3.4. Common mechanism of actionHuma

3.4. Common mechanism of action

Human health risk assessments for pesticides, including OPs, have been routinely performed using the reference dose (RfD) or acceptable daily intake (ADI) approaches, which define an acceptable level of human exposure to compounds, that would be without appreciable risks of deleterious effects during a lifetime of exposure to the general population, including sensitive subgroups. No-observed-adverse-effect-levels (NOAELs) are derived from subchronic or chronic animal studies identifying the most sensitive adverse effect; division of the NOAEL by uncertainty factors (generally based on interspecies extrapolation and intraspecies variability) allow the determination of the RfD (or ADI). Even though an individual may be exposed to more than one OP at any given time (e.g., through consumption of multiple residues on foods), risk characterization has been based on toxicity of, and exposure to, individual chemicals [93]. With the enactment by the US Congress of the Food Quality Protection Act (FQPA) in 1996, the US Environmental Protection Agency (US EPA) is now required to conduct combined risk assessments for pesticides showing a “common mechanism of toxicity” [65]. In essence, if two or more pesticides are considered to act through a common mechanism, then cumulative effects of co-exposure would have to be considered in the evaluation and setting of tolerance levels.

In case of OPs, all indeed act by phosphorylating AChE and eliciting a spectrum of cholinergic effects [94]. The US EPA has thus developed a revised cumulative risk assessment for OPs, based on the potency in inhibiting AChE and on the assumption of dose additivity [95]. A decision to perform such combined risk assessments on all OPs based on the interaction with AChE as the common mechanism of action, and hence, of toxicity, may potentially restrict the use of some OPs, particularly when multiple residues of OPs are found in certain foods and when aggregate exposures from nondietary routes are also considered, as required by FQPA [93]. Determining whether all OPs have the same mechanism of toxicity or if sufficient differences in toxic mechanisms exist to allow subclassification, is thus a current topic of much debate. A few years ago, an ILSI working group formulated six hypotheses for possible subclassifcation of OPs, based on differences in OP metabolism, distribution and molecular targets [94]. However, all hypotheses were rejected, and the working group conducted that all “OPs should be considered to act as a common mechanism of toxicity if they inhibit AChE by phosphorylation and elicit any spectrum of cholinergic effects” [94]. Nevertheless, it is being argued that available information are not sufficient to allow a meaningful cumulative risk assessment for OPs. Some of the arguments are as follows: 1) OP exposures causing similar levels of AChE inhibition may induce a different spectrum of toxic signs; 2) additivity cannot be always assumed, as one OP may modify (increase or decrease) the toxicity of another OP; 3) non-cholinergic targets (i.e., targets other than AChE) exist that may be involved in the differential toxicity of OPs and may modify cholinergic toxicity [57], [93] and [95]. The latter argument is of particular interest because it may hinge on various aspects discussed in this section, such as chronic low toxicity and developmental toxicity of OPs, and will be discussed more in detail below (see Section 3.6). Yet, with regard to a common mechanism of action for OPs, the question appears to be still open.

3.5. OP-induced delayed neurotoxicity

In a previous section, NTE has been described as the serine esterase representing the primary target for OPIDP. NTE is defined as the phenylvalerate hydrolyzing activity that is resistant to paraoxon but is inhibited by mipafox, a neuropathic OP [14]. This is a “working definition” that has proven useful for research on OPIDP over the years [11], but does not shed light on the nature and physiological action of the enzyme, nor on its clear role in OPIDP, aside of that of being the target for initiators. Molecular research in the past few years and the use of transgenic animal models have provided some novel and at times unexpected information.

NTE is a member of a novel protein family represented in organisms from bacteria to man; of its 1327 amino acids, 200 near the C-terminal are highly conserved, and the active site serine (S966) lies within this region [96]. Atkins and Glynn expressed an active site region corresponding to residues 727–1216 in E. coli and referred it as NEST (NTE-esterase domain) [97]. This made it possible to study substrate specificity, which showed preferential hydrolysis of lipids [98]. A more recent study showed that NTE in mammalian cells and its homologue in yeast degrade phosphatidylcholine to glycerophosphocholine, thereby substantiating a primary role in lipid homeostasis [99]. Quistad et al. provided evidence that NTE may be a lysophospholipase (LysoPLA), which hydrolyzes lysolecithin, a major membrane phospholipid which has demyelinating properties [100]; neuropathic compounds were found to inhibit NTE and NTE-LysoPLA to the same extent, both in vitro and in vivo [100] and [101].

The primary sequence of human NTE has a 41% identity with the Swiss Cheese Protein (SWS) in neurons of Drosophila. In the developing nervous system of Drosophila SWS is possibly involved in cell–cell communication between neurons and glia, but in SWS mutants, aberrant cell–cell interactions lead to apoptotic neuronal and glial death, with extensive vacuolation in the brain (hence the name) [102]. Deletion of NTE gene was found to be lethal in mice at an early embryonic age [103] and [104]. Though embryonic lethality of NTE was indicated to be due to placental failure and impaired vasculogenesis, rather than loss of NTE expression by neurons [104], this nevertheless precluded the study of the role of NTE in the adult brain. A conditional mutant NTE strain where NTE was deleted in neuronal tissue did not show embryolethality and provided viable offspring [105]. These animals (Nes-cre: NTEfl/fl) had less than 10% of NTE activity, but no NTE protein could be detected by Western blot. AChE activity was normal. When the animal brains were examined at 3–4 months of age, significant vacuolization and a dramatic redistribution of the rough endoplasmic reticulum was found in the hippocampus and the thalamus. Loss of Purkinje cells in the cerebellum was also present, with parallel motor deficits in a rotarod test [105].

Additional studies in Drosophila added further interesting information. As said, SWS mutants show vacuolization and degeneration of neurites. This could be reversed by murine NTE, indicating that the mouse protein (and most likely the human NTE protein, which is 96% identical to the murine one) is a true functional ortholog of fly SWS [106]. In Drosophila, SWS is expressed in neurons and to a minor extent in glia, and is localized in the endoplasmic reticulum; a similar distribution had been found for NTE in mouse brain, though no NTE had been detected in glia [106] and [107]. Phosphatidylcholine levels were increased in SWS mutants, substantiating the role of SWS/NTE in its hydrolysis [99], and in the regulation of normal lipid composition in the CNS [106].

While loss of both NTE alleles resulted in embryolethality, heterozygous (Nte+/−) mice were viable and fertile [103]. Nte+/− mice had 40% less brain NTE activity than wild-type mice, but equal brain AChE activity. Nte+/− mice also displayed a phenotype of hyperactivity, which is not directly relevant to OPIDP, and were more sensitive to the acute toxicity of ethyl octophosphoro-fluoridate (EOPF), an OPIDP-causing OP [103]. Following administration of a low dose of EOPF, Nte+/− mice showed a further increased locomotor activity, but NTE activity was not quantified in these animals [103].

