Parasite Burden and Severity of Mal

Parasite Burden and Severity of Malaria in Tanzanian Children

Bronner P. Gonçalves, M.D., Chiung-Yu Huang, Ph.D., Robert Morrison, M.Sc., Sarah Holte, Ph.D., Edward Kabyemela, M.D., Ph.D., D. Rebecca Prevots, Ph.D., Michal Fried, Ph.D., and Patrick E. Duffy, M.D.N Engl J Med 2014; 370:1799-1808May 8, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1303944
BACKGROUND
Although almost 600,000 African children die each year from malaria,1 most infections in children are mild.2,3 Fundamental questions about the pathogenesis of malaria remain unresolved, such as the relative contributions of parasite burden and host inflammation to severe disease.4 In areas where transmission is stable, severe malaria is unlikely to occur after 5 years of age, presumably as a result of immunity,5 and mathematical models suggest that protection against noncerebral severe malaria develops after one or two infections.6 The mechanism of protective immunity is unclear; it might, for example, involve the reduction of parasite density or the blocking of parasite virulence to prevent disease. IgG transferred from immune adults clears blood-stage parasites and symptoms in sick children,7 but the targets of protective IgG remain undefined.
To better understand the pathogenesis of severe malaria and acquired immunity, we undertook an intensive birth-cohort study of 882 children in northeastern Tanzania. We examined the relationship between the Plasmodium falciparum parasite burden and the severity of malaria within individual children over time and the risk of severe malaria during the first and subsequent infections.
METHODS
Study Population
The study population was part of a longitudinal birth cohort in the Muheza district, an area of intense malaria transmission with an entomologic inoculation rate of approximately 400 infective mosquito bites annually.8 The incidence of malaria declined sharply in this area after the study closed in 2006.9 Newborns were enrolled in the study between September 2002 and November 2005. Children were followed for an average of 2 years and for as long as 4 years. Written informed consent was obtained from all the children's mothers before enrollment.
Study Procedures
Children were examined at birth, once every 2 weeks during infancy, once every month after infancy, and during any illness. Blood smears were collected at all visits, regardless of whether symptoms were present. Parasitemia was defined as any P. falciparum detected in a Giemsa-stained blood smear, and high-density infection requiring parenteral treatment was defined as a parasite density of more than 2500 parasites per 200 white cells, in accordance with Tanzanian Ministry of Health and Social Welfare guidelines. P. falciparum–specific histidine-rich protein 2 (PfHRP-2) levels in plasma were measured with the use of a sandwich enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)10 (see the Supplementary Appendix, available with the full text of this article at NEJM.org).
Children were classified as having severe malaria in accordance with World Health Organization (WHO) criteria11 (hemoglobin level 40°C), one convulsion in the past 24 hours, or a respiratory rate greater than 40 breaths per minute. Most cases of severe and moderately severe malaria (78.4%) were treated with quinine. The results of analyses of moderately severe malaria are presented in the Supplementary Appendix. Children were classified as having mild high-density infection if they had a parasite density of more than 2500 parasites per 200 white cells in the absence of severe or moderately severe symptoms. Children were followed until the end of the study (May 2006) or until they dropped out of the study.
The study protocols were approved by the Division of Microbiology and Infectious Diseases at the U.S. National Institutes of Health and by the institutional review boards of Seattle BioMed and the Medical Research Coordinating Committee in Tanzania.
Statistical Analysis
All cases of parasitemia occurring within 28 days after a previous case were considered to be a single infection. We estimated age-specific incidence rates of infection, mild high-density infection, and severe malaria using a Nelson–Aalen estimator12 with confidence intervals calculated by means of a nonparametric bootstrap method. A generalized-estimating-equation approach for Poisson regression was used to compare age-specific rates of severe malaria and high-density infection. The risk of severe malaria during a first infection was estimated by dividing the number of children with severe malaria during a first infection by the total number infected at least once; similar risk calculations were performed for subsequent infections, after children with previous episodes of severe malaria were excluded. Log-transformed parasite density before and after a first episode of severe malaria was compared with the use of a paired t-test.
Cox proportional-hazards models were fit to determine the influence of study variables (village of residence, use or nonuse of bed nets, presence or absence of sickle cell trait, α-thalassemia genotype, transmission season [low or high], birth season, sex, and a single variable combining status with respect to placental malaria and maternal parity) on time to first episode of severe malaria. A multivariate generalized-estimating-equation model with log-transformed parasite density as the dependent variable was developed to assess the effect of all study variables on the parasite burden. All reported P values are two-sided; P values lower than 0.05 were considered to indicate statistical significance. Details of the survival analysis and generalized-estimating-equation methods are provided in the Supplementary Appendix.
