have the risk of 35 immunogenicity

have the risk of 35 immunogenicity in human (Presta, supra, 2008; De Groot and Martin, Clin Immunol 131: 189-201,
2009) and substitution in the highly diverse variable region sequence might be less immunogenic.
Reports concerned with the variable region รวมถึง engineering the CDR เรซิดิว to improve binding

แอฟฟินิตี้ to the antigen (Rothe et al., Expert Opin Biol Ther 6: 177-187,2006; Bostrom et al., Methods
Mol Bioi 525: 353-376,2009; Thie et al., Methods Mol Biol 525: 309-322, 2009) and engineering
the CDR and เฟรมเวิร์ค เรซิดิว to improve stability (Worn and Pluckthun, 3 Mol Biol 305: 989-
1010, 2001; Ewert et al., Methods 34: 184-199, 2004) and decrease immunogenicity risk (De Groot 5 and Martin, supra, 2009; Jones et al., Methods Mol Biol 525: 405-423, xiv, 2009). As reported,
improved แอฟฟินิตี้ to the antigen can be achieved by แอฟฟินิตี้ maturation using the phage or ribosome display of a randomized library.
Improved stability can be rationally obtained from sequence- and structure-based rational
design. Decreased immunogenicity risk (deimmunization) can be accomplished by various 10 humanization methodologies and the removal of T-cell เอพิโทปs, which can be predicted using in
silico technologies or determined by in vitro assays. Additionally, variable regions have been
engineered to lower pI. A longer half life was observed for these antibodies as compared to wild
type antibodies despite comparable FcRn binding. Engineering or selecting antibodies with pH
dependent antigen binding to modify antibody and/or antigen half life eg IgG2 antibody half life can 15 be shortened if antigen-mediated clearance mechanisms normally degrade the antibody when bound
to the antigen. Similarly, the antigen:antibody complex can impact the half-life of the antigen, either
extending half-life by protecting the antigen from the typical degradation processes, or shortening
the half-life via antibody-mediated degradation. One รูปลักษณะ relates to antibodies with higher
แอฟฟินิตี้ for antigen at pH 7.4 as compared to endosomal pH (i.e., pH 5.5-6.0) such that the KD ratio 20 at pH5.5/ pH 7.4 or at pH 6.0/ pH 7.4 is 2 or more. For example to enhance the pharmacokinetic
(PK) and pharmacodynamic (PD) properties of the antibody, it is possible to engineer pH-sensitive binding to the antibody by introducing histidines into CDR เรซิดิว.


องค์ประกอบ ทางเภสัชกรรม
25 The โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the การประดิษฐ์นี้ will normally, but not necessarily, be
formulated into องค์ประกอบ ทางเภสัชกรรม prior to administration to a patient. Accordingly, in another aspect of the การประดิษฐ์ there is provided a องค์ประกอบ ทางเภสัชกรรม ซึ่ง ประกอบรวมด้วย an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน according to the การประดิษฐ์ and one or more pharmaceutically acceptable excipients and/or carriers.
30 Methods for the preparation of such องค์ประกอบ ทางเภสัชกรรม are well known to those
skilled in the art (e.g. Remingtons Pharmaceutical Sciences, 16th edition (1980) Mack Publishing Co and Pharmaceutical Biotechnology; Plenum publishing corporation; Volumes 2, 5 and 9).
The โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the การประดิษฐ์นี้ may be formulated for administration
in any convenient way. องค์ประกอบ ทางเภสัชกรรม may, for example, be administered by injection 35 or continuous infusion (examples รวมถึง, but are not limited to, intravenous, intraperitoneal,
intradermal, subcutaneous, intramuscular and intraportal). In one รูปลักษณะ, the composition is
suitable for subcutaneous injection.

องค์ประกอบ ทางเภสัชกรรม may be suitable for topical administration (which รวมถึง, but is not limited to, epicutaneous, inhaled, intranasal or ocular administration) or enteral administration (which รวมถึง, but is not limited to, oral or rectal administration).
องค์ประกอบ ทางเภสัชกรรม may ประกอบรวมด้วย between 0.0001 mg/kg to 10 mg/kg of antigen 5 binding protein, for example between 0.1 mg/kg and 5 mg/kg of antigen binding protein.
Alternatively, the composition may ประกอบรวมด้วย between 1.0 mg/kg and 3.0 mg/kg.
องค์ประกอบ ทางเภสัชกรรม may ประกอบรวมด้วย, in addition to an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the
การประดิษฐ์นี้, one or more other therapeutic agents. Additional therapeutic agents that may be
combined with an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the การประดิษฐ์นี้ รวมถึง, but are not limited to, 10 anti-CTLA-4 (e.g. ipilimumab and tremelimumab), anti-TIM-3, anti-0X40, anti-OX4OL, anti-PD1 (e.g
nivolumab, lambrolizumab), anti-PD1L, anti-GITR, anti-IL-5 (e.g. mepolizumab), anti-B-Lymphocyte
cell activating (BLyS) factor (e.g. belimumab), anti-GITRL, anti-IL-7, anti-IL-7R, anti-CD20, anti-
CCL20, anti-TNFa, anti-OSM and anti-IL-6 antibodies, as well as inhibitors of JAK, CCR9, RIP
kinases, BET proteins, RORy1 and thiopurines.
15 The โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the การประดิษฐ์นี้ and one or more other therapeutic
agents for combination therapy may be formulated together in the same composition or presented in separate compositions. Separately presented compositions may be administered simultaneously or sequentially.


