The inhibitory effects of polyanion

The inhibitory effects of polyanionic substances on the replication of herpes simplex virus (HSV) and other viruses were reported almost four decades ago. However, these observations did not generate much interest, because the antiviral action of the compounds was considered to be largely nonspecific. Shortly after the identification of human immunodeficiency virus (HIV) as the causative agent of the acquired immune deficiency syndrome (AIDS) in 1984, heparin and other sulfated polysaccharides were found to be potent and selective inhibitors of HIV-1 replication in cell culture. Since 1988, the activity spectrum of the sulfated polysaccharides has been shown to extend to various enveloped viruses, including viruses that emerge as opportunistic pathogens (e.g., herpes simplex virus [HSV] and cytomegalovirus [CMV]) in immunosuppressed (e.g., AIDS) patients. As potential anti-HIV drug candidates, sulfated polysaccharides offer a number of promising features. They are able to block HIV replication in cell culture at concentrations as low as 0.1 to 0.01 μg ml−1 without toxicity to the host cells at concentrations up to 2.5 mg ml−1. We noted that some polysulfates show a differential inhibitory activity against different HIV strains, suggesting that marked differences exist in the target molecules with which polysulfates interact. They not only inhibit the cytopathic effect of HIV, but also prevent HIV-induced syncytium (giant cell) formation. Furthermore, experiments carried out with dextran sulfate samples of increasing molecular weight and with sulfated cyclodextrins of different degrees of sulfation have shown that antiviral activity increases with increasing molecular weight and degree of sulfation. A sugar backbone is not strictly needed for the anti-HIV activity of polysulfates because sulfated polymers composed of a carbon–carbon backbone have also proved to be highly efficient anti-HIV agents in vitro. Other, yet to be defined, structural features may also play an important role. Sulfated polysaccharides may act synergistically with other anti-HIV drugs (e.g., azidothymidine [AZT]). They are known to lead very slowly to virus-drug resistance development and they show activity against HIV mutants that have become resistant to reverse transcriptase inhibitors, such as AZT, tetrahydro-imidazo [4,5,1-jk] [1,4]-benzodiazepin-2(1H)-thione (TIBO) and others. From studies on their mechanism of action we concluded that polysulfates exert their anti-HIV activity by shielding off the positively charged sites in the V3 loop of the viral envelope glycoprotein (gp120). The V3 loop is necessary for virus attachment to cell surface heparan sulfate, a primary binding site, before more specific