TLR11 Knockout Mice Are Susceptible

TLR11 Knockout Mice Are Susceptible to Infection by S. Typhi
The vast majority of animal studies on Salmonella have been carried out by using S. Typhimurium, a Salmonella enterica serovar that causes a typhoid-like disease only in mice. In contrast, S. Typhi causes typhoid fever in humans but does not infect mice (Tsolis et al., 1999). This lack of a convenient small-animal model has prevented careful study of the immune response to S. Typhi (Raffatellu et al., 2008). As a result, there are significant outstanding questions regarding S. Typhi biology and, especially, the host immune response to this important pathogen. Consequently, development of effective vaccines against S. Typhi has been significantly hampered. Although oral S. Typhi vaccines exist, efficacy has been limited to ∼70% (Levine et al., 1999, 2007); although more effective conjugate vaccines are available, these are ineffective in young children (Lin et al., 2001). Furthermore, the development of Salmonella spp. as potential vaccine vectors is also hindered by the inability to infect rodent models (Mestecky et al., 2008).

TLR11 is expressed in mice, but not humans, and we hypothesized that expression of TLR11 might be responsible for preventing infection by S. Typhi. Although S. Typhi is thought to modulate expression of flagellin in order to evade recognition by the host, this occurs after engaging the epithelial barrier (Arricau et al., 1998; Winter et al., 2008). Thus, expression of TLR11 and recognition of S. Typhi at the epithelium in mice may be a crucial determinant of murine resistance to S. Typhi. To test this hypothesis, we orally administered S. Typhi to WT and tlr11−/− mice. As expected, WT mice were unaffected by S. Typhi. In contrast, all of the tlr11−/− mice were infected and displayed significant mortality (Figure 4A). Infection of tlr11−/−, but not WT, mice was accompanied by significant upregulation of serum IL-12 (Figure 4B) and TNF (Figure 4C), suggesting disseminated disease. Indeed, severe intestinal tissue damage with areas of complete epithelial breakdown was observed in tlr11−/− mice (Figures 4D and 4E). Furthermore, bacterial dissemination to various organs, along with high colony forming units (CFU) load, was observed in tlr11−/− mice (Figure 4F). We also examined the presence of cell death in spleen and liver sections in infected mice by using TUNEL staining and observed increased TUNEL-positive cells in sections from tlr11−/− mice (Figure 4G). Although previous studies have shown mild differences in TLR5 responses to Salmonella sp. flagellin, these results suggest that the lack of TLR11 in humans may be a more crucial determinant of Salmonella susceptibility. Thus, the host tropism of S. Typhi is restricted by a host-specific TLR.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