20 Methods of Use
The โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน described herein may have use in therapy. โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the การประดิษฐ์นี้ that bind Lymphocyte Activation Gene 3 (LAG-3) and cause การลดปริมาณ of LAG-3+ activated T cells may have use in the treatment or prevention of diseases
associated with the involvement of pathogenic T cells, such as auto-immune diseases, infectious 25 diseases, allergic diseases and cancer.
Examples of disease states in which the โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน have potentially beneficial effects รวมถึง auto-immune diseases ที่รวมถึง, but not limited to psoriasis, inflammatory bowel disease (for example โรคโครห์น and/or ลำไส้ใหญ่ อักเสบ ชนิดแผลเรื้อรัง), ข้ออักเสบรูมาตอยด์, primary biliary
cirrhosis, systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome, มัลติเพิลสเคลอโรซิส, autoimmune 30 hepatitis, uveitis, type I diabetes ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, Grave's disease, graft
versus host disease, treatment and/or prevention of organ transplant rejection, e.g. renal or liver
transplant rejection, primary sclerosing cholangitis, sarcoidosis, vasculitis, nephritis, autoimmune
thrombocytopenic purpura, systemic sclerosis, celiac disease, anti-phosopholipid antibody syndrome,
alopecia areata and myasthenia gravis; infectious diseases ที่รวมถึง, but not limited to, hepatitis C, 35 hepatitis B, HIV, tuberculosis and malaria; and allergic diseases ที่รวมถึง, but not limited to,
asthma, atopic dermatitis and COPD.



The โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the การประดิษฐ์นี้ may also have use in the treatment of cancer, ที่รวมถึง, but not limited to ovarian cancer, melanoma (e.g. metastatic malignant melanoma), prostate cancer, bowel cancer (e.g. colon cancer and cancer of the small intestine),
stomach cancer, oesophageal cancer, breast cancer, lung cancer, renal cancer (e.g. clear cell 5 carcinoma), pancreatic cancer, uterine cancer, liver cancer, bladder cancer, cervical cancer, oral
cancer, brain cancer, testicular cancer, skin cancer, thyroid cancer, and haematological malignancies ที่รวมถึง myelomas and chronic and acute leukaemias.
It will be appreciated by those skilled in the art that references herein to "treatment" or "therapy" may, depending on the condition, extend to prophylaxis in addition to the treatment of an
10 established condition.
There is thus provided as a further aspect of the การประดิษฐ์ an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the การประดิษฐ์นี้ for use in therapy.
There is also therefore provided an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the การประดิษฐ์นี้ for use
in the treatment of psoriasis, โรคโครห์น, ข้ออักเสบรูมาตอยด์, primary biliary cirrhosis, SLE, 15 Sjogren's syndrome, มัลติเพิลสเคลอโรซิส, ลำไส้ใหญ่ อักเสบ ชนิดแผลเรื้อรัง or autoimmune hepatitis.
In a further รูปลักษณะ, there is provided an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the present
การประดิษฐ์ for use in the treatment of psoriasis.
In a further รูปลักษณะ, there is provided an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the การประดิษฐ์นี้ for use in the treatment of โรคโครห์น.
20 In a further รูปลักษณะ, there is provided an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the present
การประดิษฐ์ for use in the treatment of ลำไส้ใหญ่ อักเสบ ชนิดแผลเรื้อรัง.
There is further provided the use of an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the การประดิษฐ์นี้ in
the manufacture of a medicament for the treatment of psoriasis, โรคโครห์น, rheumatoid
arthritis, primary biliary cirrhosis, systemic lupus erythematosus (SLE), SjOgren's syndrome, multiple 25 sclerosis, ลำไส้ใหญ่ อักเสบ ชนิดแผลเรื้อรัง or autoimmune hepatitis.
In a further รูปลักษณะ, there is provided the use of an โปรตีน ยึดเกาะ แอนติเจน of the การประดิษฐ์นี้ in the manufa

