In the development of osteoarthriti

In the development of osteoarthritis, aggrecan degrades prior to cartilage destruction. Aggrecanase-1 (ADAMTS-4) is considered to be the major enzyme responsible for cleaving the Glu373-Ala374 bond in the interglobular domain of aggrecan in humans. Therefore, inhibitors of ADAMTS-4 have therapeutic potential in the treatment of osteoarthritis. In the present work, we developed a chemical feature based pharmacophore model of ADAMTS-4 inhibitors using the HipHop module within the Catalyst program package in order to elucidate the structure-activity relationship and to carry out in-silico screening. The Maybridge database was screened using Hypo1 as a 3D query, and the best-fit hits that followed Lipinski's rule of five were subsequently screened to select the compounds. The hit compounds were then docked into the active site of ADAMTS-4, and interactions were visualized to determine the potential lead molecules. After subjecting all of the hits to various screening and filtering processes, 13 compounds were finally evaluated for their in vitro inhibitory activities. This study resulted in the identification of two lead compounds with potent inhibitory effects on ADAMTS-4 activity, with IC50 values of 0.042 μM and 0.028 μM, respectively. These results provide insight into the pharmacophoric requirements for the development of more potent ADAMTS-4 inhibitors. Graphical Abstract The aggrecan-degrading metalloprotease ADAMTS-4 has been identified as a novel therapeutic target for osteoarthritis. In this work, we used HipHop-based pharmacophore modeling and virtual screening of the Maybridge database to identify novel ADAMTS-4 inhibitors. These novel lead compounds act as potent and specific inhibitors for the ADAMTS-4 enzyme and could have therapeutic potential in the treatment of OA.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ในการพัฒนาของโรคข้อเข่าเสื่อม aggrecan ลดก่อนทำลายกระดูกอ่อน Aggrecanase-1 (ADAMTS-4) จะถือว่าเป็นเอนไซม์สำคัญที่รับผิดชอบสำหรับผ่าพันธบัตร Glu373 Ala374 ในโดเมน interglobular ของ aggrecan ในมนุษย์ ดังนั้น ยับยั้ง ADAMTS 4 มีศักยภาพในการรักษาในการรักษาโรคข้อเข่าเสื่อม ในการทำงานปัจจุบัน เราพัฒนาแบบ pharmacophore ตามคุณสมบัติทางเคมีของสารยับยั้ง ADAMTS-4 ใช้โมฮิปฮอปภายในแพคเกจโปรแกรม Catalyst เพื่อ elucidate ความสัมพันธ์โครงสร้างกิจกรรม และ การดำเนินการคัดกรองในรูปดอกไม้ ฐานข้อมูล Maybridge ถูกฉายโดยใช้ Hypo1 เป็นแบบสอบถาม 3D และเยี่ยมชมเหมาะที่ตามกฎของ Lipinski ห้าต่อมาคัดเลือกสารที่ สารที่ตีแล้วถูกเชื่อมต่อเข้าใช้งานเว็บไซต์ของ ADAMTS-4 ดู และโต้ตอบได้เพื่อตรวจสอบโมเลกุลนำศักยภาพ หลังเรื่องทั้งหมดของการเยี่ยมชมการให้กระบวนการกรองและการคัดกรองต่าง ๆ สาร 13 ถูกสุดท้ายถูกประเมินสำหรับกิจกรรมยับยั้งในหลอดทดลอง การศึกษานี้ทำให้รหัสของสารตะกั่วทั้งสองมีศักยภาพยับยั้งผลกิจกรรม ADAMTS-4 มีค่า IC50 0.042 μ m และμ m 0.028 ตามลำดับ ผลเหล่านี้ให้เข้าใจในความต้องการ pharmacophoric สำหรับการพัฒนาศักยภาพมากขึ้นยับยั้ง ADAMTS-4 ภาพนามธรรม metalloprotease ลด aggrecan ที่ ADAMTS-4 มีการระบุเป้าหมายเป็นนวนิยายการรักษาสำหรับโรคข้อเข่าเสื่อม ในงานนี้ เราใช้โมเดล pharmacophore ตามฮิปฮอปและตรวจคัดกรองฐานข้อมูล Maybridge เสมือนระบุยับยั้ง ADAMTS-4 นวนิยาย สารตะกั่วนวนิยายเหล่านี้ทำหน้าที่เป็นสารยับยั้งเฉพาะเจาะจง และมีศักยภาพสำหรับเอนไซม์ ADAMTS-4 และมีศักยภาพในการรักษาในการรักษา OA

