The structure–activity relationship

The structure–activity relationship of urea derivatives as anti-tuberculosis agents
abstract
The treatment of tuberculosis is becoming more difficult due to the ever increasing prevalence of drug resistance. Thus, it is imperative that novel anti-tuberculosis agents, with unique mechanisms of action,
be discovered and developed. The direct anti-tubercular testing of a small compound library led to discovery of adamantyl urea hit compound 1. In this study, the hit was followed up through the synthesis of an optimization library. This library was generated by systematically replacing each section of the molecule with a similar moiety until a clear structure–activity relationship was obtained with respect to anti-tubercular activity. The best compounds in this series contained a 1-adamantyl-3-phenyl urea core and had potent activity against Mycobacterium tuberculosis plus an acceptable therapeutic index. It was noted that the compounds identified and the pharmacophore developed is consistent with inhibitors of epoxide
hydrolase family of enzymes. Consequently, the compounds were tested for inhibition of representative epoxide hydrolases: M. tuberculosis EphB and EphE; and human soluble epoxide hydrolase. Many of the optimized inhibitors showed both potent EphB and EphE inhibition suggesting the antitubercular activity is through inhibition of multiple epoxide hydrolase enzymes. The inhibitors also showed potent inhibition of humans soluble epoxide hydrolase, but limited cytotoxicity suggesting that future studies must be towards increasing the selectivity of epoxide hydrolase inhibition towards the M.tuberculosis enzymes.








