABLE EPIGENOME
Current Approaches
All current approaches to manipulating DNA methylation levels in some way target the endoge-
nous enzymatic machinery that is responsible for the addition or removal of mCs from DNA.
Constitutive and conditional gene knockout mouse models as well as viral-mediated RNA knock-
down or overexpression techniques have elucidated much about the importance of active DNA
methylation during neurodevelopment and in the functioning adult CNS (Figure 3). For example,
researchers now understand that whereas DNMT3a/b are often responsible for de novo methyl-
ation and DNMT1 for its maintenance, these assignments are not exclusive, and the knockout of
both DNMT1 and DNMT3a in adult forebrain neurons is necessary to elicit dysfunction in long-
term plasticity and deficits in learning and memory (67). Recently, a Tet1 knockout mouse model
and RNA knockdown experiments demonstrated that mC oxidation by Tet1 is critical for memory
and regulation of activity-related genes in the dorsal hippocampus, such as Fos and Arc (40, 41).
Small-molecule approaches, including DNMT inhibitors or manipulation of SAM concentra-
tions by direct infusion, dietary supplementation, or restriction of methionine, have been invalu-
able in demonstrating the necessity of active DNA methylation in the hippocampus and prefrontal
cortex during learning and consolidation (3, 34, 35). The nucleoside analogues Zebularine and
5-aza-2 -deoxycytidine, which are incorporated into double-stranded DNA and function by trap-
ping the DNMT active site, and the SAM competitive inhibitor RG108 can be used to examine
the effects of unselective inhibition of DNA methylation across the entire genome (Figure 3). The
direct infusion of DNMT inhibitors into the hippocampus and ventral tegmental area have been
shown to block contextual fear memory formation and stimulus-reward associations, respectively
(33, 35). Unfortunately, no such class of potent and metabolically stable small-molecule inhibitors
exists for the Tet family of proteins; however, similarly to the design and mechanism of DNMT
inhibitors, Tet inhibitors will most likely be competitive mimics of cytosine and α-KG. Perhaps
the most advanced area of the current druggable epigenome is the development of potent and

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

DRUGGABLE epigenome
ปัจจุบันแนวทางทั้งหมดวิธีการที่จะจัดการกับปัจจุบันระดับดีเอ็นเอ methylation ในบางวิธีกำหนดเป้าหมาย endoge- เครื่องจักรเอนไซม์เซ้นส์ที่เป็นผู้รับผิดชอบในการเพิ่มหรือการกำจัดของพิธีกรจากดีเอ็นเอ. Constitutive ยีนและเงื่อนไขที่น่าพิศวงรูปแบบเมาส์เช่นเดียวกับอาร์เอ็นเอไวรัสไกล่เกลี่ย knock- ลงหรือเทคนิคการแสดงออกได้อธิบายมากเกี่ยวกับความสำคัญของดีเอ็นเอที่ใช้งานmethylation ในช่วง neurodevelopment และผู้ใหญ่ทำงานของระบบประสาทส่วนกลาง (รูปที่ 3) ยกตัวอย่างเช่นนักวิจัยตอนนี้เข้าใจว่าในขณะที่ DNMT3a / b มักจะมีความรับผิดชอบในการโนโวเมธิล ation และ DNMT1 สำหรับการบำรุงรักษาของการมอบหมายงานเหล่านี้ไม่ได้พิเศษและน่าพิศวงของทั้งDNMT1 และ DNMT3a ในเซลล์ประสาท forebrain ผู้ใหญ่เป็นสิ่งที่จำเป็นที่จะล้วงเอาความผิดปกติในยาวปั้นยาวและ CITS เดอไฟในการเรียนรู้และความทรงจำ (67) เมื่อเร็ว ๆ นี้รูปแบบเมาส์ที่น่าพิศวง Tet1 และ RNA ล้มลงการทดลองแสดงให้เห็นว่าการเกิดออกซิเดชัน mC โดย Tet1 เป็นสิ่งสำคัญสำหรับหน่วยความจำและการควบคุมของยีนกิจกรรมที่เกี่ยวข้องในhippocampus หลังเช่นเหลวไหลและ Arc (40, 41). โมเลกุลขนาดเล็กวิธีการรวมทั้ง ยับยั้ง DNMT หรือการจัดการของ SAM เข้มข้นทั้งนี้โดยการฉีดโดยตรงเสริมอาหารหรือข้อจำกัด ของการ methionine ได้รับ invalu- สามารถในการแสดงให้เห็นถึงความจำเป็นของดีเอ็นเอ methylation การใช้งานใน hippocampus และ prefrontal เยื่อหุ้มสมองในระหว่างการเรียนรู้และการควบรวมกิจการ (3, 34, 35 ) analogues nucleoside Zebularine และ5 aza-2 -deoxycytidine ซึ่งจะรวมอยู่ในดีเอ็นเอเกลียวคู่และการทำงานโดย trap- ปิงใช้งานเว็บไซต์ DNMT และ RG108 ยับยั้งการแข่งขัน SAM สามารถนำมาใช้ในการตรวจสอบผลกระทบของการยับยั้งunselective ของดีเอ็นเอ methylation ในจีโนมทั้งหมด (รูปที่ 3) แช่โดยตรงของสารยับยั้ง DNMT ลงใน hippocampus และพื้นที่ tegmental ท้องได้รับการแสดงเพื่อป้องกันหน่วยความจำความกลัวบริบทการก่อตัวและสมาคมกระตุ้นรางวัลตามลำดับ(33, 35) แต่น่าเสียดายที่ไม่มีระดับดังกล่าวที่มีศักยภาพและมีเสถียรภาพเมตาบอลิยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กที่มีอยู่สำหรับทุกคนในครอบครัวของโปรตีนเทต; แต่ในทำนองเดียวกันกับการออกแบบและกลไกของ DNMT ยับยั้งสารยับยั้ง Tet มักจะเลียนแบบการแข่งขันของ cytosine และα-KG บางทีอาจจะเป็นพื้นที่ที่ทันสมัยที่สุดของ epigenome druggable ปัจจุบันคือการพัฒนาศักยภาพและ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การ druggable พิจีโนม