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

มีความเสี่ยงของ 35 immunogenicity ในมนุษย์ (Presta, supra, 2008 De Groot และมาร์ติน Clin Immunol 131:189-201 2009) และแทนที่ในลำดับตัวแปรภูมิภาคมายอาจน้อย immunogenic รายงานที่เกี่ยวข้องกับรวมถึงตัวแปรภูมิภาควิศวกรรมเรซิดิว CDR เพื่อรวมการปรับปรุงแอฟฟินิตี้การตรวจหาการ (Rothe et al., 6 เธอ Biol ที่ Opin ของผู้เชี่ยวชาญ: 177-187,2006 Bostrom et al. วิธี โมล Bioi 525:353-376,2009 Al. ร้อยเอ็ด Thie วิธีโมล Biol 525:309-322, 2009) และวิศวกรรม เรซิดิว CDR และเฟรมเวิร์คเพื่อปรับปรุงเสถียรภาพ (Worn และ Pluckthun, 3 โมล Biol 305:989- 1010, 2001 Ewert et al., 34 วิธี: 184-199, 2004) และลดความเสี่ยง immunogenicity (De Groot 5 และมาร์ติน supra, 2009 Al. ร้อยเอ็ดโจนส์ วิธีโมล Biol 525:405-423, xiv, 2009) เป็นรายงานแอฟฟินิตี้ปรับปรุงเพื่อการตรวจหาสามารถทำได้ โดยพ่อแม่แอฟฟินิตี้ใช้แสดงรี randomized phage หรือไรโบโซมปรับปรุงเสถียรภาพลูกได้จากลำดับ และโครงสร้างใช้เชือด การออกแบบ Immunogenicity ลดความเสี่ยง (deimmunization) สามารถทำได้ โดยวิธี humanization 10 ต่าง ๆ และกำจัดเซลล์ T เอพิโทปs ซึ่งสามารถทำนายได้โดยใช้ใน เทคโนโลยี silico หรือตาม assays เพาะเลี้ยง นอกจากนี้ ขอบเขตตัวแปรได้ ออกแบบทางวิศวกรรมปี่ล่าง อีกครึ่งชีวิตที่สังเกตสำหรับแอนตี้เหล่านี้เมื่อเทียบกับป่า พิมพ์แอนตี้แม้จะผูก FcRn เปรียบเทียบได้ วิศวกรรม หรือเลือกแอนตี้กับ pH ตรวจหาขึ้นผูกปรับเปลี่ยนแอนติบอดีหรือตรวจหาแอนติบอดี IgG2 เช่นครึ่งชีวิตครึ่งชีวิตสามารถ 15 ลงถ้ากลไกเคลียร์ mediated ตรวจหาแอนติบอดีเมื่อผูกที่ลดลงปกติ การตรวจหา ในทำนองเดียวกัน การตรวจหา: แอนติบอดีซับซ้อนสามารถส่งผลกระทบต่อ half-life ของการตรวจหา อย่างใดอย่างหนึ่ง ขยาย half-life โดยตรวจหาการปกป้องจากกระบวนการย่อยสลายโดยทั่วไป เนยขาว ฮาล์ฟ-ไลฟ์ผ่าน mediated แอนติบอดีการย่อยสลาย รูปลักษณะหนึ่งเกี่ยวข้องกับแอนตี้มีสูง แอฟฟินิตี้สำหรับตรวจหาที่ pH 7.4 เมื่อเทียบกับ pH endosomal (เช่น pH 5.5-6.0) ที่ KD อัตรา 20 ที่ pH5.5 / pH 7.4 หรือ pH 6.0 pH 7.4 เป็น 2 หรือมากกว่านั้น ตัวอย่างการเพิ่มที่ pharmacokinetic(PK) และคุณสมบัติระดับ pharmacodynamic (PD) ของแอนติบอดีที่ จะสามารถวิศวกร pH ความผูกกับแอนติบอดีที่ โดยแนะนำ histidines CDR เรซิดิวองค์ประกอบทางเภสัชกรรมแอนติเจน 25 ยึดเกาะโปรตีนของการประดิษฐ์นี้จะทำ แต่ไม่จำเป็น มีสูตรเป็นทางเภสัชกรรมองค์ประกอบก่อนที่จะจัดการผู้ป่วย ดังนั้น ในอีกด้านของการประดิษฐ์มีแอนติเจนยึดเกาะเป็นโปรตีนตามการประดิษฐ์ และ น้อย excipients pharmaceutically ยอมรับ และ/หรือสายการบินเป็นองค์ประกอบทางเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยให้30 วิธีการเตรียมดังกล่าวทางเภสัชกรรมองค์ประกอบจะรู้จักกันดีกับผู้เชี่ยวชาญในศิลปะ (เช่น Remingtons เภสัชศาสตร์ รุ่น 16 (1980) จำกัดประกาศ Mack และเทคโนโลยีชีวภาพเภสัชกรรม คอร์ปอเรชั่นประกาศ plenum ปริมาณ 2, 5 และ 9)แอนติเจนยึดเกาะโปรตีนของการประดิษฐ์นี้อาจจะถูกกำหนดสำหรับการจัดการ วิธีที่สะดวกใด ๆ ตัวอย่าง อาจ ดูแลองค์ประกอบทางเภสัชกรรม โดยฉีด 35 หรือคอนกรีตอย่างต่อเนื่อง (ตัวอย่างรวมถึง แต่จะไม่จำกัด ฉีด intraperitoneal intradermal ใต้ บาดทะยักจาก ก intraportal) ในรูปลักษณะหนึ่ง เป็นองค์ประกอบ เหมาะสำหรับฉีดใต้องค์ประกอบทางเภสัชกรรมอาจจะเหมาะสำหรับจัดการเฉพาะที่ (ซึ่งรวมถึง แต่ไม่จำกัดเฉพาะการ epicutaneous ดม intranasal หรือแนวบริหาร) หรือบริหาร enteral (รวมถึงใด ไม่จำกัด ปาก หรือไส้ดูแล)องค์ประกอบทางเภสัชกรรมอาจประกอบรวมด้วย ระหว่าง 0.0001 mg/kg ให้ 10 มก./กก.ตรวจหาโปรตีนรวม 5 ตัวอย่าง ระหว่าง 0.1 mg/kg และ 5 มก./กก.