Indoleamides are active against drug-resistant Mycobacterium tuberculosis
abstract
Responsible for nearly two million deaths each year, the infectious disease tuberculosis remains a serious global health challenge. The emergence of multidrug- and extensively drug-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis confounds control efforts, and new drugs
with novel molecular targets are desperately needed. Here we describe lead compounds, the indoleamides, with potent activity against both drug-susceptible and drug-resistant strains of
M. tuberculosis by targeting the mycolic acid transporter MmpL3. We identify a single mutation in mmpL3, which confers high resistance to the indoleamide class while remaining susceptible to currently used first- and second-line tuberculosis drugs, indicating a lack of
cross-resistance. Importantly, an indoleamide derivative exhibits dose-dependent anti-mycobacterial activity when orally administered to M. tuberculosis-infected mice. The bioavailability of the indoleamides, combined with their ability to kill tubercle bacilli, indicates great potential for translational developments of this structure class for the treatment of drug-resistant tuberculosis.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ความสัมพันธ์โครงสร้าง – กิจกรรมของ urea อนุพันธ์เป็นตัวแทนต่อต้านวัณโรคบทคัดย่อการรักษาวัณโรคเป็น difficult เพิ่มมากขึ้นเนื่องจากความชุกเพิ่มขึ้นเคยต้านยาเสพติด จึง มันเป็นความจำเป็นแทนป้องกันวัณโรคที่นวนิยาย มีเฉพาะกลไกการดำเนินการสามารถค้นพบ และพัฒนา การตรงต่อต้าน tubercular ทดสอบสมุดผสมขนาดเล็กที่นำไปสู่การค้นพบของ adamantyl urea ตี 1 ผสม ในการศึกษานี้ ตีถูกจัดตามค่าผ่านสร้างไลบรารีการปรับให้เหมาะสม ไลบรารีนี้ถูกสร้างขึ้น โดยระบบแทนแต่ละส่วนของโมเลกุล moiety คล้ายกันจนความสัมพันธ์ชัดเจนโครงสร้าง – กิจกรรมกล่าวกับกิจกรรม tubercular ป้องกัน สารดีที่สุดในชุดนี้อยู่หลัก 1-adamantyl-3-phenyl urea และมีกิจกรรมที่มีศักยภาพจากมัยโคแบคทีเรียวัณโรคบวกดัชนีบำบัดยอมรับได้ มันถูกตั้งข้อสังเกต identified สารและ pharmacophore พัฒนาสอดคล้องกับ inhibitors epoxideครอบครัว hydrolase เอนไซม์ ดังนั้น ทดสอบสารประกอบในการยับยั้ง hydrolases epoxide พนักงาน: วัณโรค EphB และ EphE และมนุษย์ละลาย epoxide hydrolase หลาย inhibitors เพิ่มประสิทธิภาพพบทั้งสองมีศักยภาพยับยั้ง EphB และ EphE ที่แนะนำกิจกรรม antitubercular คือยับยั้งเอนไซม์ hydrolase epoxide หลาย Inhibitors ที่ยังแสดงให้เห็นว่ามีศักยภาพยับยั้งมนุษย์ epoxide ละลาย hydrolase ได้จำกัด cytotoxicity แนะนำว่า การศึกษาในอนาคตต้องใวของ epoxide hydrolase ยับยั้งต่อเอนไซม์ M.tuberculosis มากขึ้นIndoleamides อยู่กับยามัยโคแบคทีเรียวัณโรคบทคัดย่อรับผิดชอบเสียชีวิตเกือบ 2 ล้านแต่ละปี วัณโรคโรคติดเชื้อยังคง ความท้าทายด้านสุขภาพระดับโลกอย่างจริงจัง การเกิดขึ้นของ multidrug - และสายพันธุ์อย่างกว้างขวางยาทนของมัยโคแบคทีเรียวัณโรค confounds ความพยายามควบคุม และยาใหม่มีนวนิยาย เป้าหมายโมเลกุลหมดจำเป็น ที่นี่เราอธิบายการนำสาร indoleamides กับกิจกรรมที่มีศักยภาพกับสายพันธุ์ที่ไว ต่อยา และยาของวัณโรค โดยการกำหนดเป้าหมายการขนส่งที่ mycolic กรด MmpL3 เราระบุกลายพันธุ์เดียวใน mmpL3 ที่ confers ความต้านทานสูงชั้น indoleamide ขณะที่เหลือไวต่อการยาวัณโรคในปัจจุบันใช้ first และสองสาย แสดงถึงการขาดcross-resistance สำคัญ การอนุพันธ์ indoleamide จัดแสดงขึ้นอยู่กับปริมาณกิจกรรมต่อต้าน mycobacterial เมื่อจัดการเนื้อหากับหนูที่ติดเชื้อวัณโรคเมตร ชีวปริมาณออกฤทธิ์ของ indoleamides รวมกับความสามารถในการฆ่านอยด์ bacilli บ่งชี้ศักยภาพที่ดีสำหรับการพัฒนา translational ระดับโครงสร้างนี้สำหรับการรักษาวัณโรคยาทน

