Controlled release (CR) formulation

Controlled release (CR) formulations are usually designed to achieve similar exposure (AUC) levels as the marketed immediate release (IR) formulation. However, the AUC is often lower following CR compared to IR formulations. There are a few exceptions when the CR formulations have shown higher AUC. This study investigated the impact of CR formulations on oral drug absorption and CYP3A4-mediated gut wall metabolism. A review of the current literature on relative bioavailability (Frel) between CR and IR formulations of CYP3A substrates was conducted. This was followed by a systematic analysis to assess the impact of the release characteristics and the drug-specific factors (including metabolism and permeability) on oral bioavailability employing a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modelling and simulation approach. From the literature review, only three CYP3A4 substrates showed higher Frel when formulated as CR. Several scenarios were investigated using the PBPK approach; in most of them, the oral absorption of CR formulations was lower as compared to the IR formulations. However, for highly permeable compounds that were CYP3A4 substrates the reduction in absorption was compensated by an increase in the fraction that escapes from first pass metabolism in the gut wall (FG), where the magnitude was dependent on CYP3A4 affinity. The systematic simulations of various interplays between different parameters demonstrated that BCS class 1 highly-cleared CYP3A4 substrates can display up to 220% higher relative bioavailability when formulated as CR compared to IR, in agreement with the observed data collected from the literature. The results and methodology of this study can be employed during the formulation development process in order to optimize drug absorption, especially for CYP3A4 substrates.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

สูตรควบคุมย่อย (CR) มักจะออกแบบเพื่อให้บรรลุระดับความเสี่ยง (AUC) เหมือนเป็นการแบ่งตลาดแถลงการณ์ (IR) อย่างไรก็ตาม AUC มักจะเป็นด้านล่างต่อไปนี้เปรียบเทียบกับ IR สูตร CR มีข้อยกเว้นบางเมื่อสูตร CR ได้แสดง AUC สูง การศึกษานี้ตรวจสอบผลกระทบของ CR สูตรยาปากดูดซึมและเมแทบอลิซึมของผนังลำไส้ CYP3A4 mediated ดำเนินการทบทวนวรรณกรรมปัจจุบันในญาติชีวปริมาณออกฤทธิ์ (Frel) ระหว่างสูตร CR และ IR CYP3A พื้นผิว นี้ถูกตาม ด้วยการวิเคราะห์ระบบการประเมินผลกระทบของลักษณะย่อยและปัจจัยเฉพาะยา (รวมทั้งการเผาผลาญและ permeability) บนปากชีวปริมาณออกฤทธิ์ตาม physiologically pharmacokinetic (PBPK) สร้างแบบจำลองและการจำลองวิธีการใช้ จากการทบทวนวรรณกรรม พื้นผิวเพียงสาม CYP3A4 พบ Frel สูงเมื่อสูตรเป็น CR สถานการณ์ถูกตรวจสอบโดยใช้วิธี PBPK ส่วนใหญ่ของพวกเขา ดูดซึมปากสูตร CR ต่ำเมื่อเทียบกับสูตร IR อย่างไรก็ตาม สำหรับสารประกอบ permeable สูงที่พื้นผิว CYP3A4 ลดการดูดซึมถูกชดเชย โดยการเพิ่มเศษที่หนีจากเมแทบอลิซึมของแรกผ่านผนังลำไส้ (FG), ขนาดที่ได้ขึ้นอยู่กับความเกี่ยวข้องของ CYP3A4 แบบจำลองระบบของ interplays ต่าง ๆ ระหว่างพารามิเตอร์ต่าง ๆ แสดงว่า พื้นผิว CYP3A4 ล้างสูงของ BCS คลาส 1 สามารถแสดงค่า 220% สูงกว่าญาติชีวปริมาณออกฤทธิ์เมื่อสูตรเป็น CR เมื่อเปรียบเทียบกับ IR ยังคงสังเกตข้อมูลที่เก็บมาจากวรรณคดี ผลลัพธ์และวิธีการศึกษานี้สามารถทำงานในระหว่างกระบวนการพัฒนากำหนดการเพิ่มประสิทธิภาพการดูดซึมยา โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับพื้นผิว CYP3A4