Do these studies contribute to our understanding of OPIDP? Unfortunately, so far only to a very limited extent. Clearly, NTE seems to play a role in membrane lipid metabolism, and may be involved in intra-neuronal membrane trafficking and lipid homeostasis. Whether its lysoPLA activity may be involved in OPIDP remains to be clarified, as this enzymatic activity is also affected by chemicals that do not cause OPIDP. Accumulated lysolecithin causes demyelination of neuronal sheaths, often accompanied by neuronal lesions [100], while changes in axonal morphology seem to be the early morphological events in OPDIP, with secondary attenuation of the myelin sheath [12]. Studies in genetically modified mice have provided some interesting insights in the physiological role of NTE. NTE appears to be required for normal blood vessel and placental development [103] and [104], and absence of brain NTE results in neuronal degeneration and loss of endoplasmic reticulum in various brain areas [105], two effects not directly related to OPIDP. Furthermore, mice, though an excellent tool for transgenic research, are resistant to OPIDP [18]. Thus, the most crucial issues in the mechanisms of OPIDP development and progression still remain obscure [13].

3.4. Common mechanism of action

Human health risk assessments for pesticides, including OPs, have been routinely performed using the reference dose (RfD) or acceptable daily intake (ADI) approaches, which define an acceptable level of human exposure to compounds, that would be without appreciable risks of deleterious effects during a lifetime of exposure to the general population, including sensitive subgroups. No-observed-adverse-effect-levels (NOAELs) are derived from subchronic or chronic animal studies identifying the most sensitive adverse effect; division of the NOAEL by uncertainty factors (generally based on interspecies extrapolation and intraspecies variability) allow the determination of the RfD (or ADI). Even though an individual may be exposed to more than one OP at any given time (e.g., through consumption of multiple residues on foods), risk characterization has been based on toxicity of, and exposure to, individual chemicals [93]. With the enactment by the US Congress of the Food Quality Protection Act (FQPA) in 1996, the US Environmental Protection Agency (US EPA) is now required to conduct combined risk assessments for pesticides showing a “common mechanism of toxicity” [65]. In essence, if two or more pesticides are considered to act through a common mechanism, then cumulative effects of co-exposure would have to be considered in the evaluation and setting of tolerance levels.

In case of OPs, all indeed act by phosphorylating AChE and eliciting a spectrum of cholinergic effects [94]. The US EPA has thus developed a revised cumulative risk assessment for OPs, based on the potency in inhibiting AChE and on the assumption of dose additivity [95]. A decision to perform such combined risk assessments on all OPs based on the interaction with AChE as the common mechanism of action, and hence, of toxicity, may potentially restrict the use of some OPs, particularly when multiple residues of OPs are found in certain foods and when aggregate exposures from nondietary routes are also considered, as required by FQPA [93]. Determining whether all OPs have the same mechanism of toxicity or if sufficient differences in toxic mechanisms exist to allow subclassification, is thus a current topic of much debate. A few years ago, an ILSI working group formulated six hypotheses for possible subclassifcation of OPs, based on differences in OP metabolism, distribution and molecular targets [94]. However, all hypotheses were rejected, and the working group conducted that all “OPs should be considered to act as a common mechanism of toxicity if they inhibit AChE by phosphorylation and elicit any spectrum of cholinergic effects” [94]. Nevertheless, it is being argued that available information are not sufficient to allow a meaningful cumulative risk assessment for OPs. Some of the arguments are as follows: 1) OP exposures causing similar levels of AChE inhibition may induce a different spectrum of toxic signs; 2) additivity cannot be always assumed, as one OP may modify (increase or decrease) the toxicity of another OP; 3) non-cholinergic targets (i.e., targets other than AChE) exist that may be involved in the differential toxicity of OPs and may modify cholinergic toxicity [57], [93] and [95]. The latter argument is of particular interest because it may hinge on various aspects discussed in this section, such as chronic low toxicity and developmental toxicity of OPs, and will be discussed more in detail below (see Section 3.6). Yet, with regard to a common mechanism of action for OPs, the question appears to be still open.

3.5. OP-induced delayed neurotoxicity

In a previous section, NTE has been described as the serine esterase representing the primary target for OPIDP. NTE is defined as the phenylvalerate hydrolyzing activity that is resistant to paraoxon but is inhibited by mipafox, a neuropathic OP [14]. This is a “working definition” that has proven useful for research on OPIDP over the years [11], but does not shed light on the nature and physiological action of the enzyme, nor on its clear role in OPIDP, aside of that of being the target for initiators. Molecular research in the past few years and the use of transgenic animal models have provided some novel and at times unexpected information.

NTE is a member of a novel protein family represented in organisms from bacteria to man; of its 1327 amino acids, 200 near the C-terminal are highly conserved, and the active site serine (S966) lies within this region [96]. Atkins and Glynn expressed an active site region corresponding to residues 727–1216 in E. coli and referred it as NEST (NTE-esterase domain) [97]. This made it possible to study substrate specificity, which showed preferential hydrolysis of lipids [98]. A more recent study showed that NTE in mammalian cells and its homologue in yeast degrade phosphatidylcholine to glycerophosphocholine, thereby substantiating a primary role in lipid homeostasis [99]. Quistad et al. provided evidence that NTE may be a lysophospholipase (LysoPLA), which hydrolyzes lysolecithin, a major membrane phospholipid which has demyelinating properties [100]; neuropathic compounds were found to inhibit NTE and NTE-LysoPLA to the same extent, both in vitro and in vivo [100] and [101].

The primary sequence of human NTE has a 41% identity with the Swiss Cheese Protein (SWS) in neurons of Drosophila. In the developing nervous system of Drosophila SWS is possibly involved in cell–cell communication between neurons and glia, but in SWS mutants, aberrant cell–cell interactions lead to apoptotic neuronal and glial death, with extensive vacuolation in the brain (hence the name) [102]. Deletion of NTE gene was found to be lethal in mice at an early embryonic age [103] and [104]. Though embryonic lethality of NTE was indicated to be due to placental failure and impaired vasculogenesis, rather than loss of NTE expression by neurons [104], this nevertheless precluded the study of the role of NTE in the adult brain. A conditional mutant NTE strain where NTE was deleted in neuronal tissue did not show embryolethality and provided viable offspring [105]. These animals (Nes-cre: NTEfl/fl) had less than 10% of NTE activity, but no NTE protein could be detected by Western blot. AChE activity was normal. When the animal brains were examined at 3–4 months of age, significant vacuolization and a dramatic redistribution of the rough endoplasmic reticulum was found in the hippocampus and the thalamus. Loss of Purkinje cells in the cerebellum was also present, with parallel motor deficits in a rotarod test [105].

