DNA methylation and familial cancer

DNA methylation and familial cancer

Aberrant genome-wide changes in DNA methylation have been
consistently observed in cancer cells. Although a global hypomethylation
is often detected in tumors, localized increases in DNA
methylation in the promoter-associated CpG islands of genes also
occur (Fleming et al., 2008; Wilson et al., 2007). The cause of such
concomitant hypomethylation and hypermethylation is not known
but could result from local alterations in DNMTs, which are expressed
at higher levels in tumor cells (Fleming et al., 2008; Jones and Baylin,
2002). Global hypomethylation is linked to carcinogenesis because it
can induce aberrant gene expression, chromosomal instability,
reactivation of retrotransposons, and/or loss of imprinting (Fleming et al., 2008; Wilson et al., 2007). In contrast, hypermethylation in CpG
islands may lead to a deactivation of tumor suppressor genes that
should normally be active (Ahuja and Issa, 2000; Fraga et al., 2007).
These mechanisms provide a potential treatment strategy in preventive
and therapeutic medicine. Indeed, hypomethylating agents like
decitabine and 5-azacytidine are currently used for the treatment of
cancer (Kurkjian et al., 2008).
Hypermethylation at the promoter of two tumor suppressor
mismatch repair genes, MLH1 and MSH2, has been associated with
hereditary non-polyposis colorectal cancer (Chan et al., 2006; Herman
et al., 1998; Hitchins et al., 2007). Hypermethylation of both MLH1
and MSH2 was also observed in the germline, albeit in a low
proportion of cells (Chan et al., 2006; Suter et al., 2004). Intriguingly,
the MLH1 epimutation appears to be more easily transmitted through
the maternal line, raising the possibility that epigenetic errors are
more likely to occur during oogenesis than spermatogenesis (Fleming
et al., 2008). The heritable germline epimutation described here
suggests transgenerational epigenetic inheritance. However, because
the subjects are not genetically identical, it is possible that DNA
variants are present within the family and may predispose the
individuals to an atypical epigenetic state at each generation (Chong
et al., 2007). Indeed, it was recently demonstrated that a deletion in
the last exons of a gene located directly upstream of MSH2 correlates
with epigenetic inactivation of the MSH2 allele. This suggests that, at
least in the case of MSH2, DNA variants and not epigenetic inheritance
may lead to epigenetic alterations present in each generation
(Ligtenberg et al., 2009).

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ปรับและภาวะมะเร็ง

ได้รับการเปลี่ยนแปลงทั้งจีโนม Aberrant ในปรับ
สังเกตอย่างสม่ำเสมอในเซลล์มะเร็ง แม้ว่า hypomethylation สากล
มักตรวจพบในเนื้องอก เป็นภาษาท้องถิ่นเพิ่มขึ้นในดีเอ็นเอ
ปรับเกาะประเภทวัสดุสิ้นเปลืองสัมพันธ์โปรโมเตอร์ของยีนยัง
เกิด (เฟลมมิงและ al., 2008 Wilson et al., 2007) สาเหตุผล
hypomethylation มั่นใจและ hypermethylation ไม่ทราบ
แต่อาจมีผลจากการเปลี่ยนแปลงภายใน DNMTs ซึ่งจะแสดง
ระดับสูงในเซลล์เนื้องอก (เฟลมมิงและ al., 2008 Jones และ Baylin,
2002) Hypomethylation สากลเชื่อมโยงกับ carcinogenesis เนื่องจากมัน
โปรด aberrant ยีน ความไม่แน่นอนของโครโมโซม,
เปิดใช้งานใหม่ของ retrotransposons หรือขาดทุนของ imprinting (เฟลมมิงและ al., 2008 Wilson et al., 2007) ในทางตรงข้าม hypermethylation ในประเภทวัสดุสิ้นเปลือง
เกาะอาจนำไปสู่การปิดใช้งานตัวป้องกันไฟเกินของเนื้องอกที่
ปกติควรเปิดใช้งาน (Ahuja และ Issa, 2000 Fraga et al., 2007) .
กลยุทธ์รักษาศักยภาพในการป้องกันให้กลไกเหล่านี้
และยารักษาโรค แน่นอน เช่นตัวแทน hypomethylating
decitabine และ 5 azacytidine ปัจจุบันใช้สำหรับการจัดการ
มะเร็ง (Kurkjian et al., 2008) .
Hypermethylation ที่โปรโมเตอร์ของเนื้องอกในสองตัวป้องกันไฟเกิน
ไม่ตรงซ่อมยีน MLH1 และ MSH2 เชื่อมโยงด้วย
รัชทายาทแห่ง polyposis ไม่ใช่ลำไส้โรคมะเร็ง (จันทร์และ al., 2006 เฮอร์แมน
et al., 1998 Hitchins et al., 2007) Hypermethylation MLH1 ทั้ง
และยังถูกพบใน germline, MSH2 แม้ว่าในทางเป็น
สัดส่วนของเซลล์ (จันทร์และ al., 2006 ซูเตอร์ et al., 2004) Intriguingly,
MLH1 epimutation ปรากฏจะถูกส่งได้ง่ายขึ้นผ่าน
บรรทัดแม่ เพิ่มความเป็นไปได้ที่ข้อผิดพลาด epigenetic
แนวโน้มที่จะเกิดขึ้นในระหว่างการสร้างไข่มากกว่าการสร้างสเปิร์ม (เฟลมิง
et al., 2008) Epimutation heritable germline ที่อธิบายไว้ที่นี่
แนะนำ transgenerational epigenetic สืบทอด อย่างไรก็ตาม เนื่องจาก
เรื่องไม่เหมือนแปลงพันธุกรรม เป็นดีเอ็นเอที่
ย่อยอยู่ภายในครอบครัว และอาจ predispose
บุคคล epigenetic สถานะพิเศษในแต่ละรุ่น (ช่อง
et al., 2007) แน่นอน มันถูกเมื่อเร็ว ๆ นี้แสดงให้เห็นว่าที่ลบใน
exons สุดท้ายของยีนที่อยู่ตรงขั้นต้นน้ำของสัมพันธ์กับ MSH2
กับยกเลิกการเรียก epigenetic ของ MSH2 allele นี้แนะนำว่า ที่
น้อยกรณี MSH2 ย่อยดีเอ็นเอและสืบทอดไม่ epigenetic
อาจนำไปสู่การเปลี่ยนแปลง epigenetic ในแต่ละรุ่น
(Ligtenberg et al., 2009) ได้

