Viruses target specific host cell m

Viruses target specific host cell molecules that would otherwise restrict viral propagation. The HIV-1 and other lentiviral genomes encode different sets of accessory proteins directed at eluding host adaptive and innate immune mechanisms to promote viral replication in specific cell environments (1, 2). The Vpx and Vpr accessory proteins have been linked mostly to infection of myeloid lineage cells by HIVs (3). The Vpx accessory protein is found exclusively in HIV-2 and some simian immunodeficiency viruses, and Vpr is found in HIV-1 and HIV-2. Vpx targets a restriction factor that prohibits viral DNA synthesis in monocytic cells (4,–,6). Recently, the protein encoded by the SAMHD1 gene was identified as the HIV-1 restriction factor in cells of the myeloid lineage (7, 8). SAMHD1 is thought to inhibit an early step in the viral life cycle by interfering with efficient synthesis of viral DNA, but the mechanism is not known.

SAMHD1 was identified as an interferon-induced protein in human macrophages and dendritic cells (9,–,12), suggesting a function in the innate immune response. Mutations in SAMHD1 cause the severe neurodegenerative disorder Aicardi-Goutières syndrome (13), a genetic encephalopathy that closely mimics congenital viral infection and is characterized by inappropriate immune activation and aberrant interferon-α secretion (14,–,16). Likewise, mutations in the TREX1 exonuclease gene and in the three genes encoding the RNase H2 endonuclease cause Aicardi-Goutières syndrome, linking nucleic acid metabolism with this autoimmune disorder (17,–,19). TREX1 is the major 3′-exonuclease that degrades cellular single- and double-stranded DNA (20,–,26). In HIV-1-infected cells, TREX1 degrades nonproductive transcripts to clear excess viral cDNA, preventing innate immune activation (27, 28). The RNase H2 recognizes and cleaves ribonucleotides present in RNA/DNA duplexes (29, 30), and silencing RNASEH2A impairs HIV replication (31). This suggests a role in HIV infection. Thus, SAMHD1, TREX1, and RNase H2 participate in a cellular nucleic acid metabolic pathway that overlaps the interferon-mediated innate antiviral and inflammatory responses.