Additional studies in Drosophila added further interesting information. As said, SWS mutants show vacuolization and degeneration of neurites. This could be reversed by murine NTE, indicating that the mouse protein (and most likely the human NTE protein, which is 96% identical to the murine one) is a true functional ortholog of fly SWS [106]. In Drosophila, SWS is expressed in neurons and to a minor extent in glia, and is localized in the endoplasmic reticulum; a similar distribution had been found for NTE in mouse brain, though no NTE had been detected in glia [106] and [107]. Phosphatidylcholine levels were increased in SWS mutants, substantiating the role of SWS/NTE in its hydrolysis [99], and in the regulation of normal lipid composition in the CNS [106].

While loss of both NTE alleles resulted in embryolethality, heterozygous (Nte+/−) mice were viable and fertile [103]. Nte+/− mice had 40% less brain NTE activity than wild-type mice, but equal brain AChE activity. Nte+/− mice also displayed a phenotype of hyperactivity, which is not directly relevant to OPIDP, and were more sensitive to the acute toxicity of ethyl octophosphoro-fluoridate (EOPF), an OPIDP-causing OP [103]. Following administration of a low dose of EOPF, Nte+/− mice showed a further increased locomotor activity, but NTE activity was not quantified in these animals [103].

Do these studies contribute to our understanding of OPIDP? Unfortunately, so far only to a very limited extent. Clearly, NTE seems to play a role in membrane lipid metabolism, and may be involved in intra-neuronal membrane trafficking and lipid homeostasis. Whether its lysoPLA activity may be involved in OPIDP remains to be clarified, as this enzymatic activity is also affected by chemicals that do not cause OPIDP. Accumulated lysolecithin causes demyelination of neuronal sheaths, often accompanied by neuronal lesions [100], while changes in axonal morphology seem to be the early morphological events in OPDIP, with secondary attenuation of the myelin sheath [12]. Studies in genetically modified mice have provided some interesting insights in the physiological role of NTE. NTE appears to be required for normal blood vessel and placental development [103] and [104], and absence of brain NTE results in neuronal degeneration and loss of endoplasmic reticulum in various brain areas [105], two effects not directly related to OPIDP. Furthermore, mice, though an excellent tool for transgenic research, are resistant to OPIDP [18]. Thus, the most crucial issues in the mechanisms of OPIDP development and progression still remain obscure [13].

0/5000

จาก: -

เป็น: -

ผลลัพธ์ (ไทย) 1: [สำเนา]

คัดลอก!

