Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1)

Hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1) plays a critical role in reprogramming cancer metabolism toward aerobic glycolysis (i.e., the Warburg effect), which is critical to supplying cancer cells with the biomass needed for proliferation. Previous studies have shown that cetuximab, an EGF receptor-blocking monoclonal antibody, downregulates the alpha subunit of HIF-1 (HIF-1α) through the inhibition of EGF receptor downstream cell signaling and that downregulation of HIF-1α is required for cetuximab-induced antiproliferative effects. However, the mechanism underlying these actions has yet to be identified. In this study, we used the Seahorse XF96 extracellular flux analyzer to assess the effect of cetuximab treatment on changes in glycolysis and mitochondrial respiration, the two major energy-producing pathways, in live cells. We found that cetuximab downregulated lactate dehydrogenase A (LDH-A) and inhibited glycolysis in cetuximab-sensitive head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) cells in an HIF-1α downregulation-dependent manner. HNSCC cells with acquired cetuximab resistance expressed a high level of HIF-1α and were highly glycolytic. Overexpression of a HIF-1α mutant (HIF-1α/ ΔODD) conferred resistance to cetuximab-induced G1 phase cell-cycle arrest, which could be overcome by knockdown of LDH-A expression. Inhibition of LDH-A activity with oxamate enhanced the response of cetuximab-resistant cells to cetuximab. Cetuximab had no noticeable inhibitory effect on glycolysis in nontransformed cells. These findings provide novel mechanistic insights into cetuximab-induced cell-cycle arrest from the perspective of cancer metabolism and suggest novel strategies for enhancing cetuximab response. Mol Cancer Ther; 12(10); 2187-99. © 2013 AACR.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Hypoxia inducible 1 ปัจจัย (HIF-1) เล่นบทบาทสำคัญในการ reprogramming เมแทบอลิซึมโรคมะเร็งต่อ glycolysis แอโรบิก (เช่น วอร์เบิร์กผล), ซึ่งมีความสำคัญเพื่อจัดหาเซลล์มะเร็งกับชีวมวลจำเป็นสำหรับการงอก การศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่า cetuximab มี EGF บล็อกตัวรับ monoclonal แอนติบอดี downregulates ย่อยอัลฟา HIF-1 (HIF-1α) ที่ยับยั้งตัวรับ EGF เซลล์ปลายน้ำตามปกติและที่ downregulation HIF 1α จะต้องเกิดจาก cetuximab antiproliferative ผล อย่างไรก็ตาม กลไกต้นแบบการดำเนินการเหล่านี้ยังไม่ได้ระบุไว้ ในการศึกษานี้ เราใช้วิเคราะห์การไหล extracellular XF96 ซีเพื่อประเมินผลของการรักษา cetuximab ใน glycolysis และหายใจ mitochondrial สองหลักผลิตพลังงานมนต์ สดเซลล์การเปลี่ยนแปลง เราพบว่า cetuximab downregulated lactate dehydrogenase (LDH-A) และห้ามการ glycolysis ใน cetuximab ลับหัวและคอเซลล์ squamous เซลล์ carcinoma (HNSCC) ในการ HIF 1α downregulation ขึ้นอยู่กับลักษณะการ เซลล์ที่ HNSCC มีความต้านทานได้รับ cetuximab แสดง HIF 1α ระดับสูง และสูง glycolytic ถูก Overexpression ของ mutant HIF 1α (HIF-1α / ΔODD) รางวัลต้านทานเกิดจาก cetuximab G1 ระยะรอบเซลล์จับ ซึ่งสามารถเอาชนะ โดย knockdown ของนิพจน์ LDH A ยับยั้งกิจกรรม LDH A oxamate เพิ่มการตอบสนองของเซลล์ cetuximab ทน cetuximab Cetuximab มี glycolysis ผลลิปกลอสไขไม่สังเกตในเซลล์ nontransformed ผลการวิจัยเหล่านี้ให้ลึกกลไกการทำนวนิยายจับเกิดจาก cetuximab เซลล์วงจรจากมุมมองของมะเร็ง และแนะนำกลยุทธ์นวนิยายสำหรับเพิ่มตอบรับ cetuximab โมลมะเร็งเธอ 12(10) 2187-99. © 2013 AACR