RESULTS
Study Population
During the recruitment period, 1045 mothers (of 1075 children) gave consent to participate and gave birth at the Muheza Designated District Hospital. After exclusions (see the Supplementary Appendix), 882 singleton infants were included in the analyses (Table 1TABLE 1Characteristics of the Study Population., of whom 688 (78.0%) were followed for at least 1 year. Baseline characteristics were similar in the overall population and among the children followed for more than 1 year. Most of the children (62.7%) slept with bed nets, and among these children, 29.7% slept with bed nets that were insecticide-treated. The prevalences of sickle cell trait (16.5%) and α-thalassemia (11.8% homozygous and 40.9% heterozygous) were similar to those in other East African populations.13,14
The study encompassed 1762.8 child-years and 38,261 blood smears, including 6319 P. falciparum–positive blood smears representing 3933 independent infections; 65.4% of the positive blood smears were documented during scheduled visits. Of the 882 children, 715 (81.1%) had at least one P. falciparum infection. A total of 102 children (11.6%) had severe malaria, with 122 episodes of severe malaria overall. Most of the children who had severe malaria (99 of 102) had only one or two episodes. Of the 15 children who had a second episode, 7 presented with the same syndrome on both occasions, and 7 of 15 second episodes occurred during infancy (Fig. S6 in the Supplementary Appendix), when the incidence of severe malaria peaks. Of the 688 children followed for at least 1 year, 624 (90.7%) became infected, and 98 (14.2%) had severe malaria.
Thirty-five children (4.0%) died; 11 deaths were attributed to malaria. The overall mortality rate in our cohort was lower than that previously reported in this area15; the difference may be related to the intensive follow-up in our study (see the Supplementary Appendix). The proportion of childhood deaths attributable to malaria (31%) was similar to that in other African communities.16-18
Parasite Burden and Severe Malaria
The ranges of parasite densities during severe malaria and during mild or asymptomatic malaria overlapped considerably, both in the overall cohort (Fig. S1A in the Supplementary Appendix) and in the subset of children who had severe malaria during follow-up (Fig. S1B in the Supplementary Appendix). Assessment of PfHRP-2 levels, another measure of parasite biomass, had similar results (Fig. S1C in the Supplementary Appendix). The mean parasite density was substantially higher during episodes of severe malaria than during mild or asymptomatic infections (P

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ปรสิตภาระและความรุนแรงของโรคมาลาเรียในเด็ก TanzanianBronner P. Gonçalves นพ. Chiung ยูหวง ปริญญา โรเบิร์ตมอร์ริสัน วท.ม. ซาราห์ Holte, Ph.D. เอ็ดเวิร์ด Kabyemela นพ. ปริญญา D. รีเบคก้า Prevots, Ph.D. ผัด Michal ปริญญา และ Patrick E. ดัฟ ฟี M.D.N เงื่อนไข J Med 2014 370:1799-1808 8 may, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1303944พื้นหลัง แม้ว่าเด็กเกือบ 600000 แอฟริกาตาย จากมาลาเรียปีละ 1 การติดเชื้อในเด็กส่วนใหญ่จะถาม mild.2,3 พื้นฐานเกี่ยวกับพยาธิกำเนิดที่มาลาเรียอยู่ ยัง เช่นจัดสรรสัมพัทธ์ของค่าโสหุ้ยปรสิต และอักเสบโฮสต์การ disease.4 อย่างรุนแรงในพื้นที่ที่ส่งเป็นมาลาเรียรุนแรง มั่นคงไม่น่าจะเกิดขึ้นหลังจาก 5 ปีของอายุ สันนิษฐานจากภูมิคุ้มกันรุ่น 5 และคณิตศาสตร์แนะนำป้องกันโรคมาลาเรียอย่างรุนแรง noncerebral