โปรตีนรวมตรวจหา อีก ส่วนประกอบอาจประกอบรวมด้วยระหว่าง 1.0 มิลลิกรัม/กิโลกรัมและ 3.0 มิลลิกรัม/กิโลกรัมองค์ประกอบทางเภสัชกรรมอาจประกอบรวมด้วย นอกจากแอนติเจนยึดเกาะเป็นโปรตีนของตัว การประดิษฐ์นี้ น้อยอื่นรักษาแทน บริษัทตัวแทนการรักษาเพิ่มเติมซึ่งอาจ รวมกับแอนติเจนเป็นยึดเกาะโปรตีนของการประดิษฐ์นี้รวมถึง แต่ไม่จำกัด 10 ต่อต้าน-CTLA-4 (เช่น ipilimumab และ tremelimumab), anti-ทิม-3 ต้าน 0X40, anti-OX4OL ต่อต้าน-PD1 (เช่น nivolumab, lambrolizumab), anti-PD1L, GITR ต่อต้าน ต้าน-IL-5 (เช่น mepolizumab) anti-B-Lymphocyte เปิดใช้งาน (BLyS) ปัจจัย (เช่น belimumab), GITRL ต่อต้าน ต้าน-IL-7, anti-IL-7R ต้าน CD20 ป้องกันเซลล์ CCL20 ป้องกัน TNFa แอนตี้ต่อต้าน OSM และป้องกัน-IL-6 ตลอดจน inhibitors RIP ดิ้ง CCR9 kinases เดิมพันโปรตีน RORy1 และ thiopurines15 แอนติเจนยึดเกาะโปรตีนของการประดิษฐ์นี้และอย่าง น้อยหนึ่งอื่น ๆ รักษาสำหรับชุดบำบัดอาจสูตรกันในองค์ประกอบเดียวกัน หรือแยกองค์ประกอบการแสดง อาจจะบริหารองค์ประกอบการนำเสนอแยกต่างหากกัน หรือตามลำดับวิธีการใช้งาน 20แอนติเจนยึดเกาะโปรตีนที่กล่าวถึงนี้อาจมีใช้ในการบำบัด โปรตีนแอนติเจนยึดเกาะของการประดิษฐ์นี้ที่ผูก Lymphocyte เปิดยีน 3 (ความล่าช้า-3) และเป็นสาเหตุของความล่าช้าการลดปริมาณ -3 + เปิด T เซลล์อาจใช้ในการรักษาหรือป้องกันโรคเกี่ยวข้องกับการมีส่วนร่วมของเซลล์ T pathogenic โรคภูมิคุ้มกันอัตโนมัติ 25 โรคติดเชื้อ โรคภูมิแพ้ และโรคมะเร็งตัวอย่างของโรคที่อเมริกาซึ่งแอนติเจนยึดเกาะโปรตีนมีผลประโยชน์อาจรวมถึงโรคภูมิคุ้มกันอัตโนมัติที่รวมถึง แต่ไม่จำกัดเฉพาะโรคสะเก็ดเงิน โรคลำไส้อักเสบ (เช่นโรคโครห์นหรือลำไส้ใหญ่อักเสบชนิดแผลเรื้อรัง), ข้ออักเสบรูมาตอยด์ หลัก biliaryตับแข็ง systemic ไต erythematosus (SLE), กลุ่มอาการของ Sjogren มัลติเพิลสเคลอโรซิส 30 โรคผิดปกติ ม่านตา อักเสบ พิมพ์ฉัน ankylosing spondylitis บท โรค รับสินบน psoriatic โรคไขข้ออักเสบโรคเบาหวาน เมื่อเทียบกับโรค รักษา หรือป้องกันอวัยวะปลูกถ่ายปฏิเสธ เช่นไต หรือตับ เปลี่ยนการปฏิเสธ ท่อน้ำดีอักเสบแข็งปฐมภูมิ sarcoidosis, vasculitis ความ ผิดปกติ thrombocytopenic purpura ระบบเส้นโลหิตตีบ โรค celiac กลุ่ม อาการแอนติบอดีต่อต้าน-phosopholipid areata ร่วงและโรคกล้ามเนื้ออ่อนแรงชนิดร้าย โรค ที่รวมถึง แต่ไม่จำกัดเฉพาะการ โรค 35 บีตับอักเสบ เอชไอวี วัณโรค และ มาลาเรีย และโรคภูมิแพ้ ที่รวมถึง แต่ไม่จำกัดเฉพาะการ โรคหอบหืด ผิวหนังอักเสบ atopic และแอนเดอรส์ แอนติเจนยึดเกาะโปรตีนของการประดิษฐ์นี้ยังอาจใช้ในการรักษาโรคมะเร็ง ที่รวมถึง แต่ไม่จำกัดเฉพาะการรังไข่ มะเร็ง เมลาโนมา (เช่น metastatic ร้ายเมลาโนมา), ต่อมลูกหมากโรคมะเร็ง โรคมะเร็งลำไส้ (เช่นมะเร็งลำไส้ใหญ่และมะเร็งของลำไส้เล็ก),มะเร็งกระเพาะอาหาร มะเร็ง oesophageal มะเร็งเต้านม มะเร็งปอด มะเร็งของไต (เช่นเซลล์ชัดเจน 5 carcinoma), โรคมะเร็งตับอ่อน มะเร็งมดลูก มะเร็งตับ มะเร็งกระเพาะปัสสาวะ มะเร็งปากมดลูก ปากมะเร็ง มะเร็งสมอง มะเร็ง testicular โรคมะเร็งผิวหนัง มะเร็งต่อมไทรอยด์ และ haematological malignancies ที่รวมถึง myelomas ก leukaemias เรื้อรัง และเฉียบพลันจะนิยม โดยผู้เชี่ยวชาญในศิลปะที่อ้างอิงซึ่งการ "รักษา" หรือ "รักษา" อาจ ตามสภาพ ขยายการ prophylaxis นอกจากการรักษาของการ10 ก่อตั้งเงื่อนไขมีที่มีดังนั้นให้เป็นลักษณะเพิ่มเติมของการประดิษฐ์เป็นแอนติเจนยึดเกาะโปรตีนของการประดิษฐ์นี้ที่สำหรับใช้ในการบำบัดมียังจึงให้มีแอนติเจนยึดเกาะโปรตีนของการประดิษฐ์นี้ใช้ ในการรักษาโรคสะเก็ดเงิน โรคโครห์น ข้ออักเสบรูมาตอยด์ ตับแข็ง biliary หลัก SLE, 15 กลุ่มอาการของ Sjogren มัลติเพิลสเคลอโรซิส ลำไส้ใหญ่อักเสบชนิดแผลเรื้อรัง หรือโรคผิดปกติ ในรูปลักษณะเพิ่มเติม มีไว้เป็นแอนติเจนยึดเกาะโปรตีนของปัจจุบันการประดิษฐ์สำหรับใช้ในการรักษาโรคสะเก็ดเงินในรูปลักษณะเพิ่มเติม มีให้เป็นแอนติเจนยึดเกาะโปรตีนของการประดิษฐ์นี้ใช้ในการบำบัดรักษาของโรคโครห์น20 ในรูปลักษณะเพิ่มเติม มีไว้เป็นแอนติเจนยึดเกาะโปรตีนของปัจจุบันการประดิษฐ์สำหรับใช้ในการบำบัดรักษาลำไส้ใหญ่อักเสบชนิดแผลเรื้อรังมีเพิ่มเติมให้มีแอนติเจนยึดเกาะโปรตีนของการประดิษฐ์นี้ในการใช้ การผลิตของ medicament สำหรับการรักษาโรคสะเก็ดเงิน โรคโครห์น rheumatoid โรคไขข้ออักเสบ ตับแข็ง biliary หลัก systemic ไต erythematosus (SLE), SjOgren ของกลุ่มอาการ หลายเส้นโลหิตตีบ 25 ลำไส้ใหญ่อักเสบชนิดแผลเรื้อรัง หรือโรคผิดปกติในรูปลักษณะเพิ่มเติม มีไว้ใช้เป็นแอนติเจนยึดเกาะโปรตีนของการประดิษฐ์นี้ใน manufa