3.4. ทั่วไปกลไกการดำเนินการผลประเมินความเสี่ยงต่อสุขภาพของมนุษย์สำหรับยาฆ่าแมลง OPs รวมถึงมีเป็นประจำการใช้ยาอ้างอิง(ร็อกฟอร์ด RfD) หรือบริโภคประจำวันยอมรับได้ (อาดิ) แจ้ง ซึ่งกำหนดระดับการยอมรับของมนุษย์สัมผัสสาร ที่จะปราศจากอันตรายเห็นผลร้ายในช่วงอายุการใช้งานของการสัมผัสกับประชากรทั่วไป รวมถึงกลุ่มย่อยที่สำคัญ มาจาก subchronic หรือเรื้อรังสัตว์ศึกษาระบุผลร้ายสำคัญมากที่สุด ไม่มีสังเกตร้ายผลระดับ (NOAELs) กอง NOAEL จากปัจจัยความไม่แน่นอน (โดยทั่วไปตาม interspecies extrapolation และ intraspecies สำหรับความผันผวน) ให้กำหนดของ RfD (หรืออาดิ) แม้ว่าบุคคลอาจถูก OP มากกว่าหนึ่งในเวลาที่กำหนด (เช่น ผ่านการใช้ตกหลายในอาหาร), จำแนกความเสี่ยงได้รับขึ้นอยู่กับความเป็นพิษของ และสัมผัสกับ แต่ละสารเคมี [93] ด้วยออกโดยเราสภาของการอาหารคุณภาพป้องกันกระทำ (FQPA) ในปี 1996 สหรัฐฯ สิ่งแวดล้อมป้องกันหน่วยงานที่ (เรา EPA) ตอนนี้ต้องทำการประเมินความเสี่ยงรวมสำหรับยาฆ่าแมลงที่แสดง "ทั่วไปกลไกของความเป็นพิษ" [65] ในสาระสำคัญ ถ้ายาฆ่าแมลง น้อยสองถือว่าดำเนินการผ่านกลไกทั่วไป แล้วผลสะสมของแสงร่วมจะต้องพิจารณาในการประเมินและการตั้งค่าระดับการยอมรับในกรณีของ OPs ทั้งหมดแน่นอนทำ โดย phosphorylating ปวด และ eliciting สเปกตรัมผล cholinergic [94] สหรัฐอเมริกาจึงได้พัฒนาแบบประเมินความเสี่ยงปรับปรุงที่สะสมสำหรับ OPs ตามศักยภาพใน inhibiting ปวด และ ตามสมมติฐานของ additivity ยา [95] การตัดสินใจเพื่อดำเนินการดังกล่าวรวมราคาประเมินความเสี่ยงบน OPs ทั้งหมดขึ้นอยู่กับการโต้ตอบกับปวดเป็นกลไกทั่วไป ของการกระทำ และดังนั้น ความเป็น พิษ อาจอาจจำกัดการใช้บาง OPs โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อตกหลายของ OPs จะพบ ในอาหารบางอย่าง และยังถือ ว่าภาพรวมจากกระบวนการผลิต nondietary ตาม FQPA [93] กำหนดว่า OPs ทั้งหมดมีกลไกเดียวกันความเป็นพิษหรือถ้าเพียงพอความแตกต่างของกลไกการเป็นพิษที่มีอยู่ให้ subclassification จึงเป็นหัวข้อถกเถียงกันมากปัจจุบัน กี่ปีที่ผ่านมา กลุ่มการทำงาน ILSI สูตร 6 สมมุติฐานสำหรับ subclassifcation สามารถของ OPs ตามความแตกต่างใน OP เผาผลาญ การกระจาย และโมเลกุลเป้าหมาย [94] อย่างไรก็ตาม ถูกปฏิเสธสมมุติฐานทั้งหมด และคณะทำงานดำเนินการที่ทั้งหมด "OPs ควรทำหน้าที่เป็นกลไกทั่วไปของความเป็นพิษถ้าจะยับยั้งการปวด โดย phosphorylation และเจตนารมณ์ใด ๆ สเปกตรัมผล cholinergic" [94] อย่างไรก็ตาม มันเป็นการโต้เถียงที่ มีข้อมูลไม่เพียงพอเพื่ออนุญาตให้มีการประเมินความเสี่ยงมีความหมายที่สะสม OPs อาร์กิวเมนต์มีดังนี้: 1) ภาพ OP ทำให้ยับยั้งการปวดคล้ายระดับอาจทำให้เกิดสเปกตรัมต่าง ๆ ของอาการพิษ 2) additivity ไม่เสมอทึกทักเอา เป็น OP หนึ่งอาจปรับเปลี่ยน (เพิ่ม หรือลด) ความเป็นพิษของ OP อีก 3) มีเป้าหมายไม่ใช่-cholinergic (เช่น เป้าหมายไม่ใช่ปวด) ที่อาจเกี่ยวข้องกับความเป็นพิษที่แตกต่างของ OPs และอาจปรับเปลี่ยน cholinergic toxicity [57], [93] และ [95] อาร์กิวเมนต์หลังไม่สนใจโดยเฉพาะเนื่องจากอาจบานพับด้านต่าง ๆ ที่กล่าวถึงในส่วนนี้ เช่นความเป็นพิษต่ำเรื้อรังและพัฒนาความเป็นพิษของ OPs และจะหารือเพิ่มเติมในรายละเอียดด้านล่าง (ดูหัวข้อ 3.6) ยัง ตามระบบทั่วไปของการดำเนินการสำหรับ OPs คำถามแล้วจะเปิดยัง3.5. OP-เกิด neurotoxicity ล่าช้าในส่วนก่อนหน้านี้ NTE ได้ถูกอธิบายไว้เป็น esterase แถแทนเป้าหมายหลักสำหรับ OPIDP NTE ถูกกำหนดเป็น phenylvalerate hydrolyzing กิจกรรมที่ทนต่อ paraoxon แต่ถูกห้าม โดย mipafox, OP neuropathic [14] นี่คือการ "ทำงานนิยาม" ที่ได้พิสูจน์ประโยชน์สำหรับวิจัย OPIDP ปี [11], แต่ไม่หลั่งน้ำตาแสง ในธรรมชาติและปฏิบัติการสรีรวิทยาของเอนไซม์นี้ หรือบทบาทชัดเจนใน OPIDP กันของที่เป็น เป้าหมายสำหรับ initiators งานวิจัยระดับโมเลกุลในไม่กี่ปีที่ผ่านมาและการใช้แบบจำลองสัตว์ถั่วเหลืองได้ให้นวนิยายและข้อมูลที่ไม่คาดคิดบางอย่างNTE เป็นสมาชิกของครอบครัวนวนิยายโปรตีนแสดงไว้ในสิ่งมีชีวิตจากแบคทีเรียเพื่อคน กรดอะมิโน 1327, 200 ใกล้สถานี C จะอยู่สูง และแถใช้ (S966) ตั้งอยู่ในภูมิภาคนี้ [96] Atkins และ Glynn แสดงภูมิภาคใช้สอดคล้องกับตก 727 – 1216 ใน E. coli และอ้างเป็นรัง (โดเมน NTE esterase) [97] นี้ทำการศึกษาพื้นผิว specificity ซึ่งแสดงให้เห็นว่าต้องไฮโตรไลซ์ของโครงการ [98] การศึกษาล่าสุดพบว่า NTE ใน mammalian เซลล์และของ homologue ในยีสต์ย่อยสลายสำคัญกับ glycerophosphocholine, substantiating จึงมีบทบาทหลักในภาวะธำรงดุลไขมัน [99] Quistad et al. มีหลักฐานว่า NTE อาจ lysophospholipase (LysoPLA), ซึ่ง hydrolyzes lysolecithin ฟอสโฟลิพิดเมมเบรนที่สำคัญซึ่งมี demyelinating คุณสมบัติ [100]; พบสารประกอบ neuropathic ยับยั้ง NTE และ NTE-LysoPLA ระดับเดียวกัน ทั้งในหลอดทดลอง และในสัตว์ทดลอง [100] และ [101]ลำดับหลักของ NTE ที่มนุษย์มีตัว 41% โดยโปรตีนเนยแข็งสวิส (SWS) neurons ของแมลง ในการพัฒนา ระบบของ SWS แมลงอาจเกี่ยวข้องกับประสาทเซลล์เซลล์การสื่อสารระหว่าง neurons และ glia แต่ ในสาย พันธุ์ SWS โต้ aberrant เซลล์เซลล์นำ apoptotic neuronal และ glial ตาย กับ vacuolation ในสมองอย่างละเอียด (ดังนั้นชื่อ) [102] การลบของ NTE ยีนพบเป็นยุทธภัณฑ์ในหนูที่ช่วงอายุตัวอ่อน [103] [104] แม้ว่าตัวอ่อน lethality ของ NTE เผยให้เนื่องจากความล้มเหลวของรกลอก และความ vasculogenesis มากกว่าสูญเสีย NTE นิพจน์ได้ neurons [104], นี้แต่กระนั้น precluded การศึกษาบทบาทของ NTE ในสมองผู้ใหญ่ เงื่อนไขกลายพันธุ์ NTE ต้องใช้ NTE ที่ถูกลบในเนื้อเยื่อ neuronal ไม่แสดง embryolethality และให้ลูกหลานได้ [105] สัตว์เหล่านี้ (Nes cre: NTEfl/fl) มีน้อยกว่า 10% ของกิจกรรม NTE แต่โปรตีน NTE ไม่สามารถตรวจพบ โดยคืนในตาตะวันตก กิจกรรมปวดเป็นปกติ เมื่อสมองสัตว์ได้ตรวจสอบที่ 3 – 4 เดือนอายุ vacuolization อย่างมีนัยสำคัญและซอร์สละครของลัม endoplasmic หยาบพบฮิพโพแคมปัสที่และทาลามัสการ สูญเสียของเซลล์เปอร์กินเจในซีรีเบลลัมยังเป็นปัจจุบัน ขาดดุลมอเตอร์ขนานในการทดสอบ rotarod [105]ศึกษาเพิ่มเติมในแมลงเพิ่มข้อมูลที่น่าสนใจเพิ่มเติม กล่าวว่า สายพันธุ์ SWS แสดง vacuolization และเสื่อมของ neurites นี้สามารถย้อนกลับตาม NTE murine ระบุว่า โปรตีนเมาส์ (และส่วนใหญ่มนุษย์ NTE โปรตีน ซึ่งเป็น 96% เหมือนกับ murine) เป็นความจริงทำงาน ortholog แมลง SWS [106] ในแมลง SWS แสดง neurons และระดับรองใน glia และได้รับการแปลในลัม endoplasmic กระจายคล้ายได้พบสำหรับ NTE ในเมาส์สมอง แม้ NTE ไม่มีพบใน glia [106] [107] ระดับสำคัญเพิ่มขึ้นในสายพันธุ์ SWS, substantiating บทบาทของ SWS/NTE ไฮโตรไลซ์ [99], และ ในระเบียบขององค์ประกอบไขมันปกติใน CNS [106]ในขณะที่ผลขาดทุนของ alleles NTE ทั้งใน embryolethality, heterozygous (Nte + /mts −) หนูมีอุดมสมบูรณ์ และทำงานได้ [103] Nte + /mts −หนูมี 40% น้อยกว่าสมองกิจกรรม NTE กว่าหนูป่าชนิด แต่กิจกรรมปวดสมองเท่านั้น Nte + /mts −หนูยังแสดง phenotype ของเข้าร่องเข้ารอย ซึ่งไม่เกี่ยวข้องโดยตรงกับ OPIDP และมีความอ่อนไหวความเป็นพิษเฉียบพลันของเอทิล octophosphoro-fluoridate (EOPF), การทำให้เกิด OPIDP OP [103] ต่อการจัดการปริมาณต่ำของ EOPF, Nte + /mts หนู−แสดงกิจกรรม locomotor เพิ่มเป็น แต่กิจกรรม NTE ที่ quantified [103] สัตว์เหล่านี้ไม่ศึกษาเหล่านี้ช่วยให้เราเข้าใจ OPIDP อับ ดังนั้นไกลเฉพาะในขอบเขตที่จำกัดมากขึ้น ชัดเจน NTE น่าจะ มีบทบาทในการเผาผลาญไขมันเยื่อ และอาจจะเกี่ยวข้องในภาวะธำรงดุลการค้าและกระบวน neuronal ภายในเมมเบรน ว่าอาจเกี่ยวข้องใน กิจกรรมของ lysoPLA OPIDP ยังคงจะมีขึ้ เป็นกิจกรรมเอนไซม์ในระบบนี้ยังได้รับผลกระทบจากสารเคมีที่ไม่ก่อให้เกิด OPIDP Lysolecithin สะสมทำให้เกิด demyelination ของ sheaths neuronal มักจะมาพร้อม neuronal ได้ [100], ขณะเปลี่ยนแปลงสัณฐานวิทยา axonal ดูเหมือนจะ เป็นของเหตุการณ์เริ่มต้นใน OPDIP กับอ่อนรองของ myelin sheath [12] การศึกษาในหนูดัดแปลงพันธุกรรมได้ให้ข้อมูลเชิงลึกบางอย่างน่าสนใจในบทบาทสรีรวิทยาของ NTE NTE ต้องเส้นเลือดปกติ และพัฒนารกลอก [103] [104], และขาดสมอง NTE ผล neuronal เสื่อมและสูญเสียลัม endoplasmic ในพื้นที่ต่าง ๆ ในสมอง [105], ลักษณะพิเศษ 2 อย่างที่เกี่ยวข้องกับ OPIDP โดยตรงไม่ นอกจากนี้ หนู แม้ว่าเครื่องมือดีสำหรับงานวิจัยถั่วเหลือง ได้ทนต่อ OPIDP [18] ดังนั้น ปัญหาสำคัญที่สุดในกลไกของ OPIDP พัฒนาและก้าวหน้ายังคงปิดบัง [13]