พัฒนาหลังจากหนึ่ง หรือสอง infections.6 กลไกของภูมิคุ้มกันป้องกันไม่ชัดเจน มันอาจ เช่น เกี่ยวข้องกับการลดลงของความหนาแน่นของปรสิตหรือบล็อก virulence ปรสิตเพื่อป้องกันโรค IgG ที่โอนย้ายมาจากภูมิคุ้มกันผู้ใหญ่ล้างปรสิตระยะเลือด และอาการในเด็กป่วย 7 แต่เป้าหมายของ IgG ป้องกันยังคงไม่ได้กำหนดให้ความเข้าใจพยาธิกำเนิดโรคมาลาเรียอย่างรุนแรงและภูมิคุ้มกันซื้อ เรา undertook การศึกษา cohort เกิดเร่งรัดเด็ก 882 ในแทนซาเนียอีสาน เราตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างภาระเดียม falciparum ปรสิตและความรุนแรงของโรคมาลาเรียในเด็กแต่ละช่วงเวลาและความเสี่ยงของโรคมาลาเรียอย่างรุนแรงในระหว่างการติดเชื้อครั้งแรก และต่อมาวิธีการประชากรศึกษาประชากรที่ศึกษาเป็นส่วนหนึ่งของการเกิดระยะยาวผู้ผ่านในเขต Muheza พื้นที่ส่งมาลาเรียรุนแรง ด้วยอัตรา entomologic inoculation มีประมาณ 400 infective ยุงกัด annually.8 อุบัติการณ์ของโรคมาลาเรียลดลงอย่างรวดเร็วในพื้นที่นี้หลังจากปิดการศึกษาใน 2006.9 Newborns ได้ลงทะเบียนในการศึกษาระหว่างเดือน 2002 กันยายน 2548 พฤศจิกายน เด็กได้ตามค่าเฉลี่ย 2 ปี และได้นานถึง 4 ปี แจ้งความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรได้รับจากมารดาของเด็กทั้งหมดก่อนลงทะเบียนขั้นตอนการศึกษาเด็กถูกตรวจสอบที่เกิด ครั้งทุก 2 สัปดาห์ ระหว่างตราสิน ค้า ครั้งทุกเดือนหลังจากตราสินค้า และใน ระหว่างการเจ็บป่วยใด ๆ เลือด smears ถูกเก็บรวบรวมที่เข้าชมทั้งหมด ไม่ว่าอาการปรากฏ Parasitemia ถูกกำหนดเป็น falciparum P. ใด ๆ ที่ตรวจพบการเลอะเปื้อนเลือดสี Giemsa และเชื้อ high-density parenteral รักษาจำเป็นต้องถูกกำหนดเป็นความหนาแน่นปรสิตกับมากกว่า 2500 ต่อเม็ดขาว 200 ตาม Tanzanian กระทรวงสุขภาพและสวัสดิการสังคมเป็นแนวทาง P. falciparum – เฉพาะ histidine อุดมไปด้วยโปรตีน 2 (PfHRP 2) มีวัดระดับในพลาสมา ด้วยการใช้การวิเคราะห์เอนไซม์ลิงค์ immunosorbent แซนด์วิช (ELISA) 10 (ดูการเสริมภาคผนวก พร้อมข้อความเต็มของบทความนี้ที่ NEJM.org)เด็กถูกจัดประเภทเป็นมาลาเรียรุนแรงตาม criteria11 โลกสุขภาพองค์กรผู้มี (ระดับฮีโมโกลบิน < 5 กรัมต่อ deciliter กราบ convulsion หนึ่งใน 24 ชั่วโมงผ่านมา ทุกข์หายใจ หรือ hypoglycemia) เด็กถูกจัดประเภทว่ามีมาลาเรียรุนแรงปานกลางถ้าพวกเขาไม่ได้ปฏิบัติตามเงื่อนไข แต่มีน้อยหนึ่งอาการดังต่อไปนี้: ระดับฮีโมโกลบินต่ำกว่า 6 กรัมต่อ deciliter ภาวะไข้สูง (อุณหภูมิ > 40° C), convulsion หนึ่งใน 24 ชั่วโมงที่ผ่านมา หรืออัตราการหายใจมากกว่า 40 หายใจต่อนาที ส่วนใหญ่โรคมาลาเรียอย่างรุนแรง และค่อนข้างรุนแรง (78.4%) ได้รับการรักษากับ quinine ผลการวิเคราะห์ของมาลาเรียรุนแรงปานกลางมีแสดงในภาคผนวกเสริม เด็กถูกจัดประเภทว่ามีเชื้ออ่อน high-density ถ้าพวกเขามีหนาแน่นปรสิตปรสิตมากกว่า 2500 ต่อเม็ดขาว 200 ในกรณีอาการรุนแรงปานกลาง หรือรุนแรง เด็กได้ตามจนจบ การศึกษา (2006 may) หรือจน กว่าจะหลุดออกจากการศึกษาโพรโทคอลที่การศึกษาได้รับการอนุมัติ โดยแผนกจุลชีววิทยาและโรคที่สหรัฐอเมริกาแห่งชาติสถาบันสุขภาพ และคณะกรรมการตรวจสอบสถาบัน BioMed ซีแอตเทิลและแพทย์วิจัยประสานงานคณะกรรมการในแทนซาเนียวิเคราะห์ทางสถิติกรณีทั้งหมดของ parasitemia เกิดขึ้นภายใน 28 วันหลังจากกรณีที่ก่อนหน้านี้ได้ถือเป็นการติดเชื้อที่เดียว เราประเมินราคาเฉพาะอายุอุบัติการณ์ติดเชื้อ ติดเชื้อ high-density อ่อน และมาลาเรียรุนแรง estimator12 เนลสัน-Aalen ด้วยช่วงความเชื่อมั่นที่คำนวณโดยใช้วิธีการเริ่มต้นระบบ nonparametric วิธีการตั้งค่าทั่วไปประเมินสมการการถดถอยปัวถูกใช้เพื่อเปรียบเทียบราคาเฉพาะอายุของเชื้อมาลาเรียอย่างรุนแรงและติดเชื้อ high-density ความเสี่ยงของโรคมาลาเรียอย่างรุนแรงในระหว่างการติดเชื้อครั้งแรกถูกประเมิน โดยการหารจำนวนเด็กที่มีโรคมาลาเรียอย่างรุนแรงในระหว่างการติดเชื้อครั้งแรกด้วยจำนวนติดเชื้อน้อยครั้ง คำนวณความเสี่ยงคล้ายถูกทำสำหรับการติดเชื้อต่อมา หลังจากมีแยกเด็กตอนก่อนหน้าของมาลาเรียรุนแรง ความหนาแน่นของปรสิตแปลงบันทึกก่อน