The catalytic activity of SAMHD1 is identified in this study. The SAMHD1 contains an N-terminal putative protein-protein interaction sterile α motif (SAM)4 domain and a C-terminal predicted phosphohydrolase HD (His···His-Asp···Asp) domain. The SAMHD1 was cloned, and bacterially expressed recombinant enzyme was generated in sufficient quantities and purity to perform biochemical studies. The enzymatic properties indicate that the SAMHD1 HIV-1 restriction factor is a dGTP-regulated deoxynucleotide triphosphohydrolase.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ไวรัสเป้าหมายโมเลกุลเซลล์โฮสต์บางที่จะจำกัดการแพร่กระจายไวรัส เอชไอวี-1 และอื่น ๆ genomes lentiviral เข้ารหัสชุดเสริมโปรตีนโดยตรงที่ eluding ข้อสอบ และปรับกลไกภูมิคุ้มกันโฮสต์ไวรัสจำลองแบบในสภาพแวดล้อมเฉพาะ (1, 2) ส่งเสริม โปรตีนเสริม Vpx และ Vpr มีการเชื่อมโยงส่วนใหญ่การติดเชื้อของเซลล์ลินเนจชนิดไมอิลอยด์ โดย HIVs (3) โปรตีนเสริม Vpx พบเฉพาะในเอชไอวี-2 และบางไวรัสเอชไอวีสิมิลัน และ Vpr พบเชื้อเอชไอวี-1 และเอชไอวี-2 Vpx เป้าหมายปัจจัยข้อจำกัดที่ห้ามทำการสังเคราะห์ดีเอ็นเอไวรัสในเซลล์ monocytic (4, -, 6) ล่าสุด โปรตีนที่เข้ารหัส โดยยีน SAMHD1 ที่ระบุเป็นตัวจำกัดการเอชไอวี 1 ในเซลล์ของคนเชื้อสายชนิดไมอิลอยด์ (7, 8) SAMHD1 เป็นความคิดยับยั้งขั้นตอนการเริ่มต้นวงจรชีวิตของไวรัส โดยการรบกวนการสังเคราะห์ดีเอ็นเอไวรัสมีประสิทธิภาพ แต่ไม่ทราบกลไกระบุ SAMHD1 เป็นโปรตีนเกิดจากอินเตอร์เฟียรอนบังเอิญมนุษย์และเซลล์ dendritic (9, -, 12), การแนะนำฟังก์ชั่นในการตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ Neurodegenerative รุนแรงโรค Aicardi Goutières กลุ่มอาการ (13), encephalopathy พันธุที่เลียนแบบการติดเชื้อไวรัสแต่กำเนิดอย่างใกล้ชิด และโดยการเปิดใช้งานภูมิคุ้มกันที่ไม่เหมาะสมและหลั่ง aberrant อินเตอร์เฟียรอนด้วยกองทัพ ทำให้เกิดการกลายพันธุ์ใน SAMHD1 (14, –, 16) ในทำนองเดียวกัน กลายพันธุ์ ในยีน exonuclease TREX1 และยีนสามรหัส endonuclease RNase H2 ทำให้เกิดกลุ่มอาการ Aicardi Goutières เชื่อมโยงเมแทบอลิซึมของกรดนิวคลีอิก มีโรคที่ผิดปกตินี้ (17, –, 19) TREX1 เป็นการใหญ่ 3′-exonuclease ที่เสื่อมเซลเดียว - และสองควั่น DNA (20, –, 26) เอชไอวี-1-ติดเชื้อเซลล์ TREX1 เสื่อมรวบใบแสดงผลการล้างส่วนเกิน cDNA ไวรัส ป้องกันการเรียกใช้ภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ (27, 28) RNase H2 รู้จัก และแยกออก ribonucleotides ใน duplexes/ดี เอ็นเออาร์เอ็นเอ (29, 30), และ silencing RNASEH2A แตกจำลองเอชไอวี (31) นี้แนะนำในการติดเชื้อเอชไอวี ดังนั้น SAMHD1, TREX1 และ RNase H2 เข้าร่วมในการเป็นโทรศัพท์มือถือกรดนิวคลีอิกเมแทบอลิซึมที่ทับซ้อน mediated อินเตอร์ฟีรอนข้อสอบยาต้านไวรัส และอักเสบตอบสนองมีระบุกิจกรรมของ SAMHD1 ตัวเร่งปฏิกิริยาในการศึกษานี้ SAMHD1 ประกอบด้วยการเทอร์มินัล N โปรตีนโปรตีน putative โต้ตอบด้วยกองทัพกอซแปลน (สาม) 4 โดเมนและ C-สถานีคาดว่า HD phosphohydrolase (His··· พระ Asp··· โดเมน asp) SAMHD1 ถูกโคลน และมีสร้างเอนไซม์ bacterially แสดง recombinant ในปริมาณเพียงพอและความบริสุทธิ์การศึกษาชีวเคมี คุณสมบัติของเอนไซม์ในระบบการบ่งชี้ว่า ปัจจัยจำกัด SAMHD1 เอชไอวี-1 triphosphohydrolase deoxynucleotide ควบคุม dGTP

