Extreme hydrops fetalis and cardiov

Extreme hydrops fetalis and cardiovascular abnormalities in mice lacking a functional Adrenomedullin gene ABSTRACT Adrenomedullin(Adm), a potent 52-aa peptide vasodilator, was isolated from a human pheochromocytoma on the basis of its ability to elevate platelet CAMP levels Cl). Recently, Adm has gained much attention in clinical settings because of its elevated plasma levels in patients with various cardiovascular diseases(2). However, the variety of conditions associated with elevated Adm levels, which include essential hypertension, septic shock, and normal pregnancy, suggest that increases in Adm are secondary to other primary events rather than causative. For example, Adm may be elevated in certain hypertensive disease states as a compensatory mechanism to decrease blood pressure, but genetic experiments to distinguish between causation and compensation have not yet been performed.
On the basis of its nucleotide homologies with calcitonin gene-related peptide (CGRP), calcitonin, and amylin, Adm is considered to be the fourth CGRP family member. TheAdm gene contains four exons panning approximately 2 and codes for two biologically active peptides: oadrenomedullin N-terminal 20 peptide(PAMP) Recent studies to identify the receptors for A and CGRP have led to the discovery of a mechanism of signal transduction kb whereby a series of single transmembrane spanning receptor activity-modifying proteins(RAMPs) interact with a common receptor to impart specificity of binding for either Adm or CGRP(3). The differential expression of the receptor activity-modifying proteins may dictate the sites of function of the twe ligands.
To explore the physiological functions of Adm in an in vivo model, we used homologous recombination in embryonic stem cells to generate mice that are deficient the coding region of the Adm gene. At the same time, to provide biological marker for sites of Adm gene expression, we replaced the Adm coding region with a sequence coding for enhanced green fluorescent protein(EGFP) while leaving the Adm promoter and Adm 5' untranslated region intact. Here we show that Adm is essential for survival because Adm embryos die at midgestation with extreme hydrops fetalis. In addition, Adm embryos have unusual cardiovascular defects that are best characterized as overdeveloped ventricular trabeculae and underdeveloped vascular smooth muscle in the large arteries. Because the combination of cardiovascular defects and the severity of hydrops fetalis are, to our knowledge, unlike any previously described pathology in the mouse, our data demonstrate a unique role for A in development and suggest that the absence of Adm may be one cause of non immune hydrops fetalis in humans.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