และหลัง จากตอนแรกของมาลาเรียรุนแรงถูกเปรียบเทียบ ด้วยการใช้การทดสอบ t จัดเป็นคู่รูปแบบสัดส่วนอันตรายค็อกซ์ได้พอดีเพื่อตรวจสอบอิทธิพลของตัวแปรศึกษา (หมู่บ้านเรสซิเดนซ์ ใช้ หรือ nonuse ของมุ้งเตียง หรือติดเซลล์เคียว α-ทาลัสซีเมียลักษณะทางพันธุกรรม ฤดูกาลส่ง [ต่ำ หรือสูง], ฤดูกาลเกิด เพศ และตัวแปรเดียวรวมสถานะเกี่ยวกับมาลาเรียรกลอกและพาริตีแม่) บนตอนแรกของมาลาเรียที่รุนแรง แบบจำลองการตั้งค่าทั่วไปประเมินสมการตัวแปรพหุกับปรสิตแปลงบันทึกความหนาแน่นเป็นตัวแปรที่ขึ้นอยู่กับได้รับการพัฒนาเพื่อประเมินผลของตัวแปรทั้งหมดศึกษาภาระปรสิต ทั้งหมดรายงานเป็นค่า P แบบสองหน้า ค่า P ต่ำกว่า 0.05 ได้ถือระบุนัยสำคัญทางสถิติ มีรายละเอียดของวิธีวิเคราะห์และตั้งค่าทั่วไปประเมินสมการการอยู่รอดในภาคผนวกเสริมผลลัพธ์ประชากรศึกษาในระหว่างรอบระยะเวลาการสรรหาบุคลากร มารดา 1045 (ของ 1075) ให้ตกลงยินยอมที่จะเข้าร่วม และให้กำเนิดที่โรงพยาบาลอำเภอ Designated Muheza หลังจาก exclusions (ดูภาคผนวกเสริม), 882 เดี่ยวทารกรวมอยู่ในการวิเคราะห์ (ตาราง 1Characteristics 1TABLE ของศึกษาประชากร คนตาม 688 (78.0%) อย่างน้อย 1 ปี ลักษณะพื้นฐานคล้ายกัน ในประชากรโดยรวม และ ระหว่างเด็กที่ตามมามากกว่า 1 ปี ส่วนใหญ่ของเด็ก (62.7%) นอน กับมุ้งเตียง และ ระหว่าง เด็ก 29.7% ที่นอนกับมุ้งเตียงที่ได้รับยาฆ่าแมลง Prevalences ติดเซลล์เคียว (16.5%) และα-ทาลัสซีเมีย (11.8% homozygous และ 40.9% heterozygous) ก็คล้ายกับใน populations.13,14 แอฟริกาตะวันออกอื่น ๆการศึกษาผ่านเด็กปี 1762.8 และเลือด 38,261 smears รวม 6319 P. falciparum – บวกเลือด smears แทน 3933 อิสระติดเชื้อ 65.4% ของ smears เลือดบวกได้เอกสารในระหว่างการเยี่ยมชมตามกำหนดการ เด็ก 882, 715 (81.1%) มีการติดเชื้อ P. falciparum น้อย จำนวนเด็ก 102 (11.6%) มาลาเรียรุนแรง กับตอนที่ 122 ของมาลาเรียโดยรวมอย่างรุนแรงได้ ส่วนใหญ่ของเด็กที่มีโรคมาลาเรียอย่างรุนแรง (99 102) มีเพียงหนึ่ง หรือสองตอน เด็ก 15 ที่มีตอน 2, 7 แสดงอาการเดียวกันทั้งสองครั้ง และ 7 ของตอนที่สอง 15 เกิดขวบ (ฟิก S6 ในภาคผนวกเสริม), ยอดเขาอุบัติการณ์ของโรคมาลาเรียที่รุนแรงเมื่อ เด็ก 688 ตามอย่างน้อย 1 ปี 624 (90.7%) เป็นการติดเชื้อ และ 98 (14.2%) มีมาลาเรียอย่างรุนแรงเด็กสามสิบห้า (4.0%) ตาย เสียชีวิต 11 ได้บันทึกโรคมาลาเรีย อัตราการตายโดยรวมใน cohort ของเราได้ต่ำกว่าที่รายงานก่อนหน้านี้ ใน area15 นี้ ความแตกต่างอาจเกี่ยวข้องกับการติดตามผลการเร่งรัดในการศึกษาของเรา (ดูภาคผนวกเสริม) สัดส่วนของเด็กเสียชีวิตรวมมาลาเรีย (31%) ไม่เหมือนที่อื่น ๆ communities.16-18 แอฟริกาภาระปรสิตและโรคมาลาเรียอย่างรุนแรงช่วงของความหนาแน่นของปรสิตมาลาเรียรุนแรง และ ระหว่างมาลาเรียไม่รุนแรง หรือแสดงอาการซ้อนกันมาก ทั้งใน cohort รวม (ฟิก S1A ในภาคผนวกเสริม) และ ในชุดย่อยของเด็กที่มีโรคมาลาเรียอย่างรุนแรงในระหว่างการติดตามผล (ฟิก S1B ในภาคผนวกเสริม) ประเมินระดับ PfHRP-2 ชีวมวลปรสิต วัดอื่นมีผลคล้ายกัน (ฟิก S1C ในภาคผนวกเสริม) ความหนาแน่นเฉลี่ยปรสิตเป็นสูงมากในช่วงตอนของมาลาเรียรุนแรงกว่าเชื้ออ่อน หรือแสดงอาการ (P < 0.001), ส่วนใหญ่เนื่องจากมาลาเรียรุนแรงยากในระหว่างการติดเชื้อนความหนาแน่นต่ำ (ฟิก S2 ในภาคผนวกเสริม) อย่างไรก็ตาม ติดเชื้อที่เนื้อมีความหนามากที่สุดไม่เกี่ยวข้องกับโรคมาลาเรียรุนแรง: 253 882 เด็กมีจำนวนเชื้อ high-density 444 เท่านั้นไม่รุนแรงอาการ รวมทั้งแสดงอาการตอน 36แม้กระทั่งในเด็ก 102 ที่มีมาลาเรียรุนแรง ส่วนใหญ่ (67) มี high-density ติดเชื้อ มีอาการไม่รุนแรงเท่าก่อนตอนแรกของมาลาเรียรุนแรง (21 เด็ก) (รูป 1AFIGURE 1ความเสี่ยงของโรคมาลาเรียอย่างรุนแรงและความหนาแน่นของปรสิต), หลังจากตอนรุนแรงครั้งแรก (เด็ก 55) (รูปที่ 1B), หรือทั้งสองอย่าง ความหนาแน่นของปรสิตและระดับ PfHRP-2 ได้อย่างมีนัยสำคัญระหว่างการอ่อน high-density ติดเชื้อกว่าระหว่างตอนเป็นมาลาเรียรุนแรง หมายถึงอัตราส่วนของระดับของปรสิตในระหว่างการติดเชื้อไม่รุนแรงระดับปรสิตระหว่างตอนที่รุนแรงได้ 6.3 (95% ช่วงความเชื่อมั่น [CI], 3.8 การ 10.5 P < 0.001 เด็กอายุ 67), และเรขาคณิต PfHRP 2 ระดับเป็น ng 4826 ละ milliliter (95% CI, 3378-6894) เชื้อ high-density ที่อ่อนเมื่อเทียบกับ ng 1305 ต่อ milliliter (95% CI, 516-3298) ระหว่างตอนรุนแรง (P = 0.01 เด็ก 39)ความเสี่ยงในตอนแรกของมาลาเรียอย่างรุนแรงอุบัติการณ์ของการติดเชื้อเพิ่มขึ้นในช่วง 6 เดือนแรกของชีวิต แล้วอีกครั้ง