TLR11 หนูชนะน็อกโดยเทคนิคมีความไวต่อการติดเชื้อโดย Typhi s ได้สายการศึกษาสัตว์ส่วนใหญ่มีการดำเนินการโดย S. Typhimurium, serovar enterica ระดับที่ทำให้เกิดโรคเช่นรากสาดเฉพาะในหนู ในทางตรงข้าม S. Typhi เป็นสาเหตุของไข้ไทฟอยด์ในมนุษย์ แต่ไม่ติดหนู (Tsolis et al., 1999) ขาดแบบสัตว์ขนาดเล็กจึงได้ทำศึกษาระวังการตอบสนองภูมิคุ้มกันกับ S. Typhi (Raffatellu et al., 2008) ดัง มีคำถามค้างชำระอย่างมีนัยสำคัญเกี่ยวกับ S. Typhi ชีววิทยาและ โดยเฉพาะ การโฮสต์ภูมิคุ้มกันตอบสนองต่อการศึกษานี้สำคัญ ดังนั้น พัฒนาความรู้ที่มีประสิทธิภาพกับ s ได้ Typhi มีถูกมากขัดขวาง แม้ว่าปาก S. Typhi รู้อยู่ ประสิทธิภาพถูกจำกัด ∼70% (Levine et al., 1999, 2007); แม้ว่ารู้เพิ่มประสิทธิภาพ conjugate มี เหล่านี้เป็นผลในเด็ก (Lin et al., 2001) นอกจากนี้ พัฒนาโอซัลเป็นเวกเตอร์วัคซีนอาจจะยังผู้ที่ขัดขวาง โดยไม่สามารถติดเชื้อรุ่น rodent (Mestecky et al., 2008)TLR11 จะแสดงเป็นหนู แต่ไม่มนุษย์ และเราตั้งสมมติฐานว่าที่ของ TLR11 อาจรับผิดชอบในการป้องกันการติดเชื้อ โดย Typhi s ได้ด้วย แม้ว่า S. Typhi เป็นความคิดการ modulate ของ flagellin เพื่อหนีการเป็นโฮสต์ นี้เกิดขึ้นหลังจากเสน่ห์อุปสรรค epithelial (Arricau et al., 1998 ฤดูหนาวและ al., 2008) ดังนั้น ค่าของ TLR11 และการรับรู้ของ S. Typhi ที่ epithelium ในหนูได้ดีเทอร์มิแนนต์สำคัญของ murine ทนต่อ Typhi s ได้ การทดสอบสมมติฐานนี้ เราเนื้อหาจัดการ S. Typhi WT และหนู tlr11−/− ตามที่คาดไว้ WT หนูถูกยก โดย Typhi s ได้ ในทางตรงกันข้าม หนู tlr11−/− ทั้งหมดมีการติดเชื้อ และแสดงการตายอย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 4A) พร้อมกับการติดเชื้อ tlr11−/− แต่ไม่ WT หนู โดย upregulation สำคัญของซีรั่ม IL-12 (รูปที่ 4B) และ TNF (รูป 4C), การแนะนำเผยแพร่โรค แน่นอน ความเสียหายของเนื้อเยื่อลำไส้อย่างรุนแรงกับพื้นที่ของ epithelial แบ่งสมบูรณ์ถูกพบในหนู tlr11−/− (โตโยต้าเลขและ 4e-fe กลไก) นอกจากนี้ การเผยแพร่เชื้อแบคทีเรียในอวัยวะต่าง ๆ รวมทั้งอาณานิคมสูงขึ้นรูปหน่วย (CFU) โหลด ถูกพบในหนู tlr11−/− (เลข 4F) นอกจากนี้เรายังตรวจสอบสถานะของการตายของเซลล์ในม้ามและตับส่วนในหนูที่ติดเชื้อโดยการย้อมสี TUNEL และสังเกตเซลล์ TUNEL บวกเพิ่มในส่วนจากหนู tlr11−/− (รูป 4G) แม้ว่าการศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงคำตอบ TLR5 flagellin sp.สายอ่อนต่าง ผลลัพธ์เหล่านี้แนะนำว่า การขาดของ TLR11 ในมนุษย์อาจดีเทอร์มิแนนต์ที่สำคัญมากของระดับภูมิไวรับ ดังนั้น การเบนของพืชโฮสต์ของ Typhi s ได้ถูกจำกัด โดย TLR. โฮสต์เฉพาะ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