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ไวรัสเป้าหมายโมเลกุลเซลล์โฮสต์เฉพาะที่อาจจะ จำกัด การแพร่กระจายของเชื้อไวรัส เอชไอวี -1 และจีโนม lentiviral อื่น ๆ เข้ารหัสชุดที่แตกต่างของโปรตีนเสริมผู้กำกับที่ข้ออ้างของการปรับตัวเป็นเจ้าภาพและกลไกภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติเพื่อส่งเสริมการจำลองแบบของไวรัสในสภาพแวดล้อมที่เซลล์เฉพาะ (1, 2) VPX และ Vpr โปรตีนเสริมได้รับการเชื่อมโยงส่วนใหญ่จะติดเชื้อของเซลล์เม็ดเลือดขาวชนิดเชื้อสายโดย HIVs (3) โปรตีนเสริม VPX พบเฉพาะในเอชไอวี 2 และบางไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องเหมือนลิงและ Vpr ที่พบในการติดเชื้อ HIV-1 และเอชไอวี 2 VPX เป้าหมายเป็นปัจจัยข้อ จำกัด ที่ห้ามการสังเคราะห์ดีเอ็นเอของไวรัสในเซลล์ monocytic (4 - 6) เมื่อเร็ว ๆ นี้โปรตีนเข้ารหัสโดยยีน SAMHD1 ถูกระบุว่าเป็นปัจจัยข้อ จำกัด HIV-1 ในเซลล์ของเม็ดเลือดขาวชนิดเชื้อสาย (7, 8) SAMHD1 เป็นความคิดในการยับยั้งขั้นตอนในช่วงต้นวงจรชีวิตของเชื้อไวรัสโดยรบกวนการสังเคราะห์ที่มีประสิทธิภาพของดีเอ็นเอของเชื้อไวรัส แต่กลไกที่ไม่เป็นที่รู้จัก. SAMHD1 ถูกระบุว่าเป็นโปรตีน interferon ที่เกิดขึ้นในขนาดใหญ่ของมนุษย์และ dendritic เซลล์ (9 - 12 ) แนะนำฟังก์ชั่นในการตอบสนองของภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ การกลายพันธุ์ใน SAMHD1 ทำให้เกิดความผิดปกติของระบบประสาทรุนแรงโรค Aicardi-Goutières (13) ซึ่งเป็น encephalopathy อย่างใกล้ชิดทางพันธุกรรมที่เลียนแบบการติดเชื้อไวรัส แต่กำเนิดและโดดเด่นด้วยการกระตุ้นภูมิคุ้มกันที่ไม่เหมาะสมและการหลั่ง interferon-αผิดปกติ (14 - 16) ในทำนองเดียวกันการกลายพันธุ์ในยีน TREX1 exonuclease และในช่วงสามยีนเข้ารหัส RNase H2 endonuclease สาเหตุโรค Aicardi-Goutièresเชื่อมโยงการเผาผลาญกรดนิวคลีอิกที่มีโรคภูมิต้านทานผิดปกตินี้ (17 - 19) TREX1 เป็นสำคัญ 3'-exonuclease ที่เดียวเสื่อมของเซลล์และดีเอ็นเอเกลียวคู่ (20 - 26) ในเซลล์ที่ติดเชื้อ HIV-1-ติดเชื้อ TREX1 ลดยีนที่สร้างสรรค์เพื่อล้างยีนไวรัสส่วนเกินการป้องกันการกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยธรรมชาติ (27, 28) RNase H2 ตระหนักและปัจจุบันแข็งกระด้าง ribonucleotides ในอาร์เอ็นเอ / แฝดดีเอ็นเอ (29, 30) และห้ามไม่ให้พูด RNASEH2A บั่นทอนการจำลองแบบเอชไอวี (31) นี้แสดงให้เห็นบทบาทในการติดเชื้อเอชไอวี ดังนั้น SAMHD1, TREX1 และ RNase H2 มีส่วนร่วมในกรดนิวคลีโทรศัพท์มือถือเดินการเผาผลาญที่คาบเกี่ยว interferon-พึ่งการตอบสนองการอักเสบและต้านไวรัสโดยธรรมชาติ. กิจกรรมเร่งปฏิกิริยาของ SAMHD1 มีการระบุในการศึกษานี้ SAMHD1 มี n- ขั้วปฏิสัมพันธ์โปรตีนสมมุติบรรทัดฐานαหมัน (SAM) 4 โดเมนและ C-ขั้วคาดการณ์ phosphohydrolase แบบ HD (ของเขาเขา······-งูเห่างูเห่า) โดเมน SAMHD1 เป็นโคลนและแสดงแบคทีเรียเอนไซม์ recombinant ถูกสร้างขึ้นในปริมาณที่เพียงพอและความบริสุทธิ์ในการดำเนินการศึกษาทางชีวเคมี คุณสมบัติของเอนไซม์ระบุว่าปัจจัยข้อ จำกัด SAMHD1 HIV-1 เป็น deoxynucleotide dGTP ควบคุม triphosphohydrolase