มาก hydrops fetalis และความผิดปกติของหัวใจและหลอดเลือดในหนูที่ขาดยีน Adrenomedullin เป็นงานนามธรรม Adrenomedullin(Adm), vasodilator เป็นเพปไทด์ 52 เอเอมีศักยภาพ ได้แยกต่างหากจาก pheochromocytoma มนุษย์ตามความสามารถในการยกระดับพันธมิตรค่ายระดับเกล็ดเลือด Cl) ล่าสุด Adm ได้รับความสนใจมากในการตั้งค่าทางคลินิกเนื่องจากระดับของพลาสมาสูงขึ้นในผู้ป่วยที่มี diseases(2) หัวใจและหลอดเลือดต่าง ๆ อย่างไรก็ตาม ความหลากหลายของเงื่อนไขที่เกี่ยวข้องกับยก Adm ระดับ ซึ่งรวมถึงความดันโลหิตสูงที่จำเป็น ช็อกกำจัดของเสีย และการตั้งครรภ์ปกติ แนะนำเพิ่มขึ้นของ Adm รองไปอื่น ๆ เหตุการณ์หลักแทนสาเหตุการ ตัวอย่าง Adm อาจยกระดับในอเมริกาบางโรค hypertensive เป็นกลไกที่ชดเชยเพื่อลดความดันโลหิต แต่ไม่มีการทำการทดลองทางพันธุกรรมเพื่อแยกระหว่าง causation และค่าตอบแทนตาม homologies ของนิวคลีโอไทด์มีเพปไทด์ที่เกี่ยวข้องกับยีน calcitonin (CGRP), calcitonin และ amylin หน่วง Adm จะถือว่าเป็น สมาชิกครอบครัว CGRP สี่ ยีน TheAdm ประกอบด้วยสี่ exons อัตโนมัติประมาณ 2 และรหัสสำหรับเปปสองชิ้นงาน: oadrenomedullin สถานี N 20 peptide(PAMP) การศึกษาล่าสุดระบุ receptors สำหรับ A และ CGRP ได้นำไปสู่การค้นพบกลไกของสัญญาณ transduction kb โดยชุดเดียว transmembrane รัฐตัวรับปรับเปลี่ยนกิจกรรม proteins(RAMPs) โต้ตอบกับตัวรับทั่วไปเพื่อสอน specificity ผูก Adm หรือ CGRP(3) ค่าแตกต่างของโปรตีนตัวรับปรับเปลี่ยนกิจกรรมอาจบอกไซต์ของฟังก์ชัน twe ligandsสำรวจหน้าที่สรีรวิทยาของ Adm ในแบบจำลองในสัตว์ทดลอง เราใช้ homologous recombination ในเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อนการสร้างหนูที่ขาดสารภูมิภาครหัสของยีน Adm ในเวลาเดียวกัน ให้ทำเครื่องหมายชีวภาพสำหรับไซต์ของ Adm ยีน เราแทน Adm รหัสภูมิภาค ด้วยเป็นลำดับรหัสสำหรับ protein(EGFP) เรืองแสงสีเขียวเพิ่มขึ้นขณะ Adm โปรโมเตอร์และ Adm 5' untranslated ภูมิภาคเหมือนเดิม ที่นี่เราแสดงว่า Adm เป็นสิ่งจำเป็นเพื่อความอยู่รอดเนื่องจากโคลน Adm ตายใน midgestation มีมาก hydrops fetalis นอกจากนี้ โคลน Adm มีข้อบกพร่องหัวใจและหลอดเลือดผิดปกติที่มีส่วนลักษณะเป็นเกิน trabeculae หัวใจห้องล่างและข้างกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดในหลอดเลือดแดงใหญ่ เนื่องจากการรวมกันของข้อบกพร่องหัวใจและหลอดเลือดและความรุนแรงของ hydrops fetalis ความรู้ของเรา ซึ่งแตกต่างจากพยาธิใด ๆ ก่อนหน้านี้ที่อธิบายไว้ในเมาส์ ข้อมูลบทบาทเฉพาะสำหรับ A ในการพัฒนา และแนะนำว่า การขาดงานของ Adm อาจเป็นสาเหตุหนึ่งของภูมิคุ้มกันไม่ใช่ hydrops fetalis ในมนุษย์

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

hydrops fetalis มากและความผิดปกติของหัวใจและหลอดเลือดในหนูที่ขาดยีน Adrenomedullin ทำงานบทคัดย่อ Adrenomedullin (พล.อ.อ. ) ที่มีศักยภาพ 52-AA vasodilator เปปไทด์ที่แยกได้จาก pheochromocytoma มนุษย์บนพื้นฐานของความสามารถในการที่จะยกระดับของเกล็ดเลือด CAMP ระดับ Cl) เมื่อเร็ว ๆ นี้ พล.อ.อ. ได้รับความสนใจมากในการตั้งค่าทางคลินิกเพราะระดับพลาสมาสูงในผู้ป่วยที่มีโรคหัวใจและหลอดเลือดต่างๆ (2) แต่ความหลากหลายของเงื่อนไขที่เกี่ยวข้องกับระดับ พล.อ.อ. สูงซึ่งรวมถึงความดันโลหิตสูงช็อตบำบัดน้ำเสียและการตั้งครรภ์ปกติชี้ให้เห็นว่าการเพิ่มขึ้นของ พล.อ.อ. รองกับเหตุการณ์หลักอื่น ๆ มากกว่าที่จะก่อให้เกิด ยกตัวอย่างเช่น พล.อ.อ. อาจจะสูงขึ้นในบางโรคความดันโลหิตสูงเป็นกลไกการชดเชยการลดลงของความดันโลหิต แต่การทดลองทางพันธุกรรมที่จะแยกแยะระหว่างสาเหตุและการชดเชยยังไม่ได้รับการดำเนินการ.