binding occurs to the CD4 receptor of CD4+ cells. This general mechanism also explains the broad antiviral activity of polysulfates against enveloped viruses. Variations in the viral envelope glycoprotein region may result in differences in the susceptibility of different enveloped viruses to compounds that interact with their envelope glycoproteins. The efficacy of polysulfates in the therapy and/or prophylaxis of retroviral infections and opportunistic infections remains to be demonstrated both in animal models and humans. It is important to consider not only treatment of patients who are already infected with HIV, but also prophylaxis and protection from HIV and/or other virus infections. Because (i) sexual transmission is responsible for the large majority of HIV infections worldwide; (ii) this transmission is mostly mediated via mononuclear cells that infect epithelial cells of the genital tract; and because (iii) polysulfates effectively inhibit cell–cell adhesion, polysulfates may be considered as potentially effective in a vaginal formulation to protect against HIV infection.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

มีรายงานผลลิปกลอสไขของสาร polyanionic ในการจำลองแบบของไวรัสเริม (HSV) และไวรัสอื่น ๆ เกือบสี่ทศวรรษที่ผ่านมา อย่างไรก็ตาม สังเกตเหล่านี้ไม่ได้สร้างดอกเบี้ยมาก เนื่องจากการกระทำต้านไวรัสของสารถูกพิจารณาที่จะเจาะจงส่วนใหญ่ หลังจากการระบุของบุคคลเอชไอวีไวรัส (เอชไอวี) เป็นตัวแทนสาเหตุการของการเอดส์ (เอดส์) ในปี 1984 เฮพารินและ polysaccharides sulfated อื่น ๆ พบจะ inhibitors มีศักยภาพ และการเลือกของเอชไอวี-1 การจำลองแบบในการเพาะเลี้ยงเซลล์ ตั้งแต่ 1988 ได้รับการแสดงจำนวนมาก sulfated polysaccharides ต่อไวรัส enveloped ต่าง ๆ รวมถึงไวรัสนั้นเป็นยกโรค (เช่น ไวรัสเริม [HSV] และ cytomegalovirus [CMV]) ในผู้ป่วย immunosuppressed (เช่น เอดส์) เป็นเอชไอวีต่อต้านยาเสพติดผู้ที่มีศักยภาพ sulfated polysaccharides มีหมายเลขของสัญญา พวกเขาจะสามารถบล็อกการจำลองแบบเอชไอวีในเซลล์วัฒนธรรมที่ความเข้มข้นที่ต่ำเป็น ml−1 μg 0.1-0.01 ไม่มีความเป็นพิษกับเซลล์โฮสต์ที่ความเข้มข้น 2.5 ถึง ml−1 มิลลิกรัม เราตั้งข้อสังเกตว่า บาง polysulfates แสดงกิจกรรมเป็นลิปกลอสไขแตกต่างกับสายพันธุ์ต่าง ๆ ของเชื้อเอชไอวี แนะนำที่ ทำเครื่องหมายความแตกต่างที่มีอยู่ในโมเลกุลเป้าหมายที่ polysulfates โต้ตอบ พวกเขาไม่เพียงแต่ยับยั้ง cytopathic ผลของเอชไอวี แต่ยัง ป้องกันการก่อตัวของเชื้อเอชไอวีเกิด syncytium (ยักษ์เซลล์) นอกจากนี้ ทดลองทำเดกซ์แทรนซัลเฟตตัวอย่างน้ำหนักโมเลกุลเพิ่มขึ้น และ cyclodextrins sulfated ขององศาที่แตกต่างกันของ sulfation ได้แสดงว่า กิจกรรมต้านไวรัสเพิ่มขึ้นกับการเพิ่มน้ำหนักโมเลกุลและระดับ sulfation กระดูกสันหลังน้ำตาลไม่เคร่งครัดต้องสำหรับกิจกรรมการป้องกันเชื้อเอชไอวีของ polysulfates เนื่องจากประกอบด้วยกระดูกสันหลังคาร์บอนคาร์บอนโพลิเมอร์ sulfated ได้พิสูจน์ยังมี ประสิทธิภาพป้องกันเชื้อเอชไอวีตัวแทนในปัจจุบัน อื่น