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ไวรัสเป้าหมายเฉพาะโฮสต์เซลล์ โมเลกุลที่มิฉะนั้นจะยับยั้งไวรัส ขยายพันธุ์โดยการเพาะเมล็ด หา lentiviral อื่น ๆและการไม่เข้ารหัสชุดที่แตกต่างกันของอุปกรณ์เสริมโปรตีนกำกับที่หลบหนีเป็นเจ้าภาพและการปรับตัวโดยธรรมชาติของกลไกเพื่อส่งเสริมการจำลองแบบของไวรัสในสภาพแวดล้อมที่เซลล์ที่เฉพาะเจาะจง ( 1 , 2 )การ vpx vpr โปรตีนเสริมและมีการเชื่อมโยงส่วนใหญ่จะติดเชื้อเอชไอวี 10 สายเลือดเซลล์ ( 3 ) การ vpx เสริมโปรตีนที่พบเฉพาะใน hiv-2 และบางไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องในลิงและ vpr พบ 1 และ hiv-2 . vpx เป้าหมายจำกัดปัจจัยซึ่งห้ามการสังเคราะห์ดีเอ็นเอไวรัสในเซลล์ monocytic ( 4 – 6 ) เมื่อเร็วๆ นี้โปรตีนที่ได้จาก samhd1 ยีนที่ถูกระบุว่าเป็นปัจจัยข้อ จำกัด ในเซลล์ของวงศ์ตระกูล 10 ( 7 , 8 ) samhd1 เป็นความคิดที่จะขัดขวางขั้นตอนแรกในวงจรชีวิตของไวรัสโดยรบกวนการสังเคราะห์ที่มีประสิทธิภาพของไวรัสดีเอ็นเอ แต่กลไกที่ไม่เป็นที่รู้จัก

samhd1 ถูกระบุว่าเป็นการทำลายโปรตีนในมนุษย์และกระตุ้น macrophages เซลล์ ( 9 - 12 )แนะนำฟังก์ชั่นในการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด การกลายพันธุ์ใน samhd1 Neurodegenerative โรคให้รุนแรง aicardi gouti è res ซินโดรม ( 13 ) , ทางพันธุกรรมที่อย่างใกล้ชิดเลียนแบบจากการติดเชื้อไวรัส แต่กำเนิดและมีลักษณะที่ไม่เหมาะสมและกระตุ้นภูมิคุ้มกันผิดปกติ interferon - αหลั่ง ( 14 , 16 ) ) อนึ่งการกลายพันธุ์ในยีน trex1 เอกโซนิวคลีเอส และใน 3 ยีนส์เลส H2 เอนโดนิวคลีเอสเพราะ aicardi gouti è res ซินโดรมเชื่อมกรดนิวคลีอิกการเข้ารหัสการเผาผลาญโรค autoimmune ( 17 , 18 ) ) trex1 เป็นหลัก 3 ’ - เอกโซนิวคลีเอสที่บั่นทอนเซลล์เดี่ยวและคู่เกลียวดีเอ็นเอ ( 20 , 26 ) ) ใน hiv-1-infected เซลล์trex1 บั่นทอน nonproductive transcripts ยีนไวรัสล้างส่วนเกิน ป้องกันการกระตุ้นภูมิคุ้มกันโดยกำเนิด ( 27 , 28 ) ส่วนเลส H2 ตระหนักและคลีฟส์ไรโบนิวคลีโอไทด์มีอยู่ใน DNA / RNA แฝด ( 29 , 30 ) และสามารถ rnaseh2a impairs เอชไอวีซ้ำ ( 31 ) นี้แสดงให้เห็นบทบาทในการติดเชื้อเอชไอวี ดังนั้น samhd1 trex1 , ,เลส H2 และเข้าร่วมในมือถือกรดนิวคลีอิกเมตาโบลิกพาทเวย์ที่ทับซ้อนที่ทำให้รอน ( innate และการตอบสนองการอักเสบ

กิจกรรมการ samhd1 ระบุในการศึกษานี้ การ samhd1 ประกอบด้วยกรดอะมิโนกรดอะมิโนโปรตีนโปรตีนปฏิสัมพันธ์เป็นหมันαแม่ลาย ( แซม ) 4 โดเมน ซึ่งคาดการณ์ phosphohydrolase HD ( ของเขา···ของเขา··· ASP ASP ) โดเมนการ samhd1 ถูกโคลนและ bacterially แสดงแนนท์เอนไซม์ถูกสร้างขึ้นในปริมาณที่เพียงพอและความบริสุทธิ์แสดงชีวเคมี . คุณสมบัติของเอนไซม์พบว่าเชื้อ samhd1 จำกัดปัจจัยเป็น dgtp ระเบียบ ขอขมาลาโทษ triphosphohydrolase .