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

มีความเสี่ยง 35 ภูมิคุ้มกันในมนุษย์ (Presta, ประชาชน, 2008; De Groot และมาร์ติน Clin Immunol 131: 189-201,
2009) และทดแทนในลำดับที่ภูมิภาคตัวแปรที่มีความหลากหลายอย่างมากอาจจะมีภูมิคุ้มกันน้อย.
รายงานที่เกี่ยวข้องกับภูมิภาคตัวแปร รวมถึงวิศวกรรม CDR เรซิดิวที่มีผลผูกพันในการปรับปรุงแอฟฟินิตี้ที่จะแอนติเจน(Rothe et al, ผู้เชี่ยวชาญ Opin Biol Ther. 6:. 177-187,2006; Bostrom, et al, วิธีMol Bioi 525: 353- . 376,2009; thie, et al, วิธี Mol Biol 525: 309-322 2009309-322 2009) และวิศวกรรมCDR และเฟรมเวิร์คเรซิดิวเพื่อปรับปรุงเสถียรภาพ (สวมใส่และ Pluckthun 3 Mol Biol 305: 989- 1010, 2001; Ewert, et al, วิธีการ 34: 184-199, 2004) และความเสี่ยงภูมิคุ้มกันลดลง (เดอกรูตที่ 5 และมาร์ติน, ซูปรา 2009; et al, โจนส์, วิธี Mol Biol 525:.. 405-423, xiv 2009) ตามที่ได้รายงานการปรับปรุงแอฟฟินิตี้กับแอนติเจนสามารถทำได้โดยแอฟฟินิตี้เจริญเติบโตโดยใช้ทำลายจุลินทรีย์หรือจอแสดงผลของไรโบโซมห้องสมุดสุ่ม. ความมั่นคงที่ดีขึ้นสามารถรับได้อย่างมีเหตุผลจาก sequence- และโครงสร้างตามเหตุผลการออกแบบ ความเสี่ยงภูมิคุ้มกันลดลง (deimmunization) สามารถทำได้โดยวิธีการที่แตกต่างกัน 10 มีเมตตากรุณาและการกำจัดของ T-cell เอพิโทป s ซึ่งสามารถคาดการณ์การใช้ในเทคโนโลยี silico หรือกำหนดโดยการตรวจในหลอดทดลอง นอกจากนี้ตัวแปรภูมิภาคที่ได้รับการออกแบบมาเพื่อลด pI ชีวิตครึ่งหนึ่งอีกต่อไปเป็นข้อสังเกตสำหรับแอนติบอดีเหล่านี้เมื่อเทียบกับป่าแอนติบอดีชนิดแม้จะ FcRn เปรียบที่มีผลผูกพัน วิศวกรรมหรือการเลือกแอนติบอดี้ที่มีค่า pH แอนติเจนขึ้นมีผลผูกพันในการปรับเปลี่ยนแอนติบอดีและ / หรือแอนติเจนครึ่งชีวิตเช่นครึ่งชีวิตแอนติบอดี้ IgG2 15 สามารถจะสั้นลงหากกลไกการกวาดล้างแอนติเจนพึ่งปกติลดแอนติบอดีเมื่อผูกพันที่จะแอนติเจน ในทำนองเดียวกันแอนติเจน: แอนติบอดี้ที่ซับซ้อนสามารถส่งผลกระทบต่อครึ่งชีวิตของสารทั้งการขยายครึ่งชีวิตโดยการปกป้องแอนติเจนจากกระบวนการย่อยสลายโดยทั่วไปหรือสั้นลงครึ่งชีวิตผ่านการย่อยสลายแอนติบอดีไกล่เกลี่ย หนึ่งในรูปลักษณะที่เกี่ยวข้องกับแอนติบอดี้ที่สูงขึ้นกับแอฟฟินิตี้แอนติเจนที่ pH 7.4 เมื่อเทียบกับค่า pH endosomal (เช่นค่า pH 5.5-6.0) เช่นว่าอัตราส่วน KD 20 ใน pH5.5 / พีเอช 7.4 หรือที่ pH 6.0 / พีเอช 7.4 เป็น 2 หรือมากกว่า ตัวอย่างเช่นเพื่อเพิ่มทางเภสัชจลนศาสตร์(PK) และเภสัช (PD) คุณสมบัติของแอนติบอดีนั้นมันเป็นไปได้ที่จะเป็นวิศวกรไวต่อค่า pH ผูกพันกับแอนติบอดีโดยการแนะนำ histidines เข้า CDR เรซิดิว. องค์ประกอบทางเภสัชกรรม25 โปรตีนยึดเกาะแอนติเจน ของการประดิษฐ์นี้จะได้ตามปกติ แต่ไม่จำเป็นต้องได้รับสูตรลงในองค์ประกอบทางเภสัชกรรมก่อนที่จะมีการบริหารจัดการเพื่อผู้ป่วย ดังนั้นในมุมมองของผู้อื่นการประดิษฐ์ที่มีการจัดให้มีองค์ประกอบทางเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนตามการประดิษฐ์และหนึ่งหรือสารเพิ่มปริมาณที่ยอมรับ pharmaceutically และ / หรือผู้ให้บริการ. 30 วิธีการในการเตรียมความพร้อมของดังกล่าวองค์ประกอบ ทางเภสัชกรรมที่รู้จักกันดีกับผู้ที่มีความสามารถในศิลปะ(เช่น