การแปล กรุณารอสักครู่..

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:[สำเนา]

คัดลอก!

3.4 กลไกของการดำเนินการประเมินความเสี่ยงต่อสุขภาพของมนุษย์สำหรับสารกำจัดศัตรูพืชรวมถึงการตรวจการณ์ได้รับการดำเนินการเป็นประจำโดยใช้ยาในกลุ่มอ้างอิง ไม่มี- สังเกต- ที่ไม่พึงประสงค์- ผลกระทบ- ระดับ ส่วนหนึ่งของ แม้ว่าแต่ละคนอาจได้สัมผัสกับมากกว่าหนึ่ง ด้วยการตรากฎหมายโดยรัฐสภาคองเกรสแห่งสหรัฐอเมริกาคุ้มครองคุณภาพอาหารพระราชบัญญัติ " กลไกของความเป็นพิษ" [ 65] ในสาระสำคัญถ้าสองคนหรือมากกว่าสารกำจัดศัตรูพืชที่มีการพิจารณาที่จะทำหน้าที่ผ่านกลไกทั่วไปแล้วผลกระทบสะสมของการร่วม- . ในกรณีของการตรวจการณ์ทั้งหมดแน่นอนทำหน้าที่โดย EPA การตัดสินใจที่จะดำเนินการประเมินความเสี่ยงรวมดังกล่าวในตรวจการณ์ทั้งหมดขึ้นอยู่กับการมีปฏิสัมพันธ์กับเจ็บเป็นกลไกของการกระทำและด้วยเหตุของความเป็นพิษอาจ จำกัด การใช้ตรวจการณ์บางส่วนโดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อตกค้างหลายตรวจการณ์ที่พบในอาหารบางชนิด และเมื่อรวมความเสี่ยงจากเส้นทาง การพิจารณาว่าตรวจการณ์ทั้งหมดมีกลไกเดียวกันของความเป็นพิษหรือถ้าความแตกต่างที่เพียงพอในกลไกที่เป็นพิษที่มีอยู่เพื่อช่วยให้ ไม่กี่ปีที่ผ่านมากลุ่ม อย่างไรก็ตามสมมติฐานทั้งหมดถูกปฏิเสธและคณะทำงานดำเนินการว่าทั้งหมด" ตรวจการณ์ควรได้รับการพิจารณาจะทำหน้าที่เป็นกลไกของความเป็นพิษถ้าพวกเขายับยั้งการเจ็บโดย " [ 94] แต่ก็มีการถกเถียงกันอยู่ว่าข้อมูลที่มีอยู่ไม่เพียงพอที่จะช่วยให้การประเมินความเสี่ยงสะสมที่มีความหมายสำหรับตรวจการณ์ บางส่วนของข้อโต้แย้งที่มีรายละเอียดดังนี้ 2) additivity 3) - เป้าหมาย อาร์กิวเมนต์หลังเป็นที่น่าสนใจโดยเฉพาะอย่างยิ่งเพราะมันอาจจะขึ้นอยู่กับแง่มุมต่าง ๆ ที่กล่าวถึงในส่วนนี้เช่นความเป็นพิษต่ำและความเป็นพิษเรื้อรังพัฒนาการของตรวจการณ์และจะมีการหารือในรายละเอียดด้านล่าง แต่เกี่ยวกับกลไกของการดำเนินการตรวจการณ์คำถามที่ดูเหมือนจะยังคงเปิด3.5 ล่าช้า ในส่วนก่อนหน้านี้ NTE นี่คือ" นิยามการทำงาน" ที่ได้รับการพิสูจน์ที่มีประโยชน์สำหรับการวิจัยใน งานวิจัยระดับโมเลกุลในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาและการใช้สัตว์ทดลองดัดแปรพันธุกรรมได้ให้นวนิยายบางส่วนและในบางครั้งข้อมูลที่ไม่คาดคิดNTE 1327 - เทอร์ได้รับการอนุรักษ์สูงและใช้งานเว็บไซต์ซีรีน แอตกินส์และกลีนน์แสดงพื้นที่ใช้งานเว็บไซต์ที่สอดคล้องกับตกค้าง - 1216 - โดเมน นี่เองที่ทำให้มันเป็นไปได้ที่จะศึกษาความจำเพาะพื้นผิวซึ่งแสดงให้เห็นการย่อยสลายของไขมันพิเศษ การศึกษาเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่า Quistad หากมีหลักฐานว่า สารประกอบประสาทที่พบในการยับยั้งการ - LysoPLA ลำดับหลักของมนุษย์ ในการพัฒนาระบบประสาทของแมลงหวี่ - การสื่อสารระหว่างเซลล์ประสาทเซลล์และ - ปฏิสัมพันธ์เซลล์นำไปสู่การตายของเซลล์ประสาทและ การลบยีน แม้ว่าการตายของตัวอ่อนของ สายพันธุ์ที่กลายพันธุ์เงื่อนไข สัตว์เหล่านี้ - CRE: NTEfl / FL) กิจกรรมเจ็บเป็นปกติ เมื่อสมองของสัตว์มีการตรวจสอบที่ - 4 การสูญเสียของเซลล์ การศึกษาเพิ่มเติมในแมลงหวี่เพิ่มข้อมูลที่น่าสนใจเพิ่มเติม เช่นกล่าวว่าการกลายพันธุ์ นี้อาจจะตรงกันข้ามกับหมา ในแมลงหวี่ การกระจายที่คล้ายกันได้รับการพบ ระดับ ในขณะที่การสูญเสียของทั้งสองอัลลีล - ) หนูก็ทำงานได้และความอุดมสมบูรณ์ NTE + / - หนูมี - หนูชนิด แต่สมองเท่ากับกิจกรรมเจ็บ NTE + / - หนูยังแสดงฟีโนไทป์ของสมาธิสั้นซึ่งไม่ได้เกี่ยวข้องโดยตรงกับ - fluoridate (EOPF) OPIDP - ก่อให้เกิด ต่อไปนี้การบริหารงานของยาต่ำ - . ทำการศึกษาเหล่านี้นำไปสู่ความเข้าใจของเรา แต่น่าเสียดายที่เพื่อให้ห่างไกลเท่านั้นที่จะมีขอบเขตที่ จำกัด มาก เห็นได้ชัดว่า ไม่ว่าจะเป็นกิจกรรม สะสม การศึกษาในหนูดัดแปลงพันธุกรรมได้ให้ข้อมูลเชิงลึกที่น่าสนใจบางอย่างในบทบาททางสรีรวิทยาของ NTE นอกจากนี้หนู แต่เป็นเครื่องมือที่ดีสำหรับการวิจัยพันธุ์มีความทนทานต่อ ดังนั้นประเด็นที่สำคัญที่สุดในกลไกของการพัฒนาและความก้าวหน้า