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ในการพัฒนาของโรคข้อเข่าเสื่อม aggrecan เสื่อมก่อนที่จะมีการทำลายกระดูกอ่อน Aggrecanase-1 (ADAMTS-4) จะถือเป็นเอนไซม์หลักรับผิดชอบในการฝ่าพันธบัตร Glu373-Ala374 ในโดเมน interglobular ของ aggrecan ในมนุษย์ ดังนั้นการยับยั้งของ ADAMTS-4 มีศักยภาพในการรักษาในการรักษาโรคข้อเข่าเสื่อม ในการทำงานในปัจจุบันเราได้พัฒนาคุณลักษณะทางเคมีรุ่น pharmacophore ตาม ADAMTS-4 สารยับยั้งการใช้โมดูลฮิปฮอปภายในแพคเกจโปรแกรมตัวเร่งปฏิกิริยาในการสั่งซื้อเพื่ออธิบายความสัมพันธ์ของโครงสร้างและกิจกรรมที่จะดำเนินการในการตรวจคัดกรอง silico ฐานข้อมูล Maybridge คือการคัดเลือกโดยใช้แบบสอบถามเป็น Hypo1 3D และเพลงฮิตที่ดีที่สุดพอดีที่เกิดขึ้นตามกฎลิพินสกีของห้าถูกคัดกรองภายหลังเพื่อเลือกสารประกอบ สารประกอบตีถูกเชื่อมต่อจากนั้นเข้าสู่การใช้งานเว็บไซต์ของ ADAMTS-4, และการมีปฏิสัมพันธ์ที่ถูกมองเห็นในการกำหนดโมเลกุลของสารตะกั่วที่มีศักยภาพ หลังจากหนอนบ่อนไส้ทั้งหมดของความนิยมในการคัดกรองและการกรองต่างๆกระบวนการ 13 สารประกอบในที่สุดได้รับการประเมินในหลอดทดลองกิจกรรมการยับยั้งของพวกเขา การศึกษาครั้งนี้ส่งผลให้ในตัวของสารทั้งสองนำที่มีผลในการยับยั้งที่มีศักยภาพเกี่ยวกับกิจกรรม ADAMTS-4 โดยมีค่า IC50 เท่ากับ 0.042 ไมครอนและ 0.028 ไมครอนตามลำดับ ผลการเหล่านี้มีความเข้าใจในความต้องการของ pharmacophoric สำหรับการพัฒนาศักยภาพมากขึ้น ADAMTS-4 ยับยั้ง กราฟิกบทคัดย่อ aggrecan ย่อยสลาย metalloprotease ADAMTS-4 ได้รับการระบุว่าเป็นเป้าหมายการรักษาใหม่สำหรับโรคข้อเข่าเสื่อม ในงานนี้เราใช้ในการสร้างแบบจำลอง pharmacophore ฮิปฮอปที่ใช้และการตรวจคัดกรองเสมือนของฐานข้อมูล Maybridge เพื่อแจ้งนวนิยาย ADAMTS-4 ยับยั้ง เหล่านี้สารตะกั่วนวนิยายทำหน้าที่ยับยั้งที่มีศักยภาพและเฉพาะเจาะจงสำหรับการทำงานของเอนไซม์ ADAMTS-4 และอาจมีศักยภาพในการรักษาในการรักษาของโอเอ

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ในการพัฒนาของโรคข้อกระดูกอักเสบ aggrecan นี้ก่อนการทำลายกระดูกอ่อน aggrecanase-1 ( adamts-4 ) จะถือว่าเป็นหลักของเอนไซม์ที่รับผิดชอบสามารถ glu373-ala374 พันธบัตรในโดเมน interglobular ของ aggrecan ในมนุษย์ ดังนั้น การรักษาของ adamts-4 มีศักยภาพในการรักษาของโรคข้อเข่าเสื่อม ในงานปัจจุบัน เราพัฒนาสารเคมีคุณลักษณะตามรูปแบบการ adamts-4 ฟาร์มาโคฟอร์โดยใช้โมดูลภายในโปรแกรม hiphop ตัวเร่งปฏิกิริยาเพื่อศึกษาความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและดำเนินการในการคัดกรองซิลิโค . การ maybridge ฐานข้อมูลโดยใช้แบบสอบถาม hypo1 ฉายเป็น 3D และเหมาะสมที่สุดฮิตตาม ลิพินสกีเป็นกฎห้าจัดการคัดเลือกสาร ตีแล้วเทียบเป็นสาร active site ของ adamts-4 และปฏิสัมพันธ์ คือมองเห็นว่าโมเลกุลของตะกั่วที่อาจเกิดขึ้น หลังจากที่ subjecting ทั้งหมดของฮิตต่างๆ และกระบวนการคัดกรอง 13 สารประกอบที่ได้ทดสอบในหลอดทดลอง พบว่า กิจกรรมของพวกเขา การศึกษาผลในการจำแนกสองสารประกอบของตะกั่วกับผลที่มีศักยภาพในการยับยั้งกิจกรรม adamts-4 ด้วยค่า ic50 ของ 0.042 μ M และ 0.028 μเมตร ตามลำดับ ผลลัพธ์เหล่านี้มีความเข้าใจในความต้องการ pharmacophoric เพื่อพัฒนาศักยภาพมากขึ้น adamts-4 ตัวยับยั้ง กราฟิกบทคัดย่อ aggrecan สลาย metalloprotease adamts-4 ได้รับการระบุว่าเป็นเป้าหมายการรักษาใหม่สำหรับโรคข้อเข่าเสื่อม ในงานนี้ เราใช้บริการตามแบบคัดกรองของฟาร์มาโคฟอร์ และเสมือนจริง maybridge ฐานข้อมูลเพื่อระบุนวนิยาย adamts-4 ตัวยับยั้ง สารประกอบเหล่านี้นำนวนิยาย แสดงเป็น ต้า และยับยั้งเอนไซม์ที่เฉพาะเจาะจงสำหรับ adamts-4 และน่าจะมีศักยภาพในการรักษาในการรักษาของ OA