Inhibitors of histone deacetylases

Inhibitors of histone deacetylases are a new class of cancer therapeutics with possibly broad applicability.
Combinations of HDAC inhibitors with the kinase inhibitor 1 (Imatinib) in recent studies showed additive
and synergistic effects. Here we present a new concept by combining inhibition of protein kinases and
HDACs, two independent pharmacological activities, in one synthetic small molecule. In general, the HDAC
inhibition profile, the potencies, and the probable binding modes to HDAC1 and HDAC6 were similar as
for 6 (SAHA). Inhibition of Abl kinase in biochemical assays was maintained for most compounds, but in
general the kinase selectivity profile differed from that of 1 with nearly equipotent inhibition of the wildtype
and the Imatinib resistant Abl T315I mutant. A potent cellular inhibition of PDGFR and cytotoxicity
toward EOL-1 cells, a model for idiopathic hypereosinophilic syndrome (HES), are restored or enhanced
for selected analogues (12b, 14b, and 18b). Cytotoxicity was evaluated by using a broad panel of tumor
cell lines, with selected analogues displaying mean IC50 values between 3.6 and 7.1 μM.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

สารยับยั้งของสโตน deacetylases เป็นคลาสใหม่ของโรคมะเร็งการรักษาด้วยการบังคับใช้ในวงกว้างอาจ. รวม
จาก HDAC โปรตีนที่มีสารยับยั้งไคเนส 1 (Imatinib) ในการศึกษาล่าสุดพบ
สารเติมแต่งและการเสริมฤทธิ์ ที่นี่เรานำเสนอแนวคิดใหม่โดยการรวมการยับยั้งโปรตีนไคเนสและ hdacs
สองกิจกรรมทางเภสัชวิทยาอิสระในโมเลกุลขนาดเล็กหนึ่งสังเคราะห์โดยทั่วไป HDAC รายละเอียดการยับยั้ง
potencies และโหมดผูกพันน่าจะเป็น hdac1 และ hdac6 มีความคล้ายคลึงกันเป็น
6 (saha) การหักห้ามใจของไคเนส ABL ในการตรวจทางชีวเคมีเพื่อรักษาสารมากที่สุด แต่ใน
ทั่วไปรายละเอียดหัวกะทิไคเนสแตกต่างจากที่มีการยับยั้ง 1 equipotent เกือบ
wildtype และ Imatinib ทน ABL t315i กลายพันธุ์ยับยั้งการเจริญของเซลล์ที่มีศักยภาพของ pdgfr และพิษ
ไป EOL-1 เซลล์แบบจำลองสำหรับสาเหตุ hypereosinophilic ซินโดรม (HES) จะเรียกคืนหรือเพิ่มขึ้น
สำหรับ analogues เลือก (12b 14b และ 18b) พิษถูกประเมินโดยใช้แผงกว้างของเนื้องอก
สายพันธุ์เซลล์มี analogues เลือกแสดงหมายถึงค่า IC50 เท่ากับระหว่าง 3.6 และ 7.1 ไมโครเมตร

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

Inhibitors ของฮิสโตน deacetylases เป็นคลาสใหม่ของ therapeutics มะเร็งมีความเกี่ยวข้องอาจจะกว้าง
ชุด HDAC inhibitors มีสารยับยั้ง kinase 1 (Imatinib) ในการศึกษาล่าสุดบวกแสดง
และลักษณะพิเศษของสินค้า ที่นี่เรานำเสนอแนวคิดใหม่โดยยับยั้งโปรตีน kinases และ
HDACs สองอิสระ pharmacological กิจกรรม ในหนึ่งโมเลกุลเล็กที่สังเคราะห์ ในทั่วไป การ HDAC
โพรไฟล์ยับยั้ง ที่ potencies และโหมดดำรงรวม HDAC1 และ HDAC6 ได้คล้ายเป็น
สำหรับ 6 (บริษัทสห) ยับยั้งการ Abl kinase ใน assays ชีวเคมีถูกรักษาไว้สำหรับสารประกอบส่วนใหญ่ แต่
ทั่วไปโพใว kinase ที่แตกต่างจากที่ 1 กับเกือบ equipotent ยับยั้ง wildtype
และ mutant Abl T315I Imatinib ทน ยับยั้งการโทรศัพท์มือถือที่มีศักยภาพ PDGFR และ cytotoxicity
ไปทาง EOL 1 คืนค่า หรือปรับปรุงเซลล์ แบบจำลองสำหรับกลุ่มอาการ idiopathic hypereosinophilic (เขา),
สำหรับเลือก analogues (12b, 14b และ 18b) Cytotoxicity ถูกประเมิน โดยใช้แผงกว้างของเนื้องอก
เซลล์บรรทัด กับ analogues เลือกแสดงค่า IC50 เฉลี่ยระหว่าง 3.6 และ 7.1 μM

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ผลลัพธ์โรคหลอดเลือดสมองแตกของ histone deacetylases เป็นระดับการเป็นมะเร็งอายุรศาสตร์พร้อมด้วยอาจเป็นไปได้อย่างกว้างขวางการใช้.
การรวมตัวกันของ hdac ผลลัพธ์โรคหลอดเลือดสมองแตกด้วย kinase ยาป้องกัน 1 ( imatinib )ในเมื่อไม่นานมานี้จากการศึกษาพบว่าสาร
ซึ่งจะช่วยส่งเสริมซึ่งกันและกันและผลกระทบที่เกิดขึ้น ณที่นี่เรามีแนวความคิดใหม่โดยการรวมข้อห้ามของ kinases โปรตีนและ
hdacs สองกิจกรรม pharmacological อิสระในหนึ่งโมเลกุลขนาดเล็กทำจากเส้นใยสังเคราะห์โดยทั่วไปแล้วโปรไฟล์ยับยั้ง hdac
ที่ potencies และโหมดที่มีผลผูกพันน่าจะเป็นไปได้ที่จะ hdac hdac 1 และ 6 เป็นเหมือนกับ
สำหรับ 6 ( Saha ) ข้อห้ามของ abl kinase ในทางชีวเคมี assays มีการดูแลรักษาเป็นอย่างดีสำหรับคนไทยมากที่สุดแต่ใน
ทั่วไป kinase ตัวเลือกโปรไฟล์แตกต่างจากที่ 1 พร้อมด้วยเกือบ equipotent ข้อห้ามของ wildtype
และ imatinib ทน abl T 315 ผม mutant .เป็นเซลลูลาร์ข้อห้ามของ pdgfr และ cytotoxicity
ทาง 1 เซลล์( EOL ),รุ่นสำหรับโรค hypereosinophilic idiopathic (โน)จะถูกเรียกคืนกลับมาหรือเพิ่มขึ้น
สำหรับนักที่เลือก( 12 B 14 B และ 18 B ) cytotoxicity รับการประเมินโดยใช้แผงควบคุมที่หลากหลายของสายเนื้องอก
เซลล์ที่เลือกนักแสดงว่า IC 50 ค่าระหว่าง 3.6 และ 7.1 μm.