1. A มิวทีน of human tear ไลโปคาลิน

1. A มิวทีน of human tear ไลโปคาลิน, โดยที่ the มิวทีน ประกอบรวมด้วย:

(a) a mutated amino acid residue at any one or more of the sequence positions 26-34, 56-

58, 80, 83, 104-106 and 108 of the linear polypeptide sequence of the mature human tear ไลโปคาลิน, and

(b) a mutated amino acid residue at any one or more of the sequence positions 61, 101,

111, 114 and 153 of the linear polypeptide sequence of the mature human tear ไลโปคาลิน,

and โดยที่ the มิวทีน binds specifically to PCSK9.


2. A ไลโปคาลิน มิวทีน that is an antagonist of PCSK.9.


3. A ไลโปคาลิน มิวทีน that is competitive for binding of LDL-R to PCSK9.


4. A ไลโปคาลิน มิวทีน that is competitive for binding of a monoclonal antibody ซึ่งประกอบรวมด้วย

SEQ ID NO: 29 and SEQ ID NO: 33 to PCSK9.


5. A ไลโปคาลิน มิวทีน that is able to fully or partially inhibit PCSK9-mediated downregulation of LDL-R.

6. A ไลโปคาลิน มิวทีน that is able to restore LDL uptake in the presence of PCSK9.


7. The ไลโปคาลิน มิวทีน according to any one of the claims 1-6, โดยที่ the มิวทีน binds to a non-human primate PCSK9 or an immunogenic ชิ้นส่วนย่อยของมัน with a dissociation constant (Ko) equal to or less than 10 nM.


8. The ไลโปคาลิน มิวทีน according to any one of the claims 1-6, โดยที่ the มิวทีน binds to mouse PCSK9 or an immunogenic ชิ้นส่วนย่อยของมัน with a dissociation constant (Ko)

equal to or less than 10 nM.


9. The ไลโปคาลิน มิวทีน according to any one of the claims 1-6, โดยที่ the มิวทีน binds to human PCSK9 or a ชิ้นส่วนย่อยของมัน with a dissociation constant (Ko) equal to or less than lOnM.
10. The ไลโปคาลิน มิวทีน according to any one of the claims 1-6, โดยที่ the มิวทีน binds to human PCSK9 or a ชิ้นส่วนย่อยของมัน with a dissociation constant (Ko) equal to or less than 1 nM.

11. The ไลโปคาลิน มิวทีน according to any one of the claims 1-6, โดยที่ the มิวทีน binds to human PCSK9 or a ชิ้นส่วนย่อยของมัน with a dissociation constant (Ko) equal to or less than 0.1 nM.

12. The ไลโปคาลิน มิวทีน according to any one of the claims 1-6, โดยที่ มิวทีน binds to human PCSK9 or a ชิ้นส่วนย่อยของมัน with a dissociation constant (Ko) equal to or less than 1 pM.

13. The มิวทีน according to any one of claims 1-12, โดยที่ the มิวทีน contains at least one of the following amino acid substitutions in comparison to mature human tear ไลโปคาลิน