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ความสัมพันธ์ของโครงสร้างการทำงานของสัญญาซื้อขายล่วงหน้ายูเรียเป็นสารต้านวัณโรค
นามธรรม
รักษาวัณโรคจะกลายเป็นยากที่มากขึ้นเนื่องจากความชุกที่เพิ่มขึ้นของการดื้อยา ดังนั้นจึงมีความจำเป็นที่สารต้านวัณโรคใหม่ที่ไม่ซ้ำกันกับกลไกของการกระทำ
จะถูกค้นพบและพัฒนา การทดสอบการป้องกันวัณโรคโดยตรงของสารประกอบห้องสมุดขนาดเล็กที่นำไปสู่การค้นพบของยูเรีย adamantyl ตีสารประกอบ 1. ในการศึกษานี้ตีตามมาผ่านการสังเคราะห์ของห้องสมุดเพิ่มประสิทธิภาพ ห้องสมุดนี้ถูกสร้างขึ้นโดยการเปลี่ยนระบบในส่วนของโมเลกุลแต่ละคนมีครึ่งหนึ่งที่คล้ายกันจนความสัมพันธ์ของกิจกรรมโครงสร้างที่ชัดเจนได้ที่เกี่ยวกับกิจกรรมการต้านวัณโรค สารประกอบที่ดีที่สุดในชุดนี้มี 1 adamantyl-3-phenyl หลักยูเรียและมีกิจกรรมที่มีศักยภาพกับเชื้อวัณโรคบวกดัชนีการรักษาได้รับการยอมรับ มันถูกตั้งข้อสังเกตว่าสารระบุเอ็ด fi และ pharmacophore พัฒนามีความสอดคล้องกับสารยับยั้งของอิพอกไซด์
ครอบครัว hydrolase ของเอนไซม์ ดังนั้นสารที่ได้รับการทดสอบการยับยั้งของ hydrolases อิพอกไซด์ตัวแทน: วัณโรค EphB และ EphE; และมนุษย์ hydrolase อิพอกไซด์ที่ละลายน้ำได้ หลายคนแสดงให้เห็นว่าสารยับยั้งการเพิ่มประสิทธิภาพทั้ง EphB ที่มีศักยภาพและการยับยั้ง EphE แนะนำกิจกรรม antitubercular ผ่านการยับยั้งเอนไซม์ hydrolase อิพอกไซด์หลาย ๆ ยับยั้งการยับยั้งยังแสดงให้เห็นศักยภาพของมนุษย์ hydrolase อิพอกไซด์ที่ละลายน้ำได้ แต่พิษ จำกัด บอกว่าการศึกษาในอนาคตจะต้องมีการเลือกที่เพิ่มขึ้นต่อการยับยั้ง hydrolase อิพอกไซด์ที่มีต่อเอนไซม์ M.tuberculosis. Indoleamides มีการใช้งานกับเชื้อวัณโรคดื้อยาเป็นนามธรรมที่มีความรับผิดชอบเป็นเวลาเกือบสอง ล้านคนเสียชีวิตในแต่ละปีโรคติดเชื้อวัณโรคยังคงเป็นความท้าทายด้านสุขภาพระดับโลกอย่างจริงจัง การเกิดขึ้นของ multidrug- อย่างกว้างขวางและสายพันธุ์ที่ดื้อยาของเชื้อวัณโรคทำลายความพยายามในการควบคุมและยาใหม่ที่มีเป้าหมายโมเลกุลนวนิยายที่มีความจำเป็นอย่างยิ่งที่ ที่นี่เราจะอธิบายสารตะกั่ว indoleamides กับกิจกรรมที่มีศักยภาพทั้งสองสายพันธุ์ที่ไวต่อยาเสพติดและการดื้อยาของเอ็ม วัณโรคโดยการกำหนดเป้าหมายลำเลียงกรด mycolic MmpL3 เราระบุการกลายพันธุ์เดียวใน mmpL3 ซึ่งฟาโรห์ต้านทานสูงต่อระดับ indoleamide ในขณะที่เหลือไวต่อการ rst- ไฟที่ใช้ในปัจจุบันและยาเสพติดวัณโรคบรรทัดที่สองแสดงให้เห็นถึงการขาดความต้านทานข้าม ที่สำคัญการจัดแสดงนิทรรศการอนุพันธ์ indoleamide ปริมาณขึ้นอยู่กับกิจกรรมการต้านเชื้อเมื่อผู้รับประทานเอ็มหนูที่ติดเชื้อวัณโรค การดูดซึมของ indoleamides รวมกับความสามารถในการฆ่าแบคทีเรียตุ่มแสดงให้เห็นศักยภาพที่ดีสำหรับการพัฒนาแปลของชั้นโครงสร้างนี้สำหรับการรักษาของผู้ป่วยวัณโรคดื้อยา