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การขาดออกซิเจน-กระตุ้นปัจจัย-1 (HIF-1) มีบทบาทสำคัญในการเผาผลาญโรคมะเร็ง reprogramming ต่อ glycolysis แอโรบิก (เช่นผลวอร์เบิร์ก) ซึ่งมีความสำคัญต่อการจัดหาเซลล์มะเร็งด้วยชีวมวลที่จำเป็นสำหรับการขยาย ศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่า cetuximab, EGF รับปิดกั้นโมโนโคลนอลแอนติบอดี, downregulates subunit อัลฟาของ HIF-1 (HIF-1α) ผ่านการยับยั้งการ EGF รับส่งสัญญาณมือถือและล่อง downregulation ของ HIF-1αว่าเป็นสิ่งจำเป็นสำหรับ cetuximab เกิด ผล antiproliferative แต่กลไกพื้นฐานการกระทำเหล่านี้ยังไม่ได้ระบุ ในการศึกษานี้เราใช้ Seahorse XF96 สารไหลวิเคราะห์เพื่อประเมินผลกระทบของการรักษา cetuximab กับการเปลี่ยนแปลงใน glycolysis และการหายใจยลทั้งสองเส้นทางการผลิตพลังงานที่สำคัญในเซลล์ที่มีชีวิต เราพบว่า cetuximab downregulated ให้น้ำนม dehydrogenase (LDH-A) และยับยั้งการ glycolysis ในหัว cetuximab ไวและลำคอเซลล์มะเร็ง (Forums ค้นหา) เซลล์ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ downregulation HIF-1α Forums ค้นหาเซลล์มีความต้านทาน cetuximab มาแสดงระดับสูงของ HIF-1αและ glycolytic สูง แสดงออกของมนุษย์กลายพันธุ์ HIF-1α (HIF-1α / ΔODD) การประชุมความต้านทานต่อ cetuximab เกิดเฟส G1 จับกุมเซลล์วงจรซึ่งสามารถเอาชนะโดยล้มลงของ LDH-แสดงออก ยับยั้งการ LDH-กิจกรรมด้วย oxamate เพิ่มการตอบสนองของเซลล์ cetuximab ทนที่จะ cetuximab cetuximab ไม่มีผลยับยั้งการสังเกตเห็นได้ชัดใน glycolysis ในเซลล์ nontransformed การค้นพบนี้ให้ข้อมูลเชิงลึกในกลไกนวนิยาย cetuximab เหนี่ยวนำให้เกิดการจับกุมเซลล์วงจรจากมุมมองของการเผาผลาญอาหารโรคมะเร็งและแนะนำกลยุทธ์ใหม่สำหรับการเสริมสร้างการตอบสนอง cetuximab Mol มะเร็ง Ther; 12 (10); 2187-99 © 2013 AACR

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

มี inducible factor-1 ( hif-1 ) มีบทบาทสำคัญในกระบวนการเผาผลาญ reprogramming มะเร็งต่อแอโรบิค ไกลโคไลซิส ( เช่น Warburg Effect ) ซึ่งมีการจัดหาระบบที่จำเป็นสำหรับเซลล์มะเร็งที่มีการแพร่เชื้อ การศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่า cetuximab , โมโนโคลนอลแอนติบอดีจาก receptor การปิดกั้น ,downregulates อัลฟ่ารวมทั้ง hif-1 ( hif-1 α ) ผ่านทาง ( 1 ) การยับยั้งตัวรับสัญญาณมือถือ และ downregulation ของ hif-1 αที่จําเป็นสําหรับการเกิดอนุมูลอิสระ cetuximab ให้เกิดผล . อย่างไรก็ตาม กลไก เป็นต้น การกระทำเหล่านี้ยังระบุตัวไม่ได้ ในการศึกษานี้เราใช้แบบ xf96 ฟลักซ์และวิเคราะห์เพื่อประเมินผลกระทบของการเปลี่ยนแปลงใน cetuximab และการหายใจของไมโตคอนเดรียไกลโคไลซิส สองหลักที่ผลิตพลังงานภายในเซลล์ ในเซลล์มีชีวิตเราพบว่า cetuximab downregulated lactate dehydrogenase ( ldh-a ) และยับยั้งไกลโคไลซิสใน cetuximab หัวไวและคอมะเร็งเซลล์ squamous เซลล์ ( ชนิด ) ใน hif-1 α downregulation ขึ้นอยู่กับลักษณะ ชนิดเซลล์ที่มีความต้านทานที่ได้มา cetuximab แสดงระดับสูงของ hif-1 αและสูง glycolytic .overexpression ของ hif-1 αกลายพันธุ์ ( hif-1 α / Δคี่ ) ) ความต้านทานต่อเฟส G1 cetuximab เซลล์รอบจับ ซึ่งสามารถเอาชนะด้วยการน็อคของ ldh-a การแสดงออก การยับยั้งกิจกรรม ldh-a กับ oxamate เพิ่มการตอบสนองของเซลล์ต่อ cetuximab เพื่อ cetuximab . cetuximab ไม่มีสามารถยับยั้งผล nontransformed ไกลโคไลซิสในเซลล์การค้นพบเหล่านี้ให้ข้อมูลเชิงลึกในนวนิยาย : cetuximab กระตุ้นเซลล์วงจรการจับกุมจากมุมมองของการเผาผลาญมะเร็งและแนะนำกลยุทธ์ใหม่เพื่อเพิ่มการตอบสนอง cetuximab . โมลมะเร็งมี ; 12 ( 10 ) 2187-99 . สงวนลิขสิทธิ์ 2555 แห่งสหรัฐอเมริกา .