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

1 น้ำตามนุษย์ไลโปคาลิน โดยที่มิวทีนประกอบรวมด้วยมิวทีน.:(ก) การตกค้างของกรดอะมิโนกลายที่ลำดับอย่างน้อยหนึ่งตำแหน่ง 26-34, 56-58, 80, 83, 104-106 และ 108 ลำดับเชิงเส้น polypeptide ของไลโปคาลินน้ำตามนุษย์ผู้ใหญ่ และ (b) สารตกค้างเป็นกรดอะมิโนกลายที่อย่างน้อยหนึ่งอย่างมีลำดับตำแหน่ง 61, 101ฉีกขาดไลโปคาลิน 111, 114 และ 153 ลำดับเชิงเส้น polypeptide มนุษย์ผู้ใหญ่และโดยที่มิวทีน binds กับ PCSK9 โดยเฉพาะ2.มิวทีนไลโปคาลินที่เป็นปฏิปักษ์ของ PCSK.93.มิวทีนไลโปคาลินที่แข่งขันสำหรับผูกของ LDL-R เพื่อ PCSK94.มิวทีนไลโปคาลินที่แข่งขันสำหรับผูกซึ่งประกอบรวมด้วย monoclonal แอนติบอดีลำดับ ID ไม่: 29 และลำดับรหัส NO: 33 กับ PCSK95.มิวทีนไลโปคาลินที่ได้ทั้งหมด หรือบางส่วนยับยั้ง PCSK9 mediated downregulation ของ LDL-อาร์6.มิวทีนไลโปคาลินที่สามารถคืนค่าการดูดซับของ LDL ในต่อหน้าของ PCSK97.มิวทีนไลโปคาลินตามอย่างใดอย่างหนึ่งเรียกร้อง 1-6 โดยที่มิวทีน binds ถือไม่ใช่มนุษย์ PCSK9 หรือ immunogenic ชิ้นส่วนย่อยของมัน dissociation ค่าคง (เกาะ) เท่ากับหรือน้อยกว่า 10 nM8.มิวทีนไลโปคาลินตามอย่างใดอย่างหนึ่งเรียกร้อง 1-6 โดยที่มิวทีน binds กับเมาส์ PCSK9 หรือชิ้นส่วนย่อยของมัน immunogenic ด้วยค่าคง dissociation (เกาะ)มีค่าเท่ากับหรือน้อยกว่า 10 nM9.มิวทีนไลโปคาลินตามหนึ่งร้อง 1-6 โดยที่มิวทีน binds คน PCSK9 หรือชิ้นส่วนย่อยของมันกับ dissociation ค่าคง (เกาะ) เท่ากับ หรือน้อยกว่า lOnM 10.มิวทีนไลโปคาลินตามอย่างใดอย่างหนึ่งเรียกร้อง 1-6 โดยที่มิวทีน binds ไปมนุษย์ PCSK9 ชิ้นส่วนย่อยของมัน dissociation ค่าคง (เกาะ) เท่ากับหรือน้อยกว่า 1 นาโนเมตร11.มิวทีนไลโปคาลินตามอย่างใดอย่างหนึ่งเรียกร้อง 1-6 โดยที่มิวทีน binds กับมนุษย์ PCSK9 หรือชิ้นส่วนย่อยของมันกับ dissociation ค่าคง (เกาะ) เท่ากับ หรือน้อยกว่า 0.1 nM12.มิวทีนไลโปคาลินตามหนึ่งเรียกร้อง 1-6 โดยที่มิวทีน binds กับมนุษย์ PCSK9 หรือชิ้นส่วนย่อยของมันกับ dissociation ค่าคง (เกาะ) เท่ากับ หรือน้อยกว่า 1 pM13.มิวทีนตามหนึ่งเรียกร้อง 1-12 โดยที่มิวทีนประกอบด้วยอย่างน้อยหนึ่งของการทดแทนกรดอะมิโนดังต่อไปนี้โดยไลโปคาลินน้ำตามนุษย์ผู้ใหญ่