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ควบคุมการปลดปล่อยตัว (CR) สูตรมักจะออกแบบเพื่อให้บรรลุการสัมผัสที่คล้ายกัน (AUC) เป็นระดับทันทีปล่อยวางตลาด (IR) สูตร อย่างไรก็ตาม AUC มักจะลดลงต่อไปนี้ CR เมื่อเทียบกับสูตร IR มีข้อยกเว้นบางประการเมื่อสูตร CR ได้แสดงให้เห็น AUC ที่สูงขึ้น การศึกษาครั้งนี้การศึกษาผลกระทบของสูตร CR ต่อการดูดซึมยาเสพติดในช่องปากและลำไส้ CYP3A4 พึ่งการเผาผลาญผนัง การทบทวนวรรณกรรมปัจจุบันในการดูดซึมญาติ (Frel) ระหว่าง CR และสูตร IR ของพื้นผิว CYP3A ได้ดำเนินการ นี้ตามมาด้วยระบบการวิเคราะห์เพื่อประเมินผลกระทบของลักษณะการเปิดตัวและปัจจัยยาเสพติดที่เฉพาะเจาะจง (รวมถึงการเผาผลาญอาหารและการซึมผ่าน) ในการดูดซึมในช่องปากจ้างเภสัชจลนศาสตร์ทางสรีรวิทยา-based (PBPK) วิธีการสร้างแบบจำลองและการจำลอง จากการทบทวนวรรณกรรมเพียงสามพื้นผิว CYP3A4 แสดงให้เห็น Frel สูงขึ้นเมื่อสูตร CR สถานการณ์ที่หลายคนได้รับการตรวจสอบโดยใช้วิธีการ PBPK; ในส่วนของพวกเขาดูดซึมในช่องปากของสูตร CR ลดลงเมื่อเทียบกับสูตร IR แต่สำหรับสารดูดซึมสูงที่มี CYP3A4 พื้นผิวในการดูดซึมลดลงถูกชดเชยโดยการเพิ่มขึ้นในส่วนที่หนีออกมาจากการเผาผลาญอาหารผ่านครั้งแรกในผนังลำไส้ (FG) ที่สำคัญขึ้นอยู่กับความสัมพันธ์ของ CYP3A4 การจำลองระบบการ interplays ต่างๆระหว่างพารามิเตอร์ที่แตกต่างกันแสดงให้เห็นว่าระดับ BCS 1 สูงเคลียร์พื้นผิว CYP3A4 สามารถแสดงได้ถึง 220% เมื่อเทียบการดูดซึมสูงขึ้นเมื่อสูตร CR เมื่อเทียบกับ IR ในข้อตกลงกับข้อมูลที่สังเกตได้เก็บรวบรวมจากวรรณกรรม ผลลัพธ์และวิธีการของการศึกษาครั้งนี้สามารถใช้ในระหว่างขั้นตอนการพัฒนาสูตรเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการดูดซึมยาเสพติดโดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับพื้นผิว CYP3A4

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การควบคุมการปลดปล่อย ( CR ) สูตรมักจะออกแบบมาเพื่อให้บรรลุความเสี่ยงที่คล้ายกัน ( ยา ) ระดับเป็นเด็ดขาดทันทีปล่อย ( IR ) การกำหนด อย่างไรก็ตาม ค่ามักจะลดลงเมื่อเทียบกับสูตรต่อไปนี้ CR IR . มีข้อยกเว้นเพียงไม่กี่เมื่อสูตร CR แสดงความเข้มข้นสูง .การศึกษานี้เป็นการศึกษาผลกระทบของสูตร CR ในการดูดซึมยาในช่องปากและทางเดินอาหาร ( โดยผนังการเผาผลาญอาหาร การทบทวนวรรณกรรมปัจจุบัน เกณฑ์สัมพัทธ์ ( frel ) ระหว่างโครเมียมและ IR การ cyp3a พื้นผิวเป็นนี้ตามด้วยการวิเคราะห์อย่างเป็นระบบ เพื่อศึกษาผลกระทบของลักษณะการปลดปล่อยยาเฉพาะ และปัจจัย ( รวมทั้งเมแทบอลิซึมและการซึมผ่าน ) ในช่องปากการจ้างเรา ) ( pbpk ) ตามแบบและวิธีการจำลอง จากการทบทวนวรรณกรรม เพียง สาม สร้างพื้นผิวสูงกว่า frel เมื่อสูตรเป็น CR .สถานการณ์ต่าง ๆโดยใช้วิธีการศึกษา pbpk ; ในส่วนใหญ่ของพวกเขา การดูดซึมในช่องปากของ CR สูตรลดลงเมื่อเทียบกับ IR สูตร . อย่างไรก็ตาม สำหรับสารประกอบที่สร้างสูงซึมเข้าพื้นผิวลดการดูดซึมคือการชดเชยโดยการเพิ่มขึ้นในสัดส่วนที่หนีพ้นการเผาผลาญแรกในลำไส้ผนัง ( FG )ที่สำคัญก็ขึ้นอยู่กับสร้างความสัมพันธ์กัน จำลองระบบต่างๆ interplays ระหว่างพารามิเตอร์ที่แตกต่างกัน พบว่า ระดับ 1 ( สูง BCS ล้างพื้นผิว สามารถแสดงได้ถึง 220 % สูงกว่าการเป็นญาติเมื่อเทียบกับสูตร CR IR , สอดคล้องกับข้อมูลที่รวบรวมได้จากวรรณกรรมผลการศึกษาครั้งนี้สามารถใช้ในระหว่างการพัฒนากระบวนการผลิตเพื่อเพิ่มประสิทธิภาพการดูดซึมยา โดยเฉพาะอย่างยิ่งสำหรับการสร้างพื้นผิว .