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

Parasite Burden and Severity of Malaria in Tanzanian Children

Bronner P. Gonçalves, M.D., Chiung-Yu Huang, Ph.D., Robert Morrison, M.Sc., Sarah Holte, Ph.D., Edward Kabyemela, M.D., Ph.D., D. Rebecca Prevots, Ph.D., Michal Fried, Ph.D., and Patrick E. Duffy, M.D.N Engl J Med 2014; 370:1799-1808May 8, 2014DOI: 10.1056/NEJMoa1303944
BACKGROUND
Although almost 600,000 African children die each year from malaria,1 most infections in children are mild.2,3 Fundamental questions about the pathogenesis of malaria remain unresolved, such as the relative contributions of parasite burden and host inflammation to severe disease.4 In areas where transmission is stable, severe malaria is unlikely to occur after 5 years of age, presumably as a result of immunity,5 and mathematical models suggest that protection against noncerebral severe malaria develops after one or two infections.6 The mechanism of protective immunity is unclear; it might, for example, involve the reduction of parasite density or the blocking of parasite virulence to prevent disease. IgG transferred from immune adults clears blood-stage parasites and symptoms in sick children,7 but the targets of protective IgG remain undefined.
To better understand the pathogenesis of severe malaria and acquired immunity, we undertook an intensive birth-cohort study of 882 children in northeastern Tanzania. We examined the relationship between the Plasmodium falciparum parasite burden and the severity of malaria within individual children over time and the risk of severe malaria during the first and subsequent infections.
METHODS
Study Population
The study population was part of a longitudinal birth cohort in the Muheza district, an area of intense malaria transmission with an entomologic inoculation rate of approximately 400 infective mosquito bites annually.8 The incidence of malaria declined sharply in this area after the study closed in 2006.9 Newborns were enrolled in the study between September 2002 and November 2005. Children were followed for an average of 2 years and for as long as 4 years. Written informed consent was obtained from all the children's mothers before enrollment.
Study Procedures
Children were examined at birth, once every 2 weeks during infancy, once every month after infancy, and during any illness. Blood smears were collected at all visits, regardless of whether symptoms were present. Parasitemia was defined as any P. falciparum detected in a Giemsa-stained blood smear, and high-density infection requiring parenteral treatment was defined as a parasite density of more than 2500 parasites per 200 white cells, in accordance with Tanzanian Ministry of Health and Social Welfare guidelines. P. falciparum–specific histidine-rich protein 2 (PfHRP-2) levels in plasma were measured with the use of a sandwich enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)10 (see the Supplementary Appendix, available with the full text of this article at NEJM.org).