ๆ ยังเป็นคุณลักษณะที่กำหนด โครงสร้างอาจจะเล่นมีบทบาทสำคัญ Sulfated polysaccharides อาจทำหน้าที่เป็นกับยาต้านเอชไอวีอื่น ๆ (เช่น azidothymidine [AZT]) พวกเขาเป็นที่รู้จักกันช้ามากได้นำไปพัฒนาต่อต้านยาเสพติดไวรัส และพวกเขาแสดงกิจกรรมกับเอชไอวีสายพันธุ์ที่ได้กลายเป็นทนต่อกลับ transcriptase inhibitors เช่น AZT, tetrahydro-imidazo [4,5,1-jk] [1,4] - benzodiazepin - 2 (1 H) -thione (TIBO) และอื่น ๆ จากการศึกษากลไกของการดำเนินการของ เราได้ที่ polysulfates แรงกิจกรรมของพวกเขาต่อต้านเอชไอวี โดย shielding ออกไซต์บวกคิดค่าธรรมเนียมในลูป V3 ของไกลโคโปรตีนซองจดหมายไวรัส (gp120) ลูป V3 เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการแนบไวรัสกับเซลล์ผิว heparan ซัลเฟต ไซต์หลักผูก ก่อนรวมเฉพาะกับตัวรับ CD4 เซลล์ CD4 + กลไกทั่วไปนี้ยังอธิบายถึงกิจกรรมต้านไวรัสกว้างของ polysulfates รัสขัด รูปแบบในภูมิภาคไกลโคโปรตีนซองจดหมายไวรัสอาจส่งผลในความแตกต่างในไก่ไวรัสขัดกับสารประกอบที่โต้ตอบกับ glycoproteins ของซองจดหมาย Prophylaxis retroviral เชื้อและติดเชื้อฉวยโอกาสหรือประสิทธิภาพของ polysulfates ในการรักษายังคงสามารถแสดงทั้ง ในรูปแบบสัตว์และมนุษย์ สิ่งสำคัญในการพิจารณาไม่เพียงแต่รักษาผู้ป่วยที่ติดเชื้อเอชไอ วี แต่ prophylaxis แล้ว และป้องกันเอชไอวีและ/หรือการติดเชื้อไวรัสอื่น ๆ ได้ เนื่องจาก (i) ส่งทางเพศรับผิดชอบใหญ่ของการติดเชื้อเอชไอวีทั่วโลก (ii) ส่งนี้ส่วนใหญ่เป็น mediated ผ่าน mononuclear เซลล์ที่ติดเชื้อทางเดินอวัยวะเพศ เซลล์ epithelial และเนื่องจาก polysulfates (iii) ได้อย่างมีประสิทธิภาพยับยั้งการยึดเกาะเซลล์เซลล์ polysulfates อาจถือได้ว่าเป็นอาจมีประสิทธิภาพในการกำหนดช่องคลอดเพื่อป้องกันการติดเชื้อเอชไอวี

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ผลกระทบของสารยับยั้ง polyanionic ในการจำลองแบบของไวรัสเริม (HSV) และไวรัสอื่น ๆ ที่ได้รับรายงานเกือบสี่ทศวรรษที่ผ่านมา อย่างไรก็ตามข้อสังเกตเหล่านี้ไม่ได้สร้างความสนใจมากเพราะการกระทำของสารต้านไวรัสได้รับการพิจารณาให้เป็นเชิญชมส่วนใหญ่ ไม่นานหลังจากที่บัตรประจำตัวของเชื้อไวรัสเอดส์ (HIV) ในขณะที่สาเหตุของโรคภูมิคุ้มกันบกพร่อง (เอดส์) ในปี 1984 และเฮ polysaccharides ซัลเฟตอื่น ๆ พบว่ามีสารยับยั้งที่มีศักยภาพและเลือกของการจำลองแบบเอชไอวีที่ 1 ในการเพาะเลี้ยงเซลล์ ตั้งแต่ปี 1988 กิจกรรมสเปกตรัมของ polysaccharides ซัลเฟตได้รับการแสดงที่จะขยายไปยัง enveloped ไวรัสต่างๆรวมถึงไวรัสที่ออกมาเป็นเชื้อโรคฉวยโอกาส (เช่นไวรัสเริม [HSV] และ cytomegalovirus [CMV]) ใน immunosuppressed (เช่นโรคเอดส์) ผู้ป่วย . ในฐานะที่เป็นที่มีศักยภาพป้องกันเอชไอวีผู้สมัครยาเสพติด polysaccharides ซัลเฟตมีจำนวนของคุณสมบัติที่มีแนวโน้ม พวกเขาจะสามารถที่จะปิดกั้นการจำลองแบบเอชไอวีในเซลล์เพาะเลี้ยงที่ระดับความเข้มข้นที่ต่ำเป็น 0.1-0.01 ไมโครกรัมต่อมิลลิลิตร-1 โดยไม่มีความเป็นพิษต่อเซลล์โฮสต์ที่ความเข้มข้นถึง 2.5 มิลลิกรัมต่อมิลลิลิตร-1 เราตั้งข้อสังเกตว่าบาง polysulfates แสดงฤทธิ์ยับยั้งความแตกต่างกับเอชไอวีสายพันธุ์ที่แตกต่างกันบอกว่าความแตกต่างที่มีอยู่ในการทำเครื่องหมายโมเลกุลเป้าหมายที่ polysulfates