การแปล กรุณารอสักครู่..

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:[สำเนา]

คัดลอก!

3.4 . กลไกของการกระทำของมนุษย์ทั่วไป

สุขภาพการประเมินความเสี่ยงสำหรับสารเคมีกำจัดศัตรูพืช รวมทั้งปฏิบัติการได้รับการตรวจวิเคราะห์โดยใช้การอ้างอิง dose ( กรมป่าไม้ ) หรือยอมรับแนวทางการบริโภคประจำวัน ( ADI ) ซึ่งกำหนดระดับของการสัมผัสสารนั้นจะไม่มีความเสี่ยงของผลชดช้อยคงในระหว่างอายุการใช้งานของการสัมผัสกับประชากร ทั่วไปรวมทั้งกลุ่มอ่อนไหว ไม่พบว่ามีผลต่อระดับ ( noaels ) จะได้มาจากการศึกษาสัตว์กึ่งเรื้อรังหรือการระบุผลกระทบที่บอบบางที่สุด กองของเอ็นโอเออีแอล โดยปัจจัยความไม่แน่นอน ( โดยทั่วไปจะขึ้นอยู่กับ interspecies ทำไม intraspecies และความแปรปรวน ) ช่วยให้ความตั้งใจของกรมป่าไม้ ( หรือ ADI )แม้ว่าบุคคลอาจได้รับมากกว่าหนึ่งที่ในเวลาใดก็ตาม ( เช่น ผ่านการบริโภคของที่ตกค้างหลายในอาหาร ) , ลักษณะความเสี่ยงที่ได้รับจากความเป็นพิษของสารเคมี และการเปิดรับบุคคล [ 93 ] กับกฎหมายโดยรัฐสภาของอาหารที่มีคุณภาพพระราชบัญญัติคุ้มครอง ( fqpa ) ในปี 1996 ,สำนักงานคุ้มครองสิ่งแวดล้อมสหรัฐ ( US EPA ) คือตอนนี้ต้องดำเนินการรวมการประเมินความเสี่ยงสำหรับจัดแสดงทั่วไป " กลไกของความเป็นพิษ " [ 65 ] ในสาระสําคัญ ถ้าสองคนหรือมากกว่ายาฆ่าแมลงถือว่าทำผ่านกลไกโดยทั่วไปแล้วผลสะสมจากการ จำกัด จะต้องได้รับการพิจารณาในการประเมินและการจัดระดับความอดทน