Children were classified as having severe malaria in accordance with World Health Organization (WHO) criteria11 (hemoglobin level <5 g per deciliter, prostration, more than one convulsion in the past 24 hours, respiratory distress, or hypoglycemia). Children were classified as having moderately severe malaria if they did not fulfill the WHO criteria but had at least one of the following signs: a hemoglobin level lower than 6 g per deciliter, hyperthermia (temperature, >40°C), one convulsion in the past 24 hours, or a respiratory rate greater than 40 breaths per minute. Most cases of severe and moderately severe malaria (78.4%) were treated with quinine. The results of analyses of moderately severe malaria are presented in the Supplementary Appendix. Children were classified as having mild high-density infection if they had a parasite density of more than 2500 parasites per 200 white cells in the absence of severe or moderately severe symptoms. Children were followed until the end of the study (May 2006) or until they dropped out of the study.
The study protocols were approved by the Division of Microbiology and Infectious Diseases at the U.S. National Institutes of Health and by the institutional review boards of Seattle BioMed and the Medical Research Coordinating Committee in Tanzania.
Statistical Analysis
All cases of parasitemia occurring within 28 days after a previous case were considered to be a single infection. We estimated age-specific incidence rates of infection, mild high-density infection, and severe malaria using a Nelson–Aalen estimator12 with confidence intervals calculated by means of a nonparametric bootstrap method. A generalized-estimating-equation approach for Poisson regression was used to compare age-specific rates of severe malaria and high-density infection. The risk of severe malaria during a first infection was estimated by dividing the number of children with severe malaria during a first infection by the total number infected at least once; similar risk calculations were performed for subsequent infections, after children with previous episodes of severe malaria were excluded. Log-transformed parasite density before and after a first episode of severe malaria was compared with the use of a paired t-test.
Cox proportional-hazards models were fit to determine the influence of study variables (village of residence, use or nonuse of bed nets, presence or absence of sickle cell trait, α-thalassemia genotype, transmission season [low or high], birth season, sex, and a single variable combining status with respect to placental malaria and maternal parity) on time to first episode of severe malaria. A multivariate generalized-estimating-equation model with log-transformed parasite density as the dependent variable was developed to assess the effect of all study variables on the parasite burden. All reported P values are two-sided; P values lower than 0.05 were considered to indicate statistical significance. Details of the survival analysis and generalized-estimating-equation methods are provided in the Supplementary Appendix.
RESULTS
Study Population
During the recruitment period, 1045 mothers (of 1075 children) gave consent to participate and gave birth at the Muheza Designated District Hospital. After exclusions (see the Supplementary Appendix), 882 singleton infants were included in the analyses (Table 1TABLE 1Characteristics of the Study Population., of whom 688 (78.0%) were followed for at least 1 year. Baseline characteristics were similar in the overall population and among the children followed for more than 1 year. Most of the children (62.7%) slept with bed nets, and among these children, 29.7% slept with bed nets that were insecticide-treated. The prevalences of sickle cell trait (16.5%) and α-thalassemia (11.8% homozygous and 40.9% heterozygous) were similar to those in other East African populations.13,14
The study encompassed 1762.8 child-years and 38,261 blood smears, including 6319 P. falciparum–positive blood smears representing 3933 independent infections; 65.4% of the positive blood smears were documented during scheduled visits. Of the 882 children, 715 (81.1%) had at least one P. falciparum infection. A total of 102 children (11.6%) had severe malaria, with 122 episodes of severe malaria overall. Most of the children who had severe malaria (99 of 102) had only one or two episodes. Of the 15 children who had a second episode, 7 presented with the same syndrome on both occasions, and 7 of 15 second episodes occurred during infancy (Fig. S6 in the Supplementary Appendix), when the incidence of severe malaria peaks. Of the 688 children followed for at least 1 year, 624 (90.7%) became infected, and 98 (14.2%) had severe malaria.
Thirty-five children (4.0%) died; 11 deaths were attributed to malaria. The overall mortality rate in our cohort was lower than that previously reported in this area15; the difference may be related to the intensive follow-up in our study (see the Supplementary Appendix). The proportion of childhood deaths attributable to malaria (31%) was similar to that in other African communities.16-18
Parasite Burden and Severe Malaria
The ranges of parasite densities during severe malaria and during mild or asymptomatic malaria overlapped considerably, both in the overall cohort (Fig. S1A in the Supplementary Appendix) and in the subset of children who had severe malaria during follow-up (Fig. S1B in the Supplementary Appendix). Assessment of PfHRP-2 levels, another measure of parasite biomass, had similar results (Fig. S1C in the Supplementary Appendix). The mean parasite density was substantially higher during episodes of severe malaria than during mild or asymptomatic infections (P<0.001), largely because severe malaria was rare during low-density infections (Fig. S2 in the Supplementary Appendix). However, most high-density infections were not associated with severe malaria: 253 of 882 children had a total of 444 high-density infections with only mild symptoms, including 36 completely asymptomatic episodes.
Even among the 102 children who had severe malaria, most (67) had high-density infection with only mild symptoms before the first episode of severe malaria (21 children) (Figure 1AFIGURE 1
Risk of Severe Malaria and Parasite Density.