Remingtons เภสัชศาสตร์ฉบับที่ 16 (1980) แม็คสำนักพิมพ์ร่วมและเภสัชกรรมเทคโนโลยีชีวภาพ; Plenum บริษัท สำนักพิมพ์; เล่มที่ 2, 5 และ 9). โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนของการประดิษฐ์ นี้อาจจะมีสูตรในการบริหารงานในทางที่สะดวกใดๆ องค์ประกอบทางเภสัชกรรมอาจยกตัวอย่างเช่นจะบริหารโดยการฉีดหรือยา 35 ต่อเนื่อง (ตัวอย่างรวมถึง แต่ไม่ จำกัด เฉพาะการดำช่องท้อง, intradermal, ใต้ผิวหนังกล้ามเนื้อและ intraportal) หนึ่งในรูปลักษณะองค์ประกอบคือเหมาะสำหรับการฉีดใต้ผิวหนัง. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมอาจจะเหมาะสำหรับการบริหารเฉพาะ (ซึ่งรวมถึง แต่ไม่ จำกัด เพียงการ epicutaneous, สูดดม, intranasal หรือการบริหารตา) หรือการบริหารทางเดินอาหาร (ซึ่งรวมถึง, แต่ไม่ จำกัด เฉพาะการบริหารช่องปากหรือทวารหนัก). องค์ประกอบทางเภสัชกรรมอาจประกอบรวมด้วยระหว่าง 0.0001 mg / kg ถึง 10 mg / kg ของแอนติเจน 5 โปรตีนเช่นระหว่าง 0.1 มิลลิกรัม / กิโลกรัมและ 5 มิลลิกรัม / กิโลกรัมของแอนติเจนที่มีผลผูกพัน โปรตีน. อีกทางเลือกหนึ่งองค์ประกอบอาจประกอบรวมด้วยระหว่าง 1.0 มก. / กก. และ 3.0 มก. / กก. องค์ประกอบทางเภสัชกรรมอาจประกอบรวมด้วย, นอกเหนือไปจากโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนของการประดิษฐ์นี้หนึ่งหรือมากกว่าตัวแทนการรักษาอื่นๆ ตัวแทนการรักษาเพิ่มเติมที่อาจจะรวมกับโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนของการประดิษฐ์นี้รวมถึง แต่ไม่ จำกัด เพียง 10 ต่อต้าน CTLA-4 (เช่น ipilimumab และ tremelimumab) ป้องกัน TIM-3, ป้องกัน 0x40, ต่อต้าน OX4OL ป้องกัน PD1 (เช่น nivolumab, lambrolizumab) ป้องกัน PD1L ป้องกัน GITR ป้องกัน IL-5 (เช่น mepolizumab), การป้องกัน-B-เม็ดเลือดขาวเซลล์ใช้งาน(BLYS) ปัจจัย (เช่น belimumab) ต่อต้าน GITRL ป้องกัน IL-7, ต่อต้าน IL-7R ป้องกัน CD20, ต่อต้านCCL20 ป้องกัน TNFa ป้องกัน OSM และ anti-IL-6 แอนติบอดีเช่นเดียวกับสารยับยั้งของ JAK, CCR9, RIP ไคเนสส์, การพนัน โปรตีนและ RORy1 thiopurines. 15 โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนของการประดิษฐ์นี้และหนึ่งหรือการรักษาอื่น ๆตัวแทนสำหรับการรักษาด้วยการรวมกันอาจจะเป็นสูตรกันในองค์ประกอบเดียวกันหรือนำเสนอในองค์ประกอบที่แยกจากกัน แยกองค์ประกอบที่นำเสนออาจจะบริหารพร้อมกันหรือตามลำดับ. 20 วิธีในการใช้งานโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนที่อธิบายไว้ในเอกสารฉบับนี้อาจมีการใช้ในการรักษา โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนของการประดิษฐ์นี้ที่ผูกเม็ดเลือดขาวการเปิดใช้งานยีน 3 (LAG-3) และก่อให้เกิดการลดปริมาณของ LAG-3 + เปิดใช้งานเซลล์ทีอาจจะมีการใช้ในการรักษาหรือการป้องกันโรคที่เกี่ยวข้องกับการมีส่วนร่วมของที่ทำให้เกิดโรคทีเซลล์เช่นโรคอัตโนมัติภูมิคุ้มกันการติดเชื้อ 25 โรคโรคภูมิแพ้และโรคมะเร็ง. ตัวอย่างของโรคที่โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนมีผลประโยชน์ที่อาจเกิดขึ้นรวมถึงโรคอัตโนมัติภูมิคุ้มกันที่รวมถึง แต่ไม่ จำกัด เฉพาะโรคสะเก็ดเงินอักเสบ โรคลำไส้ (เช่นโรคโครห์นและ / หรือลำไส้ใหญ่อักเสบชนิดแผลเรื้อรัง), ข้ออักเสบรูมาตอยด์, ทางเดินน้ำดีหลักโรคตับแข็งโรคSystemic