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

1. มิวทีนของการฉีกขาดของมนุษย์ไลโปคาลิน, โดยที่มิวทีนประกอบรวมด้วย: (ก) สารตกค้างกรดอะมิโนกลายพันธุ์ที่คนใดคนหนึ่งหรือมากกว่าของลำดับตำแหน่ง 26-34, 56- 58, 80, 83, 104-106 และ 108 ของ polypeptide ลำดับเชิงเส้นของการฉีกขาดของมนุษย์ที่เป็นผู้ใหญ่ไลโปคาลินและ(ข) กรดอะมิโนที่เหลือกลายพันธุ์ที่คนใดคนหนึ่งหรือมากกว่าของลำดับตำแหน่ง 61, 101, 111 114 และ 153 ของ polypeptide ลำดับเชิงเส้นของการฉีกขาดของมนุษย์ที่เป็นผู้ใหญ่ไลโปคาลิน, และโดยที่มิวทีนโดยเฉพาะเพื่อผูก PCSK9. 2 ไลโปคาลินมิวทีนที่เป็นศัตรูของ PCSK.9. 3 ไลโปคาลินมิวทีนที่มีการแข่งขันสำหรับผูกพันของระดับ LDL-R เพื่อ PCSK9. 4 ไลโปคาลินมิวทีนที่มีการแข่งขันสำหรับผูกพันของแอนติบอดีซึ่งประกอบรวมด้วยSEQ ID NO: 29 SEQ ID NO. 33 PCSK9 5 ไลโปคาลินมิวทีนที่มีความสามารถที่จะทั้งหมดหรือบางส่วนยับยั้ง downregulation PCSK9 สื่อของ LDL-R. 6 ไลโปคาลินมิวทีนที่สามารถที่จะเรียกคืนการดูดซึม LDL ในการปรากฏตัวของ PCSK9. 7 ไลโปคาลินมิวทีนตามที่คนใดคนหนึ่งของการเรียกร้อง 1-6 โดยที่มิวทีนผูกกับ PCSK9 เจ้าคณะไม่ใช่มนุษย์หรือภูมิคุ้มกันชิ้นส่วนย่อยของมันด้วยการแยกตัวออกคงที่ (เกาะ ) เท่ากับหรือน้อยกว่า 10 นาโนเมตร. 8 ไลโปคาลินมิวทีนตามที่คนใดคนหนึ่งของการเรียกร้อง 1-6 โดยที่มิวทีนผูกกับ PCSK9 เมาส์หรือภูมิคุ้มกันชิ้นส่วนย่อยของมันด้วยการแยกตัวออกคงที่ (Ko) เท่ากับหรือ น้อยกว่า 10 นาโนเมตร. 9 ไลโปคาลินมิวทีนตามที่คนใดคนหนึ่งของการเรียกร้อง 1-6 โดยที่มิวทีนผูกกับมนุษย์ PCSK9 หรือชิ้นส่วนย่อยของมันด้วยการแยกตัวออกคงที่ (Ko) เท่ากับหรือน้อย กว่า lOnM. 10 ไลโปคาลินมิวทีนตามที่คนใดคนหนึ่งของการเรียกร้อง 1-6 โดยที่มิวทีนผูกกับมนุษย์ PCSK9 หรือชิ้นส่วนย่อยของมันด้วยการแยกตัวออกคงที่ (Ko) เท่ากับหรือน้อย กว่า 1 นาโนเมตร. 11 ไลโปคาลินมิวทีนตามที่คนใดคนหนึ่งของการเรียกร้อง 1-6 โดยที่มิวทีนผูกกับมนุษย์ PCSK9 หรือชิ้นส่วนย่อยของมันด้วยการแยกตัวออกคงที่ (Ko) เท่ากับหรือน้อย กว่า 0.1 นาโนเมตร. 12 ไลโปคาลินมิวทีนตามที่คนใดคนหนึ่งของการเรียกร้อง 1-6 โดยที่มิวทีนผูกกับ PCSK9 มนุษย์หรือชิ้นส่วนย่อยของมันด้วยการแยกตัวออกคงที่ (Ko) เท่ากับหรือน้อยกว่า 13:00. 13 มิวทีนตามที่คนใดคนหนึ่งของการเรียกร้อง 1-12 โดยที่มิวทีนมีอย่างน้อยหนึ่งต่อไปนี้แทนกรดอะมิโนในการเปรียบเทียบกับผู้ใหญ่การฉีกขาดของมนุษย์ไลโปคาลิน

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

1 . เป็นมิวทีนไลโปคาลินน้ำตาของมนุษย์ โดยที่ที่มิวทีนประกอบรวมด้วย :

( ) กลายพันธุ์กรดอะมิโนในหนึ่งหรือมากกว่าของลำดับตำแหน่ง 26-34 56 -

58 , 80 , 83 , 104-106 และ 108 ของเส้นตรง polypeptide ลำดับของผู้ใหญ่มนุษย์ฉีกไลโปคาลินและ