ในกรณีของ Ops ,ทุกคนทำโดย phosphorylating อาการปวดและ eliciting สเปกตรัมของผลชนะขาดลอย [ 94 ] EPA เราจึงได้พัฒนาปรับปรุงสะสม การประเมินความเสี่ยงสำหรับปฏิบัติการบนพื้นฐานของศักยภาพในการปวดและบนสมมติฐานปริมาณการบวก [ 95 ] การตัดสินใจที่จะดำเนินการดังกล่าวรวมการประเมินความเสี่ยงในทุกภารกิจขึ้นอยู่กับปฏิสัมพันธ์กับปวดเป็นกลไกทั่วไปของการกระทำและด้วยเหตุนี้ การเกิดพิษ อาจ จำกัด การใช้ บางหน่วย โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อหลายตกค้างของ OPS พบในอาหารบางประเภท และเมื่อรวมรูป จากเส้นทาง nondietary ยังถือว่าตามที่ fqpa [ 93 ] การพิจารณาว่าทั้งหมด Ops มีเดียวกันกลไกของความเป็นพิษหรือถ้าความแตกต่างเพียงพอในกลไกที่มีอยู่เพื่อให้ subclassification เป็นพิษ ,จึงเป็นหัวข้อการอภิปรายในปัจจุบันมาก ไม่กี่ปีที่ผ่านมา , กลุ่มงานยุทธศาสตร์และการ ilsi หกสำหรับ subclassifcation เป็นไปได้ของภารกิจตามความแตกต่างในการเผาผลาญที่ การกระจาย และเป้าหมายโมเลกุล [ 94 ] อย่างไรก็ตาม สมมติฐานจะถูกปฎิเสธและคณะทำงานดำเนินการว่า " ปฏิบัติการควรพิจารณาเพื่อทำหน้าที่เป็นกลไกของความเป็นพิษร่วมกันหากพวกเขายับยั้งอาการปวดโดยฟอสโฟริเลชันและกระตุ้นใดของสเปกตรัมชนะขาดลอยผล " [ 94 ] อย่างไรก็ตาม มีการถกเถียงกันว่าข้อมูลที่มีอยู่จะไม่เพียงพอที่จะให้ความหมายการประเมินความเสี่ยงสะสม OPS บางส่วนของเหตุผลมีดังนี้1 ) สหกรณ์การก่อให้เกิดระดับที่คล้ายกันของอาการปวดและอาจก่อให้เกิดคลื่นที่แตกต่างกันของสัญญาณที่เป็นพิษ ; 2 ) การบวกไม่สามารถเสมอถือว่าเป็นหนึ่งที่สามารถแก้ไข ( เพิ่มหรือลด ) ความเป็นพิษของ OP อีก ; 3 ) ไม่ชนะขาดลอยเป้าหมาย ( เช่น เป้าหมาย นอกจากปวด ) อยู่ที่อาจจะเกี่ยวข้องกับที่แตกต่างกัน ความเป็นพิษของ Ops และอาจแก้ไขพิษชนะขาดลอย [ 57 ] [ 93 ] และ [ 95 ]การโต้เถียงหลังสนใจเนื่องจากมันอาจขึ้นอยู่กับแง่มุมต่าง ๆ ที่กล่าวถึงในส่วนนี้ เช่น ความเป็นพิษและความเป็นพิษเรื้อรังต่ำพัฒนาการของปฏิบัติการ และจะมีการหารือในรายละเอียดด้านล่าง ( ดูมาตรา 3.6 ) ยัง เกี่ยวกับกลไกของการกระทำโดยทั่วไปสำหรับปฏิบัติการ คำถามที่ดูเหมือนจะยังคงเปิด .

3 . OP เกิดล่าช้าประ

ในส่วนก่อนหน้าnte ได้รับการอธิบายเป็นเอนไซม์ esterase เป็นเป้าหมายหลักสำหรับ opidp . nte หมายถึงกิจกรรมที่ทนต่อการย่อย phenylvalerate พารา ก ซอน แต่ถูกยับยั้งโดย mipafox , OP แรก [ 14 ] นี้คือ " นิยาม " งานที่ได้รับการพิสูจน์เป็นประโยชน์ต่อการวิจัยใน opidp ปี [ 11 ]แต่ไม่ได้หลั่งแสงในธรรมชาติและการกระทำของร่างกาย เอนไซม์ หรือบทบาทที่ชัดเจนใน opidp กันนั้นเป็นเป้าหมายสำหรับการริเริ่ม . โมเลกุลวิจัยในไม่กี่ปีที่ผ่านมาและการใช้สัตว์ทดลองพันธุ์ได้ให้นิยายและในเวลาที่ไม่คาดคิดข้อมูล

nte เป็นสมาชิกของครอบครัวของโปรตีนใหม่ที่แสดงในสิ่งมีชีวิตจากแบคทีเรียสู่มนุษย์ของ 1327 กรดอะมิโน , 200 ใกล้ซึ่งมีการอนุรักษ์และใช้งานเว็บไซต์ เซอรีน ( s966 ) อยู่ภายในภูมิภาคนี้ [ 96 ] กินส์ และกลินแสดงเขตไซต์งานที่ตกค้างแล้ว– 1216 ใน E . coli และเรียกว่ามันเป็นรัง ( nte esterase โดเมน ) [ 97 ] นี้ทำให้มันเป็นไปได้เพื่อศึกษาความจำเพาะ ( ซึ่งมีสิทธิพิเศษของการย่อยไขมัน [ 98 ]การศึกษาล่าสุดพบว่า ในการควบคุมและ nte เซลล์ผิวในยีสต์ย่อยสลายฟอสฟาติดิลโคลีนเพื่อ glycerophosphocholine จึง substantiating บทบาทหลักในระดับสมดุล [ 99 ] quistad et al . ให้หลักฐานว่า nte อาจจะ lysophospholipase ( lysopla ) ซึ่ง hydrolyzes ไลโซเลซิติน เป็นหลัก ซึ่งมีเยื่อน ฟอสโฟลิปิดคุณสมบัติ [ 100 ] ;โดยตัวสารยับยั้งและพบ nte nte lysopla ในขอบเขตเดียวกันทั้งในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลอง [ 100 ] และ [ 101 ] .

ลำดับเบื้องต้นของ nte มนุษย์มีเอกลักษณ์ 41 % โปรตีนที่เนยแข็งสวิส ( SWS ) ในเซลล์ประสาทของแมลงหวี่ . ในการพัฒนาระบบประสาทของแมลงหวี่ SWS อาจจะเกี่ยวข้องกับการสื่อสารระหว่างเซลล์ประสาท และเกลียเซลล์ และเซลล์ แต่ใน SWS มนุษย์กลายพันธุ์ปกติเซลล์–เซลล์ปฏิสัมพันธ์นำไปสู่ความตายและกลุ่มที่มีการ glial ด้วยอย่างละเอียดพบเซลล์ในสมอง ( เพราะชื่อ ) [ 102 ] ลบ nte ยีนพบว่ามีตัวอ่อนในหนูที่ตายก่อนอายุ [ 103 ] และ [ 104 ] แม้ว่าร่างกายของ nte Lethality ถูกระบุเป็นเพราะคนไทยความล้มเหลวและ vasculogenesis บกพร่องมากกว่าการสูญเสียของการแสดงออก nte โดยเซลล์ประสาท [ 104 ]นี้อย่างไรก็ตามลบการศึกษาบทบาทของ nte ในผู้ใหญ่ที่สมอง เงื่อนไข nte สายพันธุ์กลายพันธุ์ที่ nte ถูกลบในลักษณะเนื้อเยื่อไม่ได้แสดง embryolethality และให้วางอนาคตลูกหลาน [ 105 ] สัตว์เหล่านี้ ( NES ด้วย : ntefl / FL ) ได้น้อยกว่า 10% ของกิจกรรม nte แต่ไม่ nte โปรตีนสามารถตรวจพบได้โดย Western blot . กิจกรรม อาการเป็นปกติเมื่อสัตว์สมองทดสอบที่ 3 – 4 เดือนของอายุ หลังที่สำคัญและแจกจ่ายได้อย่างน่าทึ่งของ endoplasmic reticulum ขรุขระ พบว่าในส่วนทาลามัส . การสูญเสียต่อเซลล์ในสมองส่วนนี้ยังมีอยู่ กับคู่ขนานมอเตอร์ขาดดุลในการทดสอบ rotarod [ 105 ] .