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ดีเอ็นเอ methylation และมะเร็งในครอบครัวธัเปลี่ยนแปลงจีโนมทั้งในดีเอ็นเอ methylation ได้รับการปฏิบัติอย่างต่อเนื่องในเซลล์มะเร็ง แม้ว่า hypomethylation ทั่วโลกมักจะมีการตรวจพบเนื้องอกในการเพิ่มภาษาท้องถิ่นในดีเอ็นเอmethylation ในโปรโมเตอร์เกี่ยวข้อง CpG เกาะของยีนยังเกิดขึ้น (เฟลมมิ่ง et al, 2008;.. วิลสันและอัล, 2007) สาเหตุของการดังกล่าวไปด้วยกันและ hypomethylation hypermethylation ไม่ได้รู้จักกันแต่อาจเป็นผลมาจากการเปลี่ยนแปลงในท้องถิ่น DNMTs ซึ่งจะแสดงในระดับที่สูงขึ้นในเซลล์มะเร็ง (เฟลมมิ่ง et al, 2008. โจนส์และ Baylin, 2002) hypomethylation ทั่วโลกมีการเชื่อมโยงกับการเกิดมะเร็งเพราะมันสามารถก่อให้เกิดการแสดงออกของยีนที่ผิดปกติ, ความไม่แน่นอนของโครโมโซม, การเปิด retrotransposons และ / หรือการสูญเสียของการพิมพ์ (เฟลมมิ่ง et al, 2008;.. วิลสันและอัล, 2007) ในทางตรงกันข้ามใน hypermethylation CpG เกาะอาจนำไปสู่การเสื่อมของยีนต้านมะเร็งที่ปกติควรจะใช้งาน (Ahuja และ Issa, 2000;. Fraga, et al, 2007) กลไกเหล่านี้ให้กลยุทธ์การรักษาที่มีศักยภาพในการป้องกันยาและการรักษา แท้จริงตัวแทน hypomethylating เช่นdecitabine และ 5 azacytidine มีการใช้ในปัจจุบันสำหรับการรักษาของโรคมะเร็ง (Kurkjian et al,. 2008) hypermethylation ที่ก่อการสองเนื้องอกยีนซ่อมแซมไม่ตรงกัน MLH1 และ MSH2 ได้รับการที่เกี่ยวข้องกับการถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ไม่ polyposis โรคมะเร็งลำไส้ใหญ่ (จัน et al, 2006;. เฮอร์แมนและคณะ, 1998;.. Hitchins et al, 2007) hypermethylation ของทั้งสอง MLH1 และ MSH2 นอกจากนี้ยังได้รับการตั้งข้อสังเกตใน germline แม้ว่าในระดับต่ำสัดส่วนของเซลล์ (จัน et al, 2006;.. Suter et al, 2004) น่าดู, epimutation MLH1 ดูเหมือนจะส่งได้ง่ายขึ้นผ่านสายมารดายกความเป็นไปได้ว่าข้อผิดพลาด epigenetic มีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้นในช่วง oogenesis กว่า spermatogenesis (เฟลมมิ่งและคณะ. 2008) epimutation germline สืบทอดอธิบายที่นี่แสดงให้เห็นมรดก epigenetic transgenerational แต่เนื่องจากเรื่องจะไม่เหมือนกันทางพันธุกรรมก็เป็นไปได้ว่าดีเอ็นเอสายพันธุ์ที่มีอยู่ภายในครอบครัวและอาจจูงใจบุคคลที่จะรัฐ epigenetic ผิดปรกติในแต่ละรุ่น (ช่องเอตอัล. 2007) อันที่จริงมันก็แสดงให้เห็นเมื่อเร็ว ๆ นี้ว่าการลบในexons ล่าสุดของยีนตั้งอยู่ต้นน้ำของ MSH2 มีความสัมพันธ์กับการใช้งาน epigenetic ของอัลลีล MSH2 นี้แสดงให้เห็นว่าอย่างน้อยในกรณีของ MSH2 ดีเอ็นเอสายพันธุ์และไม่มรดก epigenetic อาจนำไปสู่การปรับเปลี่ยน epigenetic อยู่ในแต่ละรุ่น(Ligtenberg และคณะ. 2009)