), after the first severe episode (55 children) (Figure 1B), or both. Both parasite density and PfHRP-2 levels were significantly higher during a mild high-density infection than during an episode of severe malaria; the mean ratio of parasite level during mild infection to parasite level during severe episodes was 6.3 (95% confidence interval [CI], 3.8 to 10.5; P<0.001; 67 children), and the geometric mean PfHRP-2 level was 4826 ng per milliliter (95% CI, 3378 to 6894) during a mild high-density infection versus 1305 ng per milliliter (95% CI, 516 to 3298) during a severe episode (P=0.01; 39 children).
Risk of First Episode of Severe Malaria
The incidence of infection increased during the first 6 months of life, then re

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ปรสิตภาระและความรุนแรงของโรคมาลาเรียในแทนซาเนียเด็ก

บรอนเนอร์พี. กอนทา Alves , M.D . , chiung Yu Huang , Ph.D . , โรเบิร์ตมอร์ริสัน , วท.ม. , ซาร่าห์ holte , Ph.D . , เอ็ดเวิร์ด kabyemela , M.D . , Ph.D . , d . รีเบคก้า prevots , Ph.D . , คาลทอด , Ph.D . , และ แพทริค อีดัฟฟี่ m.d.n Engl J Med 2014 ; 370:1799-1808may 8 , 2014doi : 10.1056 / nejmoa1303944

แม้ว่าพื้นหลังเกือบ 600 ,000 เด็กในแอฟริกาตายในแต่ละปีจากโรคมาลาเรีย 1 เชื้อส่วนใหญ่ในเด็กจะอ่อน กับ 3 คำถามพื้นฐานเกี่ยวกับพยาธิกำเนิดของโรคมาลาเรียยังคงค้างคาอยู่ เช่น การบริจาคของญาติภาระปรสิตและโฮสต์อักเสบเป็นโรคที่รุนแรง ในพื้นที่ที่ส่งมีเสถียรภาพ , มาลาเรียรุนแรงไม่น่าจะเกิดขึ้นหลังจาก 5 ปีของอายุ สันนิษฐานว่า ผลของความคุ้มครอง5 และแบบจำลองทางคณิตศาสตร์ แนะนำว่า การป้องกัน noncerebral มาลาเรียรุนแรงพัฒนาหลังจากที่หนึ่งหรือสองเชื้อ 6 กลไกภูมิคุ้มกันป้องกันไม่ชัดเจน ; มันอาจจะ ตัวอย่าง ที่เกี่ยวข้องกับการลดความหนาแน่นของปรสิตหรือพยาธิโรคบังเพื่อป้องกันโรค รายชื่อสมาชิกโอนจากผู้ใหญ่ภูมิคุ้มกันล้างเลือดปรสิตขั้นตอนและอาการในเด็กป่วยแต่เป้าหมายของ IgG ป้องกันยังคง undefined .
เพื่อความเข้าใจพยาธิกำเนิดของโรคมาลาเรียที่รุนแรง และเกิดภูมิคุ้มกันเรา undertook เข้มข้นควันศึกษาและเด็กในภาคตะวันออกเฉียงเหนือแทนซาเนียเราได้ตรวจสอบความสัมพันธ์ระหว่างปรสิตพลาสโมเดียม ฟาลซิพารัม ภาระหนี้ และความรุนแรงของโรคมาลาเรียในเด็กแต่ละคน ระยะเวลา และความเสี่ยงของโรคมาลาเรียรุนแรงในช่วงแรก และต่อมาเชื้อ วิธีการศึกษา ประชากร


ประชากรที่ศึกษาเป็นส่วนหนึ่งของหมู่คน เกิด ตามยาวใน muheza ตำบลพื้นที่ของการแพร่ระบาดของโรคมาลาเรียที่รุนแรง มีอัตราการใช้ entomologic ไม่มียุงกัด ประมาณ 400 ปี อุบัติการณ์ของโรคมาลาเรียที่ 8 ลดลงอย่างรวดเร็วในพื้นที่นี้หลังจากศึกษาปิด 2006.9 ทารกลงทะเบียนเรียนในการศึกษา ระหว่างเดือน กันยายน 2545 - พฤศจิกายน 2548 เด็กตาม เฉลี่ย 2 ปี นาน 4 ปีเขียนโดยความยินยอมจากมารดาของเด็กก่อนการลงทะเบียน ขั้นตอนการศึกษา