โต้ตอบ พวกเขาไม่เพียงยับยั้งผล cytopathic เอชไอวี แต่ยังป้องกันไม่ให้ syncytium เอชไอวีที่เกิด (มือถือยักษ์ใหญ่) การก่อตัว นอกจากนี้การทดลองดำเนินการกับกลุ่มตัวอย่างซัลเฟต dextran ของการเพิ่มน้ำหนักโมเลกุลและ cyclodextrins sulfated องศาที่แตกต่างของ sulfation แสดงให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมต้านไวรัสมีน้ำหนักโมเลกุลที่เพิ่มขึ้นและระดับของ sulfation กระดูกสันหลังน้ำตาลไม่จำเป็นอย่างเคร่งครัดสำหรับกิจกรรมการต้านเอชไอวีของ polysulfates เพราะโพลีเมอ sulfated ประกอบด้วยกระดูกสันหลังคาร์บอนได้พิสูจน์แล้วว่ายังเป็นที่มีประสิทธิภาพสูงสารต้านเอชไอวีในหลอดทดลอง อื่น ๆ ยังไม่ได้กำหนดลักษณะโครงสร้างนอกจากนี้ยังอาจมีบทบาทสำคัญ polysaccharides ซัลเฟตอาจทำหน้าที่ร่วมกับยาต้านเอชไอวีอื่น ๆ (เช่น azidothymidine [AZT]) พวกเขาเป็นที่รู้จักกันเพื่อนำไปสู่​​ช้ามากในการพัฒนาความต้านทานต่อไวรัสยาเสพติดและพวกเขาแสดงฤทธิ์ต้านการกลายพันธุ์เอชไอวีที่ได้กลายเป็นความทนทานต่อสารยับยั้ง transcriptase ย้อนกลับเช่น AZT, tetrahydro-imidazo [4,5,1-JK] [1,4] -benzodiazepin-2 (1H) -thione (TIBO) และอื่น ๆ จากการศึกษาของพวกเขาอยู่กับกลไกของการกระทำที่เราสรุปได้ว่า polysulfates ออกแรงกิจกรรมการต้านเอชไอวีของพวกเขาโดยการป้องกันการปิดเว็บไซต์ที่มีประจุบวกในวง V3 ของซองจดหมายไวรัสไกลโคโปรตีน (gp120) วง V3 เป็นสิ่งที่จำเป็นสำหรับสิ่งที่แนบไวรัสให้กับเซลล์ผิว heparan ซัลเฟตเว็บไซต์ผูกพันหลักก่อนที่จะมีผลผูกพันเฉพาะเจาะจงมากขึ้นเกิดขึ้นกับตัวรับ CD4 ของ CD4 + เซลล์ กลไกทั่วไปยังได้อธิบายถึงกิจกรรมต้านไวรัสในวงกว้างของ polysulfates ไวรัสห่อหุ้ม รูปแบบในซองจดหมายไกลโคโปรตีนไวรัสภูมิภาคอาจส่งผลให้เกิดความแตกต่างในความอ่อนแอของไวรัสห่อหุ้มที่แตกต่างกันสำหรับสารประกอบที่มีปฏิสัมพันธ์กับไกลโคโปรตีนซองจดหมายของพวกเขา ประสิทธิภาพของ polysulfates ในการรักษาและ / หรือการป้องกันโรคจากการติดเชื้อไวรัสและการติดเชื้อฉวยโอกาสยังคงที่จะแสดงให้เห็นทั้งในรูปแบบสัตว์และมนุษย์ มันเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องพิจารณาไม่เพียง แต่การรักษาของผู้ป่วยที่มีการติดเชื้อเอชไอวีที่มีอยู่แล้ว แต่ยังป้องกันโรคและการป้องกันจากเอชไอวีและ / หรือการติดเชื้อไวรัสอื่น ๆ เนื่องจาก (i) การส่งผ่านทางเพศเป็นผู้รับผิดชอบในส่วนใหญ่ของการติดเชื้อเอชไอวีทั่วโลก (ii) การส่งผ่านนี้เป็นสื่อกลางส่วนใหญ่ผ่านทางโมโนนิวเคลียร์เซลล์ที่ติดเชื้อเซลล์เยื่อบุผิวของระบบสืบพันธุ์; และเนื่องจาก (iii) polysulfates ได้อย่างมีประสิทธิภาพยับยั้งการยึดเกาะของเซลล์เซลล์ polysulfates อาจจะถือว่าเป็นผลที่อาจเกิดขึ้นในการกำหนดช่องคลอดเพื่อป้องกันการติดเชื้อเอชไอวี

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ยับยั้งผลของ polyanionic สสารในการจำลองแบบของไวรัสเริม ( HSV ) และไวรัสอื่น ๆมีรายงานเกือบสี่ทศวรรษที่ผ่านมา อย่างไรก็ตาม ข้อสังเกตเหล่านี้ไม่ได้สร้างความสนใจมาก เพราะการทำให้สารถือเป็นส่วนใหญ่ไม่จำเพาะ .