( B ) กลายพันธุ์กรดอะมิโนในหนึ่งหรือมากกว่าของลำดับตำแหน่ง 61 ,101 ,

111 , 114 และ 153 ของเส้นตรง polypeptide ลำดับของผู้ใหญ่มนุษย์ฉีกไลโปคาลิน

โดยที่ , และการมิวทีนผูกเฉพาะเพื่อ pcsk9


2 เป็นไลโปคาลินมิวทีนที่เป็นปฏิปักษ์ของ pcsk . 9


3 เป็นไลโปคาลินมิวทีนที่มีการแข่งขันสำหรับผูก ldl-r เพื่อ pcsk9


4 .เป็นไลโปคาลินมิวทีนที่มีการแข่งขันสำหรับผูกของโมโนโคลนอลแอนติบอดีซึ่งประกอบรวมด้วย

seq id : 29 : 33 หมายเลข seq จะ pcsk9


5 เป็นไลโปคาลินมิวทีน ที่ สามารถ ทั้งหมด หรือบางส่วนเพื่อยับยั้ง pcsk9 downregulation ของ ldl-r.

6 เป็นไลโปคาลินมิวทีนที่สามารถเรียกคืนการดูดซึม LDL ในการแสดงตนของ pcsk9


7การไลโปคาลินมิวทีนตามใด ๆหนึ่งของการเรียกร้องที่ 1-6 , โดยที่มิวทีนผูกกับมนุษย์ลิง pcsk9 หรือชิ้นส่วนย่อยของมันที่มีการ immunogenic คงที่ ( เกาะ ) น้อยกว่าหรือเท่ากับ 10 nm .

8 การไลโปคาลินมิวทีนตามอย่างใดอย่างหนึ่งของการร้องเรียน 1-6 ,โดยที่ที่มิวทีนผูกกับ pcsk9 เมาส์หรือชิ้นส่วนย่อยของมัน immunogenic กับกะเพราคงที่ ( เกาะ )

น้อยกว่าหรือเท่ากับ 10 nm .

9 การไลโปคาลินมิวทีนตามอย่างใดอย่างหนึ่งของการร้องเรียน 1-6 ,โดยที่ที่มิวทีนผูกกับ pcsk9 มนุษย์หรือการชิ้นส่วนย่อยของมันด้วยค่าคงที่ ( เกาะ ) น้อยกว่าหรือเท่ากับ lonm .
10 การไลโปคาลินมิวทีนตามใด ๆหนึ่งของการเรียกร้องที่ 1-6 , โดยที่มิวทีนผูกกับ pcsk9 มนุษย์หรือการชิ้นส่วนย่อยของมันด้วยค่าคงที่ ( เกาะ ) น้อยกว่าหรือเท่ากับ 1 nm .

11การไลโปคาลินมิวทีนตามใด ๆหนึ่งของการเรียกร้องที่ 1-6 , โดยที่มิวทีนผูกกับ pcsk9 มนุษย์หรือการชิ้นส่วนย่อยของมันด้วยค่าคงที่ ( เกาะ ) น้อยกว่าหรือเท่ากับ 0.1 nm .

12 การไลโปคาลินมิวทีนตามอย่างใดอย่างหนึ่งของการร้องเรียน 1-6 ,โดยที่มิวทีนผูกกับ pcsk9 มนุษย์หรือการชิ้นส่วนย่อยของมันด้วยค่าคงที่ ( เกาะ ) น้อยกว่าหรือเท่ากับ 1 น. .

13 การมิวทีนตามข้อถือสิทธิใดๆจาก 1-12 โดยที่ , ที่มิวทีนมีอย่างน้อยหนึ่งของกรดอะมิโนแทนในการเปรียบเทียบกับผู้ใหญ่ไลโปคาลินฉีกบุคคลต่อไปนี้