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

โครงสร้าง - กิจกรรมสัมพันธ์ของยูเรียและ anti ตัวแทนนามธรรม

วัณโรค การรักษาวัณโรคเป็นลัทธิดิฟจึงมากขึ้น เนื่องจากความชุกของการดื้อยาที่เพิ่มขึ้น . ดังนั้นจึงเป็นความจำเป็นที่นวนิยายต่อต้านวัณโรคตัวแทนที่มีกลไกที่เป็นเอกลักษณ์ของการกระทำ ,
ค้นพบและพัฒนาโดยตรงเกี่ยวกับวัณโรคทดสอบสารป้องกันห้องสมุดขนาดเล็กที่นำไปสู่การค้นพบ adamantyl ตีผสมยูเรีย 1 ในการศึกษานี้ กดปุ่มตามผ่านการสังเคราะห์ การเพิ่มประสิทธิภาพของห้องสมุดห้องสมุดนี้ได้ถูกสร้างขึ้น โดยมีระบบการแทนแต่ละส่วนของโมเลกุลที่มีโครงสร้างชัดเจนและแน่นอนที่คล้ายกันจนกว่ากิจกรรมความสัมพันธ์ได้ด้วยความเคารพต่อกิจกรรมต่อต้านเกี่ยวกับวัณโรค . สารประกอบที่ดีที่สุดในชุดนี้ประกอบด้วย 1-adamantyl-3-phenyl ยูเรียและมีกิจกรรมที่มีศักยภาพต่อต้านเชื้อวัณโรค และดัชนีการรักษาที่ยอมรับได้มันเป็นข้อสังเกตว่าสาร identi จึงเอ็ดและฟาร์มาโคฟอร์พัฒนาสอดคล้องกับนวอมแวม
ไฮโดรเลสครอบครัวของเอนไซม์ ดังนั้นสารทดสอบการยับยั้งไฮโดรเลสวอมแวมตัวแทน : วัณโรคและ ephb ephe และไฮโดรเลส epoxide ปริมาณมนุษย์หลายแห่งเหมาะยับยั้ง พบทั้ง ephb ต้า และ ephe ยับยั้งแนะนำกิจกรรม antitubercular ผ่านการยับยั้งเอนไซม์ไฮโดรเลสวอมแวมหลาย . โปรตีนของมนุษย์ที่มีศักยภาพ นอกจากนี้ยังพบสารไฮโดรเลสที่วอมแวม ,แต่ จำกัด เพียงแนะนำว่า การศึกษาในอนาคตจะต้องต่อการเพิ่มการเลือกเกิดของวอมแวมไฮโดรเลสต่อเรื่องการยับยั้งเอนไซม์








indoleamides เคลื่อนไหวต่อต้านเชื้อวัณโรคดื้อยาที่เป็นนามธรรม

รับผิดชอบเกือบสองล้านคนตายในแต่ละปี , วัณโรคโรคติดเชื้อที่ยังคงความท้าทายด้านสุขภาพระดับโลกที่ร้ายแรงการเกิดขึ้นของการ - และอย่างกว้างขวางสายพันธุ์ดื้อยาของเชื้อวัณโรค confounds ความพยายามควบคุม และ ยาใหม่
กับเป้าหมายโมเลกุลนวนิยายจำเป็นหมดท่า ที่นี่เราจะอธิบายสารนำ indoleamides กับกิจกรรมต่อต้านยาเสพติดที่มีศักยภาพ ทั้งไวและวัณโรคสายพันธุ์ดื้อยา
โดยเป้าหมาย mycolic กรดขนส่ง mmpl3 .เราระบุการกลายพันธุ์เดียวใน mmpl3 ซึ่งเกี่ยวข้องกับความต้านทานสูง indoleamide ชั้นเรียนในขณะที่ที่เหลือเสี่ยงต่อการใช้ในปัจจุบันจึงเห็นวัณโรคและ RST - ยา แสดงว่าขาด
ข้ามความต้านทาน ที่สำคัญ การจัดแสดงกิจกรรมต่อต้าน indoleamide อนุพันธ์รายงานดีเอ็นเอเมื่อรับประทานและวัณโรคที่ติดเชื้อหนูการดูดซึมของ indoleamides รวมกับความสามารถในการฆ่าเชื้อตุ่มเล็กๆแสดงศักยภาพที่ดีสำหรับการพัฒนาของภาพโครงสร้างชั้นนี้สำหรับการรักษาวัณโรคดื้อยา