ปัจจุบันแนวทางในปัจจุบันวิธีการจัดการระดับดีเอ็นเอเมทิลเลชั่นในบางวิธี เป้าหมาย endoge -
นูโดยเครื่องจักรที่รับผิดชอบ นอกจากนี้ หรือการกำจัดของ MCS จากดีเอ็นเอและยีนที่น่าพิศวง .
และเงื่อนไขรูปแบบเมาส์เช่นเดียวกับไวรัส ( RNA เคาะ -
ลงหรือ overexpression เทคนิคมีมากมากเกี่ยวกับความสำคัญของ methylation ดีเอ็นเอ
ปราดเปรียวใน neurodevelopment และในการทำงาน หรือผู้ใหญ่ ( รูปที่ 3 ) ตัวอย่างเช่นนักวิจัยตอนนี้เข้าใจว่า ในขณะที่ dnmt3a
/ B มักจะรับผิดชอบอีกครั้งเมทิล -
ation และ dnmt1 สําหรับการบํารุงรักษา งานเหล่านี้จะไม่ได้พิเศษและมหัศจรรย์ของ
ทั้งในผู้ใหญ่และ dnmt1 dnmt3a สมองส่วนหน้าเซลล์ประสาทเป็นสิ่งจำเป็นเพื่อกระตุ้นความผิดปกติในระยะยาว -
ปั้นและ de จึง CITS ในการเรียนรู้และความจำ ( 67 ) เมื่อเร็วๆ นี้ โดย tet1 เมาส์แบบ
และ RNA การทดลองแสดงให้เห็นว่าปฏิกิริยาออกซิเดชัน โดยพิธีกรน็อค tet1 สำคัญความทรงจำ
และการควบคุมของกิจกรรมในส่วนของยีนที่เกี่ยวข้องกับสมอง เช่น FOS และอาร์ค ( 40 , 41 ) .
วิธีอณูเล็กๆ รวมทั้ง dnmt inhibitors หรือการจัดการของแซมครุ่นคิด -
ยินดีด้วยโดยตรงฉีด , อาหาร เสริม หรือข้อ จำกัด ของเมทไธโอนีน , ได้รับ invalu -
ได้แสดงให้เห็นถึงความจำเป็นของ methylation ดีเอ็นเอที่ใช้งานอยู่ในส่วนสมองในการเรียนรู้และการรวมปรีฟรอนตัล
( 3 , 34 , 35 ) ส่วนนิวคลิโอไซด์และ analogues zebularine
- deoxycytidine 5-aza-2 ,ซึ่งรวมอยู่ในคู่เกลียวดีเอ็นเอและการทำงานโดยดักจับ -
ping dnmt ใช้งานเว็บไซต์ และ แซม rg108 แข่งขัน ซึ่งสามารถใช้ในการตรวจสอบผลของการยับยั้ง
unselective ดีเอ็นเอ methylation ทั่วจีโนมทั้งหมด ( รูปที่ 3 )
โดยตรงแบบ dnmt inhibitors ในส่วนพื้นที่ tegmental ได้รับ
)แสดงบล็อกบริบทกลัวความทรงจำก่อตัวและสมาคมรางวัลกระตุ้นตามลำดับ
( 33 , 35 ) ขออภัย ไม่มีคลาสของต้า และมีโมเลกุลเล็ก metabolically ยับยั้ง
มีอยู่เครื่องครอบครัวของโปรตีน อย่างไรก็ตาม ในทํานองเดียวกันกับการออกแบบและกลไกของ dnmt
inhibitors เทตยาส่วนใหญ่จะเลียนแบบการแข่งขันของไซโตซีน และแอลฟากิโลกรัม บางที
พื้นที่ที่ทันสมัยที่สุดของพิจีโนมที่ druggable ในปัจจุบันคือการพัฒนาศักยภาพและ