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

จากดีเอ็นเอและครอบครัวมะเร็ง

ปกติ genome-wide methylation ดีเอ็นเอมีการเปลี่ยนแปลงอย่างต่อเนื่อง
พบในเซลล์มะเร็ง แม้ว่า
hypomethylation ทั่วโลกมักจะมีการตรวจพบเนื้องอกในถิ่น methylation ดีเอ็นเอเพิ่มขึ้น
ในโปรโมเตอร์ของยีนที่เกี่ยวข้อง CPG เกาะยัง
เกิดขึ้น ( เฟลมมิ่ง et al . , 2008 ; วิลสัน et al . , 2007 ) สาเหตุของเรื่อง
และ hypomethylation เกิด hypermethylation ไม่เป็นที่รู้จัก แต่อาจมีผลจากการเปลี่ยนแปลงท้องถิ่น

ใน dnmts ซึ่งจะแสดงระดับที่สูงขึ้นในเซลล์มะเร็ง ( เฟลมมิ่ง et al . , 2008 ; โจนส์ และ เบลิน
, 2002 ) โลก hypomethylation เชื่อมโยงกับมะเร็ง เพราะมันผิดวิสัย
สามารถชักนำให้เกิดการแสดงออกของยีนในโครโมโซม , ความไม่แน่นอน , สถานะของ retrotransposons
,และ / หรือการสูญเสียความจำ ( เฟลมมิ่ง et al . , 2008 ; วิลสัน et al . , 2007 ) ในทางตรงกันข้าม hypermethylation ในเกาะ CPG
อาจนำไปสู่การเสื่อมของเนื้องอกเครื่องห้ามยีนที่ปกติก็จะใช้งานได้ (
ahuja และขณะนี้ , 2000 ; ฟราการ์ et al . , 2007 ) .
กลไกเหล่านี้มีกลยุทธ์การรักษาศักยภาพในการป้องกันและรักษาโรค
ยา จริงๆ ชอบ
hypomethylating ตัวแทนdecitabine เลือกในปัจจุบันและใช้ในการรักษามะเร็ง (
kurkjian et al . , 2008 ) .
hypermethylation ที่โปรโมเตอร์ของยีนเนื้องอกเครื่องห้าม
2 การซ่อมแซม , และ mlh1 msh2 ได้รับเกี่ยวข้องกับกรรมพันธุ์ ไม่ polyposis
มะเร็งลำไส้ใหญ่ ( ชาน et al . , 2006 ; เฮอร์แมน
et al . , 1998 ; ฮิตชินส์ et al . , 2007 ) hypermethylation ทั้ง mlh1
msh2 และก็ยังพบในเยอร์มไลน์ , แม้ว่าในสัดส่วนต่ำ
ของเซลล์ ( ชาน et al . , 2006 ; Suter et al . , 2004 ) ฟังดู
, mlh1 epimutation ดูเหมือนจะง่ายขึ้นส่งผ่าน
สายมารดาเพิ่มความเป็นไปได้ว่ามีข้อผิดพลาด Epigenetic
มีแนวโน้มที่จะเกิดขึ้นในเมืองกรุงกว่าการสร้างสเปิร์ม ( เฟลมมิ่ง
et al . , 2008 )การ epimutation เยอร์มไลน์สามารถอธิบายไว้ที่นี่
แนะนำ transgenerational Epigenetic มรดก อย่างไรก็ตาม เนื่องจาก
วิชาไม่ใช่พันธุกรรมเหมือนกัน เป็นไปได้ว่า DNA
สายพันธุ์ที่มีอยู่ภายในครอบครัว และอาจจูงใจ
บุคคลที่ผิดธรรมดา Epigenetic รัฐในแต่ละรุ่น ( ชอง
et al . , 2007 ) แท้จริงมันคือเมื่อเร็ว ๆนี้แสดงให้เห็นว่ามีการลบใน
ฆสุดท้ายของยีนตั้งอยู่เหนือ msh2 ความสัมพันธ์
กับการยับยั้ง Epigenetic ของ msh2 อัลลีล . นี้แสดงให้เห็นว่าที่
อย่างน้อยในกรณีของดีเอ็นเอ และไม่ msh2 พันธุ์ , Epigenetic มรดก
อาจนำไปสู่ Epigenetic เปลี่ยนแปลงปัจจุบันในแต่ละยุค
( ligtenberg et al . , 2009 ) .