ไม่นานหลังจากการระบุไวรัสภูมิคุ้มกันบกพร่องของมนุษย์ ( HIV ) เป็นตัวแทนที่เป็นสาเหตุของโรคเอดส์ ( AIDS ) ในปี 1984 เฮพารินซัลเฟต และ polysaccharides อื่นๆ พบว่ามีการใช้สารยับยั้งการต้า และเชื้อในเซลล์เพาะเลี้ยง ตั้งแต่ 1988กิจกรรมของสเปกตรัมไรด์ซัลเฟตได้รับการแสดงที่จะขยายต่าง ๆห่อหุ้มไวรัส รวมทั้งไวรัสที่เป็นเชื้อโรคฉวยโอกาสออกมา ( เช่น โรคเริม HSV ] และ [ ใหม่ ] [ ซีเ มวี ) ใน immunosuppressed ( เช่นผู้ป่วยเอดส์ ) . เป็นยาต้านเอชไอวีที่มีผู้สมัคร ซัลเฟตพอลิแซ็กคาไรด์ให้หมายเลขของคุณลักษณะที่มีแนวโน้มพวกเขาจะสามารถที่จะป้องกันการติดเชื้อในเซลล์เพาะเลี้ยงที่ระดับความเข้มข้นที่ต่ำเป็น 0.1 ถึง 0.01 กรัมต่อμ− 1 โดยไม่มีความเป็นพิษกับเซลล์โฮสต์ที่ความเข้มข้นถึง 2.5 มิลลิกรัม ml − 1 เราสังเกตว่าบาง polysulfates แสดงความแตกต่างกับเชื้อ HIV ยับยั้งกิจกรรมต่างบอกว่าเครื่องหมายความแตกต่างอยู่ในเป้าหมายโมเลกุลที่ polysulfates โต้ตอบพวกเขาไม่เพียงยับยั้งผล cytopathic ของผู้ติดเชื้อ แต่ยังป้องกันเอชไอวีและซินไซเทียม ( เซลล์ยักษ์ ) เกิด นอกจากนี้ การทดลองกับเดกซ์แทรนซัลเฟตตัวอย่างเพิ่มน้ำหนักโมเลกุลและไซโคลเดกซ์ทรินซัลเฟตขององศาที่แตกต่างกันของซัลได้แสดงฤทธิ์เพิ่มขึ้น เมื่อน้ำหนัก โมเลกุลและระดับของซัล .น้ำตาล กระดูกสันหลังไม่เคร่งครัดที่จำเป็นสำหรับการต่อต้านโรคเอดส์ กิจกรรมของ polysulfates เนื่องจากซัลเฟตพอลิเมอร์ประกอบด้วยคาร์บอน - คาร์บอนแกนหลักยังพิสูจน์ให้เป็นที่มีประสิทธิภาพสูงป้องกันเอชไอวีตัวแทนในหลอดแก้ว อื่น ๆ ยังไม่ได้กำหนด คุณสมบัติ โครงสร้างยังอาจมีบทบาทสำคัญ ซัลเฟตพอลิแซ็กคาไรด์จะทำเป็น synergistically กับอื่น ๆป้องกันเอชไอวียา ( เช่น azidothymidine [ จะ ] )พวกเขาเป็นที่รู้จักกันเพื่อนำไปสู่การพัฒนายาต้านช้ามาก ไวรัสและพวกเขาแสดงกิจกรรมต่อต้านเอชไอวีสายพันธุ์ที่ได้กลายเป็นทนต่อ reverse transcriptase inhibitors เช่น AZT , tetrahydro 4,5,1-jk imidazo [ ] [ ] - 1 , 4 benzodiazepin-2 ( 1 ) - ไธโอน ( tibo ) และคนอื่น ๆจากการศึกษากลไกของการกระทำของเราสรุปได้ว่า polysulfates ออกแรงต้านเอชไอวีป้องกันปิดกิจกรรม โดยประจุบวกในเว็บไซต์ในห่วง V3 ของไวรัสโปรตีนซองจดหมาย ( 120 ) และ V3 loop เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับไวรัสแนบมากับเซลล์ซัลเฟต heparan พื้นผิว , หลักผูกเว็บไซต์ก่อนที่เฉพาะเจาะจงมากขึ้นผูกพันเกิดขึ้นกับตัวรับค่า CD4 เซลล์กลไกทั่วไปนี้ยังได้อธิบายถึงกิจกรรมต่างๆ polysulfates กับห่อหุ้มไวรัส การเปลี่ยนแปลงในซองจดหมายไวรัสโปรตีนเขตอาจทำให้เกิดความแตกต่างในความไวของการแตกต่างกัน enveloped ไวรัส สารไกลโคโปรตีนซองจดหมายที่โต้ตอบกับพวกเขาประสิทธิภาพของ polysulfates ในการบําบัด และ / หรือ การป้องกันโรคของเชื้อ retroviral และเชื้อฉวยโอกาสยังคงที่จะแสดงทั้งในรูปแบบสัตว์และมนุษย์ มันเป็นสิ่งสำคัญที่จะต้องพิจารณาไม่เพียง แต่การรักษาผู้ป่วยที่ติดเชื้อเอชไอวีแล้ว แต่ยัง การป้องกันโรคและการป้องกันเอชไอวีและ / หรือการติดเชื้อไวรัสอื่น ๆเพราะ ( ฉัน ) การส่งผ่านทางเพศเป็นผู้รับผิดชอบส่วนใหญ่ของการติดเชื้อเอชไอวีทั่วโลก ; ( ii ) การส่งผ่านนี้เป็นส่วนใหญ่โดยผ่านปกติเซลล์ที่ติดเชื้อในเซลล์บุผิวของอวัยวะสืบพันธุ์ และเพราะ ( 3 ) polysulfates มีประสิทธิภาพยับยั้งเซลล์ยึดเกาะเซลล์กล่าวpolysulfates อาจถือว่ามีประสิทธิภาพซ่อนเร้นในการกำหนดคลอดเพื่อป้องกันการติดเชื้อเอชไอวี