เด็กมีการเกิดทุก 2 สัปดาห์ในช่วงวัยทารก ทุกเดือนหลังจากเกิดครั้งเดียว และระหว่างความเจ็บป่วยใด ๆ สเมียร์เลือดครั้งนี้เลยเข้าชม ไม่ว่าอาการที่เป็นปัจจุบัน เชื้อถูกกำหนดไว้เป็นหน้าตรวจพบเชื้อในเลือดที่เปรอะเปื้อน จิมซา และความหนาแน่นสูง ต้องฉีดเชื้อการกำหนดความหนาแน่นของพยาธิปรสิตมากกว่า 2500 ต่อ 200 เซลล์สีขาว ตามแนวทางแทนซาเนียกระทรวงสุขภาพและสวัสดิการทางสังคม หน้าโดยเฉพาะกลุ่มฮิสติดีนโปรตีนที่สมบูรณ์ 2 ( pfhrp-2 ) ระดับในพลาสมาถูกวัดด้วยการใช้แซนวิช enzyme-linked immunosorbent assay ( ELISA ) 10 ( ดูเพิ่มเติมภาคผนวก , ใช้ได้กับข้อความเต็มของบทความนี้ใน NEJM
. org )เด็กแบ่งเป็นมีมาลาเรียรุนแรงตามองค์กรอนามัยโลก ( WHO ) criteria11 ( ระดับฮีโมโกลบิน < 5 กรัมต่อเดซิลิตร การกราบ , มากกว่าหนึ่งชักในช่วง 24 ชั่วโมง , ความทุกข์ทางเดินหายใจ หรือภาวะน้ำตาลในเลือดต่ำ ) ถูกจัดเป็นเด็กที่มีโรคค่อนข้างรุนแรง ถ้าเขาไม่ทำตามที่กำหนดแต่อย่างน้อยหนึ่งอาการต่อไปนี้ :เป็นระดับฮีโมโกลบินต่ำกว่า 6 กรัมต่อเดซิลิตร , อุณหภูมิ ( อุณหภูมิ > 40 ° C ) , ชัก ในรอบ 24 ชั่วโมง หรืออัตราการหายใจมากกว่า 40 ครั้งต่อนาที กรณีส่วนใหญ่ของที่รุนแรงและค่อนข้างรุนแรง มาลาเรีย ( 78.4 % ) ได้รับการรักษาด้วยยาควินิน . ผลของการวิเคราะห์ค่อนข้างรุนแรง มาลาเรียจะถูกนำเสนอในภาคผนวกเสริมถูกจัดเป็นเด็กที่มีการติดเชื้อสูงอ่อนถ้าพวกเขามีความหนาแน่นของพยาธิปรสิตมากกว่า 2500 ต่อ 200 เซลล์สีขาวในการขาดรุนแรงหรือรุนแรงปานกลาง อาการ เด็กที่ตามจนจบการศึกษา ( พฤษภาคม 2006 ) หรือจนกว่าพวกเขาจะออกจากการศึกษา .
ศึกษาโปรโตคอลได้รับการอนุมัติโดยแผนกจุลชีววิทยาและโรคติดเชื้อที่อเมริกาโดยสถาบันสุขภาพแห่งชาติสหรัฐอเมริกาโดยสถาบันและคณะกรรมการทบทวนของซีแอตเทิล biomed และการวิจัยทางการแพทย์ที่คณะกรรมการประสานงานในประเทศแทนซาเนีย .

ทุกกรณีของการวิเคราะห์ทางสถิติโดยใช้ที่เกิดขึ้นภายใน 28 วัน หลังจากกรณีก่อนหน้านี้ถือว่าเป็นเชื้อเดียว เราคาดว่าอัตราอุบัติการณ์ของการติดเชื้อรายใหม่ที่มีการติดเชื้อที่ไม่รุนแรงและมาลาเรียรุนแรงโดยใช้เนลสัน– aalen estimator12 กับช่วงความเชื่อมั่นที่คำนวณโดยวิธีการของวิธีบูตสแตรปวิ . ทั่วไปประมาณการสมการของปัวซงสมการถดถอยที่ใช้แนวทางการเปรียบเทียบอัตราการติดเชื้อรายใหม่ของโรคมาลาเรียที่รุนแรง และมีความหนาแน่นสูง .ความเสี่ยงของโรคมาลาเรียที่รุนแรงในระหว่างการติดเชื้อครั้งแรกประมาณ โดยแบ่งจำนวนของเด็กที่มีโรคมาลาเรียรุนแรงในระหว่างการติดเชื้อครั้งแรก โดยจำนวนผู้ติดเชื้ออย่างน้อยหนึ่งครั้ง การคำนวณความเสี่ยงที่คล้ายกันจำนวนเชื้อที่ตามมาหลังจากเด็กก่อนหน้าเอพไข้มาลาเรียรุนแรงถูกแยกออกเข้าสู่ระบบเปลี่ยนความหนาแน่นของพยาธิ ก่อนและหลัง ตอนแรกของโรคมาลาเรียที่รุนแรงเมื่อเทียบกับการใช้งานของ paired t-test .
Cox Proportional อันตรายแบบกำลังพอดี เพื่อศึกษาอิทธิพลของตัวแปรที่ศึกษา ( หมู่บ้านพักใช้หรือใช้มุ้งเตียง , การแสดงหรือการขาดลักษณะเซลล์เคียวแอลฟาธาลัสซีเมียกับฤดูกาล [ , เกียร์ต่ำหรือสูง ) , ฤดู , กำเนิดเพศและตัวแปรเดียว การรวมสถานะเกี่ยวกับมาลาเรียและความเท่าเทียมกัน ) มารดาคนไทย เวลาในตอนแรกของมาลาเรียรุนแรง เป็นแบบประเมินแบบสมการทั่วไปกับ log เปลี่ยนความหนาแน่นของพยาธิ เช่น ตัวแปรตาม คือ พัฒนา เพื่อ ศึกษาผลของตัวแปรที่ศึกษาเกี่ยวกับปรสิตภาระ รายงานทั้งหมดของค่าสองค่า P ; P น้อยกว่า 0