lupus erythematosus (SLE), โรค Sjogren ของ, มัลติเพิลสเคลอโรซิ สภูมิ 30 โรคไวรัสตับอักเสบ uveitis ประเภทฉันเป็นโรคเบาหวานการ ankylosing spondylitis, โรคสะเก็ดเงินโรคหลุมฝังศพของการรับสินบนเมื่อเทียบกับโรคเจ้าภาพการรักษาและ/ หรือการป้องกันการปฏิเสธการปลูกถ่ายอวัยวะเช่นไตหรือตับปฏิเสธปลูกท่อน้ำดีอักเสบแข็งปฐมภูมิ, Sarcoidosis, vasculitis, โรคไตอักเสบ, ภูมิจ้ำthrombocytopenic เส้นโลหิตตีบระบบช่องท้องโรคดาวน์ซินโดรแอนติบอดีต่อต้าน phosopholipid, ร่วง areata myasthenia gravis และ; โรคติดเชื้อที่รวมถึง แต่ไม่ จำกัด เพียงไวรัสตับอักเสบซี, 35, ไวรัสตับอักเสบบีเอชไอวีและโรคมาลาเรียวัณโรค; และโรคภูมิแพ้ที่รวมถึง แต่ไม่ จำกัด เฉพาะโรคหอบหืดโรคผิวหนังภูมิแพ้และปอดอุดกั้นเรื้อรัง. โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนของการประดิษฐ์นี้ยังอาจมีการใช้ในการรักษาโรคมะเร็งที่รวมถึง แต่ไม่ จำกัด เฉพาะที่จะเป็นมะเร็งรังไข่ เนื้องอก (เช่นเนื้องอกแพร่กระจายของเนื้อร้ายมะเร็ง), มะเร็งต่อมลูกหมากมะเร็งลำไส้ (เช่นมะเร็งลำไส้ใหญ่และมะเร็งของลำไส้เล็ก) โรคมะเร็งกระเพาะอาหารมะเร็งหลอดอาหารมะเร็งเต้านมมะเร็งปอดมะเร็งไต (เช่นมือถือ 5 มะเร็งที่ชัดเจน), มะเร็งตับอ่อน มะเร็งมดลูกมะเร็งตับมะเร็งกระเพาะปัสสาวะมะเร็งปากมดลูกในช่องปากโรคมะเร็งโรคมะเร็งสมองมะเร็งลูกอัณฑะมะเร็งผิวหนังมะเร็งต่อมไทรอยด์และโรคมะเร็งโลหิตวิทยาที่รวมถึงmyelomas และ leukaemias เรื้อรังและรุนแรง. มันจะได้รับการชื่นชมจากผู้ที่มีฝีมือในงานศิลปะ ที่อ้างอิงไว้ในที่นี้จะ "รักษา" หรือ "การรักษา" อาจจะขึ้นอยู่กับสภาพขยายไปถึงการป้องกันโรคที่นอกเหนือไปจากการรักษาที่สภาพ10 จัดตั้งขึ้น. มีการให้จึงเป็นลักษณะต่อไปของการประดิษฐ์โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนของ การประดิษฐ์นี้เพื่อใช้ในการรักษาด้วย. นอกจากนี้ยังมีจึงให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนของการประดิษฐ์นี้สำหรับการใช้ในการรักษาโรคสะเก็ดเงิน, โรคโครห์น, ข้ออักเสบรูมาตอยด์โรคตับแข็งน้ำดีหลัก SLE 15 โรค Sjogren ของ, มัลติเพิลสเคลอโรซิส, ลำไส้ใหญ่อักเสบชนิดแผลเรื้อรังหรือโรคไวรัสตับอักเสบภูมิ. ในอีกรูปลักษณะมีการให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนในปัจจุบันการประดิษฐ์เพื่อใช้ในการรักษาโรคสะเก็ดเงิน. ในรูปต่อไปลักษณะมีการให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนของการประดิษฐ์นี้เพื่อใช้ในการรักษาโรคโครห์น. the 20 ในอีกรูปลักษณะมีการให้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนของ ปัจจุบันการประดิษฐ์เพื่อใช้ในการรักษาโรคลำไส้ใหญ่อักเสบชนิดแผลเรื้อรัง. มีการให้ต่อไปการใช้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนของการประดิษฐ์นี้ในการผลิตยาสำหรับการรักษาโรคสะเก็ดเงินที่โรคโครห์น, ไขข้ออักเสบโรคข้ออักเสบโรคตับแข็งน้ำดีหลัก lupus erythematosus ระบบ (SLE) โรคโจเกรนหลาย 25 เส้นโลหิตตีบลำไส้ใหญ่อักเสบชนิดแผลเรื้อรังหรือโรคไวรัสตับอักเสบภูมิ. ในอีกรูปลักษณะมีการให้การใช้โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนของการ ประดิษฐ์นี้ใน manufa