TLR11 หนูที่น่าพิศวงมีความไวต่อการติดเชื้อเอส typhi
ส่วนใหญ่ของการศึกษาสัตว์ใน Salmonella ได้รับการดำเนินการโดยใช้เอส Typhimurium, เชื้อ Salmonella enterica serovar ที่เป็นสาเหตุของโรคไทฟอยด์เหมือนเฉพาะในหนู ในทางตรงกันข้าม S. typhi ทำให้เกิดไข้ไทฟอยด์ในมนุษย์ แต่ไม่ได้ติดเชื้อหนู (Tsolis et al., 1999) ขาดรูปแบบขนาดเล็กสัตว์สะดวกนี้ได้ป้องกันไม่ให้เกิดการศึกษาอย่างรอบคอบของการตอบสนองภูมิคุ้มกัน S. typhi (Raffatellu et al., 2008) เป็นผลให้มีคำถามเกี่ยวกับการที่โดดเด่นอย่างมีนัยสำคัญทางชีววิทยา S. typhi และโดยเฉพาะอย่างยิ่งเป็นเจ้าภาพการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันนี้เชื้อโรคที่สำคัญ ดังนั้นการพัฒนาวัคซีนที่มีประสิทธิภาพต่อ S. typhi ได้รับการขัดขวางอย่างมีนัยสำคัญ แม้ว่าวัคซีนในช่องปาก S. typhi อยู่ประสิทธิภาพได้รับการ จำกัด ให้ ~70% (Levine et al, 1999, 2007.); แม้ว่าวัคซีนผันมีประสิทธิภาพมากขึ้นที่มีอยู่เหล่านี้จะไม่ได้ผลในเด็กเล็ก (หลิน et al., 2001) นอกจากนี้การพัฒนาของเชื้อ Salmonella spp เป็นพาหะวัคซีนที่มีศักยภาพจะขัดขวางโดยไม่สามารถที่จะติดเชื้อรุ่นหนู (Mestecky et al., 2008). TLR11 จะแสดงในหนู แต่ไม่ได้มนุษย์และเราตั้งสมมติฐานว่าการแสดงออกของ TLR11 อาจจะเป็นผู้รับผิดชอบในการป้องกันการติดเชื้อเอส typhi . แม้ว่าเอส typhi คิดว่าจะปรับเปลี่ยนการแสดงออกของ flagellin เพื่อที่จะหลบเลี่ยงการรับรู้โดยโฮสต์นี้เกิดขึ้นหลังจากที่มีส่วนร่วมอุปสรรคเยื่อบุผิว (Arricau et al, 1998;. ฤดูหนาว et al, 2008). ดังนั้นการแสดงออกของ TLR11 และการรับรู้ของ S. typhi ที่เยื่อบุผิวในหนูอาจจะเป็นปัจจัยสำคัญของความต้านทานหมาเอส typhi เพื่อทดสอบสมมติฐานนี้เราปากเปล่า S. typhi เพื่อ WT และ tlr11 - / - หนู เป็นที่คาดหวังหนู WT ได้รับผลกระทบจากเอส typhi ในทางตรงกันข้ามทั้งหมดของ tlr11 - / - หนูมีการติดเชื้อและแสดงการเสียชีวิตอย่างมีนัยสำคัญ (รูปที่ 4A) การติดเชื้อของ tlr11 - / - แต่ไม่ WT หนูมาพร้อมกับ upregulation ที่สำคัญของซีรั่ม IL-12 (รูปที่ 4B) และ TNF (รูป 4C) บอกโรคระบาด อันที่จริงความเสียหายของเนื้อเยื่อลำไส้อย่างรุนแรงที่มีพื้นที่ของการสลายเยื่อบุผิวสมบูรณ์พบว่าใน tlr11 - / - หนู (ตัวเลข 4D และ 4E) นอกจากนี้การเผยแพร่แบคทีเรียไปยังอวัยวะต่าง ๆ พร้อมกับอาณานิคมหน่วยสูงขึ้นรูป (CFU) โหลดพบว่าใน tlr11 - / - หนู (รูป 4F) นอกจากนี้เรายังมีการตรวจสอบสถานะของการตายของเซลล์ในม้ามและตับส่วนในหนูที่ติดเชื้อโดยใช้การย้อมสี TUNEL และตั้งข้อสังเกตเพิ่มขึ้นเซลล์ TUNEL บวกในส่วนจาก tlr11 - / - หนู (รูป 4G) ถึงแม้ว่าการศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นความแตกต่างที่ไม่รุนแรงในการตอบสนองการ TLR5 Salmonella SP แฟผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าการขาดการ TLR11 ในมนุษย์อาจจะเป็นปัจจัยที่สำคัญมากขึ้นของความไวต่อเชื้อ Salmonella ดังนั้นโฮสต์ tropism เอส typhi ถูก จำกัด โดยเฉพาะโฮสต์ TLR