เพิ่มเติมศึกษาในแมลงหวี่เพิ่มเพิ่มเติมที่น่าสนใจข้อมูล อย่างที่บอกSWS กลายพันธุ์และแสดงหลังการเสื่อมของ neurites . นี้อาจจะกลับโดย ~ nte แสดงว่าโปรตีนเมาส์ ( และส่วนมากของมนุษย์ nte โปรตีน ซึ่งเป็น 96% เหมือนกันกับ ~ ) เป็น ortholog หน้าที่ที่แท้จริงของบิน SWS [ 106 ] ในแมลงหวี่ SWS , แสดงในเซลล์ประสาทและเซลล์เกลียขอบเขตรอง และเป็นภาษาท้องถิ่นใน endoplasmic reticulum ;การกระจายคล้ายถูกพบ nte ในสมองหนู ถึงแม้ว่าจะไม่มี nte ถูกตรวจพบในเกลีย [ 106 ] และ [ 107 ] ฟอสฟาติดิลโคลีนระดับเพิ่มขึ้น SWS สายพันธุ์ substantiating บทบาทของ SWS / nte ในการย่อยสลาย [ 99 ] และในระเบียบขององค์ประกอบไขมันปกติในระบบประสาทส่วนกลาง [ 106 ] .

ในขณะที่การสูญเสียทั้ง nte อัลลีล embryolethality ) ,ก่อน ( nte / − ) หนูก็วางอนาคต และอุดมสมบูรณ์ [ 103 ] nte / −หนูได้ 40% น้อยกว่าสมอง nte กิจกรรมกว่าของหนู แต่พอปวดสมองกิจกรรม nte / −หนูยังแสดงภาวะของสมาธิสั้น ซึ่งไม่เกี่ยวข้องโดยตรงกับ opidp และมีความไวต่อพิษเฉียบพลันของเอทิล octophosphoro fluoridate ( eopf ) , opidp ก่อให้เกิด OP [ 103 ]ตามการบริหารปริมาณต่ำของ eopf nte / − , หนูมีสูงขึ้น ( กิจกรรม แต่กิจกรรม nte ไม่ quantified ในสัตว์เหล่านี้ [ 103 ] .

ทำการศึกษาเหล่านี้ช่วยให้เราเข้าใจ opidp ? แต่น่าเสียดายที่ไกลเพียงในขอบเขตที่ จำกัด มาก อย่างชัดเจน nte ดูเหมือนว่าเล่นบทบาทในการเผาผลาญไขมันในเยื่อและอาจจะเกี่ยวข้องกับการค้าภายในเยื่อไขมันและความสมดุลของร่างกาย ไม่ว่ากิจกรรม lysopla ของมันอาจจะเกี่ยวข้องกับ opidp ยังคงที่จะชี้แจง เช่น เอนไซม์นี้ยังได้รับผลกระทบจากสารเคมีที่ไม่ก่อให้เกิด opidp . สาเหตุของการสะสมไลโซเลซิติน demyelination หุ้มมักจะมีลักษณะแผล [ 100 ]ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงในลักษณะที่ดูเหมือนจะเป็นเหตุการณ์ที่แอกโซนาล opdip สัณฐานวิทยาในช่วงต้นด้วยการมัธยมศึกษาของเยื่อไมอีลิน [ 12 ] การศึกษาในหนูดัดแปลงพันธุกรรมได้ให้ข้อมูลเชิงลึกบางอย่างที่น่าสนใจในบทบาททางสรีรวิทยาของ nte . nte ปรากฏจะเป็นเส้นเลือดปกติและคนไทยพัฒนา [ 103 ] และ [ 104 ]และไม่มีผลในการเสื่อมของเซลล์ประสาทในสมอง nte และการสูญเสียของเอนโดพลาสมิกเรติคูลัมในพื้นที่สมองต่างๆ [ 105 ] สองผลที่ไม่เกี่ยวข้องโดยตรงกับ opidp . นอกจากนี้ หนู แต่เป็นเครื่องมือที่ยอดเยี่ยมสำหรับงานวิจัยพันธุกรรม , ป้องกัน opidp [ 18 ] ดังนั้น ประเด็นที่สำคัญในกลไกของการพัฒนาและความก้าวหน้า opidp ยังคงปิดบัง

[ 13 ]

การแปล กรุณารอสักครู่..

ภาษาอื่น ๆ

การสนับสนุนเครื่องมือแปลภาษา: กรีก, กันนาดา, กาลิเชียน, คลิงออน, คอร์สิกา, คาซัค, คาตาลัน, คินยารวันดา, คีร์กิซ, คุชราต, จอร์เจีย, จีน, จีนดั้งเดิม, ชวา, ชิเชวา, ซามัว, ซีบัวโน, ซุนดา, ซูลู, ญี่ปุ่น, ดัตช์, ตรวจหาภาษา, ตุรกี, ทมิฬ, ทาจิก, ทาทาร์, นอร์เวย์, บอสเนีย, บัลแกเรีย, บาสก์, ปัญจาป, ฝรั่งเศส, พาชตู, ฟริเชียน, ฟินแลนด์, ฟิลิปปินส์, ภาษาอินโดนีเซี, มองโกเลีย, มัลทีส, มาซีโดเนีย, มาราฐี, มาลากาซี, มาลายาลัม, มาเลย์, ม้ง, ยิดดิช, ยูเครน, รัสเซีย, ละติน, ลักเซมเบิร์ก, ลัตเวีย, ลาว, ลิทัวเนีย, สวาฮิลี, สวีเดน, สิงหล, สินธี, สเปน, สโลวัก, สโลวีเนีย, อังกฤษ, อัมฮาริก, อาร์เซอร์ไบจัน, อาร์เมเนีย, อาหรับ, อิกโบ, อิตาลี, อุยกูร์, อุสเบกิสถาน, อูรดู, ฮังการี, ฮัวซา, ฮาวาย, ฮินดี, ฮีบรู, เกลิกสกอต, เกาหลี, เขมร, เคิร์ด, เช็ก, เซอร์เบียน, เซโซโท, เดนมาร์ก, เตลูกู, เติร์กเมน, เนปาล, เบงกอล, เบลารุส, เปอร์เซีย, เมารี, เมียนมา (พม่า), เยอรมัน, เวลส์, เวียดนาม, เอสเปอแรนโต, เอสโทเนีย, เฮติครีโอล, แอฟริกา, แอลเบเนีย, โคซา, โครเอเชีย, โชนา, โซมาลี, โปรตุเกส, โปแลนด์, โยรูบา, โรมาเนีย, โอเดีย (โอริยา), ไทย, ไอซ์แลนด์, ไอร์แลนด์, การแปลภาษา.