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

มีความเสี่ยงของ 35 สามารถในมนุษย์ ( Presta Supra , 2008 ; de Groot และ มาร์ติน บ immunol 131 : 189-201
, 2009 ) และการแทนที่ในความหลากหลายสูงตัวแปรเขตลำดับอาจจะ immunogenic น้อยลง
รายงานที่เกี่ยวข้องกับตัวแปรเขตรวมถึงวิศวกรรม CDR เรซิดิวปรับปรุงผูกพัน

แอฟฟินิตี้กับแอนติเจน ( rothe et al . ,อาจารย์ผู้เชี่ยวชาญ วท บ วทม. 6 : 177-1872006 ; bostrom et al . , วิธีการ
กระทรวงแรงงาน bioi 525 : 353-3762009 ; ข. et al . , วิธีการโมล วท บ วท 525 : 309-322 , 2009 ) และวิศวกรรม
CDR เฟรมเวิร์คเรซิดิวและปรับปรุงเสถียรภาพ ( ใส่ pluckthun 3 โมล วท บ วท 305 : 989 -
1010 , 2001 ; ยูเอิร์ต et al . , วิธีการ 34 : 184-199 , 2004 ) และสามารถลดความเสี่ยง ( de Groot และมาร์ติน , Supra , 2009 ;Jones et al . , วิธีการโมล วท บ วท 525 : 405-423 XIV , 2009 ) ตามที่ได้รับรายงาน แอฟฟินิตี้
ปรับปรุงกับแอนติเจนที่สามารถทำได้โดยการใช้แอฟฟินิตี้ว่าหรือแสดงโดยไรโบโซมของห้องสมุด
ปรับปรุงเสถียรภาพสามารถเหตุผลที่ได้จากลำดับ - โครงสร้างและการออกแบบเหตุผล
ตามสามารถลดความเสี่ยง ( deimmunization ) สามารถทำได้โดยวิธีการต่าง ๆ 10 humanization และการกำจัดแคดเมียมเอพิโทป s ซึ่งสามารถทำนายการใช้เทคโนโลยีโครงข่ายใน
หรือกําหนดโดยวิธีในหลอดทดลอง . นอกจากนี้ตัวแปรภูมิภาคได้รับ
สร้างปี่กว่า ชีวิตครึ่งยาวเป็นสังเกตสำหรับแอนติบอดีเหล่านี้เมื่อเทียบกับป่า
ชนิดของแอนติบอดีซึ่งเปรียบ fcrn เข้าเล่ม วิศวกรรม หรือ เลือกชนิดที่มีค่า pH
ขึ้นอยู่กับแอนติเจนผูกพันและ / หรือการปรับเปลี่ยนแอนติบอดีแอนติเจนแอนติบอดีเช่นชีวิตครึ่ง igg2 ครึ่งชีวิตจะสั้นลง ถ้าแอนติเจนโดยกลไก 15 พิธีการปกติทำให้แอนติบอดีเมื่อผูกพัน
กับแอนติเจน ส่วนแอนติเจนแอนติบอดีที่สามารถส่งผลกระทบต่อชีวิตของแอนติเจนเหมือนกัน
ขยายครึ่งชีวิต ปกป้องแอนติเจนจากปกติการย่อยสลายกระบวนการหรือเนยขาว
ครึ่งชีวิตผ่านแอนติบอดี โดยการย่อยสลาย หนึ่งรูปลักษณะเกี่ยวข้องกับแอนติบอดีสูงขึ้น
แอฟฟินิตี้สำหรับแอนติเจนที่พีเอช 7.4 เมื่อเทียบกับ endosomal พีเอช ( pH ) 5.5-6.0 ) เช่นที่พบในอัตราส่วน 20 ph5.5/ pH 7.4 หรือ pH 6.0/ pH 7.4 เป็น 2 หรือมากกว่าตัวอย่างเช่นการเพิ่ม )
( PK ) และทัศนคติ ( PD ) คุณสมบัติของแอนติบอดี มันเป็นไปได้ที่จะ วิศวกร อไวผูกกับแอนติบอดี โดยแนะนำ histidines ใน CDR เรซิดิว .



องค์ประกอบทางเภสัชกรรม 25 โปรตีนยึดเกาะแอนติเจนของการประดิษฐ์นี้จะปกติ แต่ไม่จำเป็นต้องเป็น
ยุทธศาสตร์ในการบริหารองค์ประกอบทางเภสัชกรรมก่อนให้ผู้ป่วย ตามในอีกแง่มุมหนึ่งของการประดิษฐ์มีให้องค์ประกอบทางเภสัชกรรมซึ่งประกอบรวมด้วยเป็นโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนตามการการประดิษฐ์และหนึ่งหรือมากกว่าหนึ่งอย่างเภสัชกรรมและ / หรือสารยอมรับ
)30 วิธีสำหรับการเตรียมการ เช่น องค์ประกอบทางเภสัชกรรมรู้จักกันดีผู้
มีฝีมือในศิลปะ ( เช่น remingtons เภสัชศาสตร์ รุ่นที่ 16 ( 1980 ) แม็ค Publishing Co และเทคโนโลยีชีวภาพเภสัชกรรม ; Plenum สำนักพิมพ์บริษัท เล่ม 2 , 5 และ 9
)การโปรตีนยึดเกาะแอนติเจนของการประดิษฐ์นี้อาจเป็นยุทธศาสตร์การบริหาร
ในวิธีที่สะดวกใด ๆ . องค์ประกอบทางเภสัชกรรมอาจตัวอย่างเช่นจะบริหารโดยการฉีดหรือฉีดต่อเนื่อง 35 ( ตัวอย่างรวมถึง แต่ไม่ จำกัด ถึงฉีด ใน intradermal 1
, , ,การฉีด intraportal ) ในหนึ่งรูปลักษณะ องค์ประกอบเป็น


เหมาะสำหรับฉีดใต้ผิวหนัง องค์ประกอบทางเภสัชกรรมอาจจะเหมาะสำหรับใช้งาน ( ซึ่งรวมถึง แต่ไม่ จำกัด ถึง epicutaneous สูดดมผ่านหรือตา , การบริหาร ) หรือสูตรการบริหาร ( ซึ่งรวมถึง แต่ไม่ จํากัด