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

tlr11 น็อกหนูจะเสี่ยงต่อการติดเชื้อโดย S . ไทฟอยด์
ส่วนใหญ่ของการศึกษาในสัตว์ได้ดําเนินการโดยใช้เชื้อ S . typhimurium , Salmonella enterica ซีโรวาร์ที่ทำให้เกิดโรคไทฟอยด์ เช่นโรคในหนู ในทางตรงกันข้าม , S . ไทฟอยด์สาเหตุไข้รากสาด ในมนุษย์ แต่ไม่ติด หนู ( tsolis et al . , 1999 )ขาดรูปแบบสัตว์เล็กสะดวกมีให้ศึกษาอย่างรอบคอบของการตอบสนองของภูมิคุ้มกันเพื่อ S . ไทฟอยด์ ( raffatellu et al . , 2008 ) เป็นผลให้มีความโดดเด่น คำถามเกี่ยวกับ S . ไทฟอยด์และชีววิทยา โดยเฉพาะเจ้าภาพ ภูมิคุ้มกันต่อเชื้อโรคที่สำคัญนี้ ดังนั้น การพัฒนาประสิทธิภาพของวัคซีนป้องกันไทฟอยด์ได้รับมากถึง . . .ถึงแม้ว่าปากเอส ที่ได้รับวัคซีนมีอยู่ประสิทธิภาพได้รับการ จำกัด การ∼ 70% ( Levine et al . , 1999 , 2007 ) ; แม้มีประสิทธิภาพมากขึ้น คือ วัคซีนที่มีอยู่ เหล่านี้จะไม่ได้ผลในเด็กเล็ก ( หลิน et al . , 2001 ) นอกจากนี้ การพัฒนาของซัลโมเนลลาอาจเป็นเวกเตอร์วัคซีนยังขัดขวางจากการติดเชื้อแบบหนู ( mestecky et al . , 2008 ) .

tlr11 แสดงในหนู แต่มนุษย์เราตั้งสมมติฐานว่า การแสดงออกของ tlr11 อาจจะต้องรับผิดชอบในการป้องกันการติดเชื้อโดย ประเทศ . แม้ว่าสหรัฐที่ได้รับเป็นความคิดที่จะปรับการแสดงออกทางเพื่อหลบเลี่ยงการโฮสต์นี้เกิดขึ้นหลังจากปะทะกับสิ่งกีดขวางบุ ( arricau et al . , 1998 ; ฤดูหนาว et al . , 2008 ) ดังนั้น การแสดงออกของ tlr11 และการรับรู้ของ sไทฟอยด์ที่เยื่อบุผิวในหนูอาจเป็นปัจจัยสําคัญของความต้านทาน ~ s ที่ได้รับ . เพื่อทดสอบสมมุติฐานนี้ เราแลกเปลี่ยนและ S . ไทฟอยด์กับ WT และ tlr11 −− / หนู อย่างที่คาดไว้ โดยหนูได้รับผลกระทบจากประเทศสหรัฐ . ในทางตรงกันข้าม ทั้งหมดของ tlr11 −− / หนูที่ติดเชื้อและแสดงความตาย ( รูปที่ 4 ) การติดเชื้อของ tlr11 / −− , แต่ไม่ได้ โดยน้ำหนักหนูก็พร้อม โดยระหว่างที่สําคัญของเซรั่ม บี - เซลล์ ( รูปที่ 4B ) และ TNF ตัวเลข ( 4C ) แนะนำการเผยแพร่โรค แน่นอน เนื้อเยื่อที่เสียหายรุนแรงในพื้นที่ของการบุเสร็จพบว่าใน tlr11 −− / หนู ( และตัวเลข 4D จอฟ้า ) นอกจากนี้แบคทีเรีย , การเผยแพร่ไปยังอวัยวะต่างๆ พร้อมกับสร้างอาณานิคมสูงหน่วย ( CFU ) โหลดพบว่าใน tlr11 −− / หนู ( รูปแทนที่ ) นอกจากนี้เรายังตรวจสอบการแสดงตนของการตายของเซลล์ในม้ามและตับ ในหนูที่ติดเชื้อส่วนโดยใช้อุโมงค์ staining และสังเกตเพิ่มขึ้นอุโมงค์บวกเซลล์ในส่วนจาก tlr11 −− / หนูตัวเลข ( 4G ) แม้ว่าการศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงความแตกต่างเล็กน้อยในการตอบสนองทาง tlr5 กับเชื้อ Salmonella sp . ,ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าขาด tlr11 ในมนุษย์อาจเป็นปัจจัยสําคัญของเชื้อซัลโมเนลลาที่ความรู้สึกไว ดังนั้น การตอบสนองต่อสิ่งเร้าของสหรัฐอเมริกาที่ได้รับคือ โฮสต์ จำกัด โดยเฉพาะเจ้าของ TLR

.