บนพื้นฐานของการเบื่อหน่าย homologies กับ calcitonin เปปไทด์ของยีนที่เกี่ยวข้องกับ ( CGRP) calcitonin และ amylin, พล.อ.อ. จะถือเป็นหนึ่งในสี่ CGRP สมาชิกในครอบครัว ยีน TheAdm มีสี่ exons ปรากฎว่าประมาณ 2 และรหัสสำหรับสองเปปไทด์ที่ใช้งานทางชีวภาพ: oadrenomedullin n- ขั้ว 20 เปปไทด์ (PAMP) การศึกษาล่าสุดในการระบุตัวรับสำหรับ A และ CGRP ได้นำไปสู่การค้นพบกลไกการทำงานของสัญญาณกิโลพลังงานที่โดยชุด ของเบรนเดียวซึ่งประกอบไปด้วยกิจกรรมการปรับเปลี่ยนการรับโปรตีน (ลาด) โต้ตอบกับตัวรับร่วมกันที่จะบอกความจำเพาะของผลผูกพันทั้ง พล.อ.อ. หรือ CGRP (3) การแสดงออกที่แตกต่างกันของกิจกรรมการปรับเปลี่ยนการรับโปรตีนอาจกำหนดสถานที่ของการทำงานของแกนด์ TWE.
เพื่อสำรวจการทำงานทางสรีรวิทยาของ พล.อ.อ. ในในร่างกายรุ่นที่เราใช้ในการรวมตัวกันคล้ายคลึงกันในเซลล์ต้นกำเนิดตัวอ่อนในการสร้างหนูที่ขาดการเข้ารหัส ภูมิภาคของยีน พล.อ.อ. ในเวลาเดียวกันเพื่อให้เครื่องหมายทางชีวภาพสำหรับเว็บไซต์การแสดงออกของยีน พล.อ.อ. เราแทนที่ภูมิภาค พล.อ.อ. การเข้ารหัสที่มีลำดับการเข้ารหัสโปรตีนเรืองแสงสีเขียวที่เพิ่มขึ้น (EGFP) ในขณะที่ออกจากโปรโมเตอร์ พล.อ.อ. และ พล.อ.อ. 5 'ไม่ได้แปลภูมิภาคเหมือนเดิม ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่า พล.อ.อ. เป็นสิ่งจำเป็นสำหรับการอยู่รอดเพราะตัวอ่อนตายใน พล.อ.อ. midgestation กับ hydrops fetalis มาก นอกจากนี้ตัวอ่อน พล.อ.อ. มีข้อบกพร่องหัวใจและหลอดเลือดที่ผิดปกติที่มีความโดดเด่นดีที่สุดเท่าที่มีกระเป๋าหน้าท้อง trabeculae ชอบใจและกล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดด้อยพัฒนาในหลอดเลือดแดงที่มีขนาดใหญ่ เพราะการรวมกันของข้อบกพร่องหัวใจและหลอดเลือดและความรุนแรงของ hydrops fetalis กำลังเพื่อความรู้ของเราแตกต่างจากพยาธิสภาพใด ๆ ที่อธิบายไว้ก่อนหน้านี้ในเมาส์ข้อมูลของเราแสดงให้เห็นถึงบทบาทที่ไม่ซ้ำกันในการพัฒนาและการแสดงให้เห็นว่าตัวตนของ พล.อ.อ. อาจจะเป็นสาเหตุหนึ่งของการไม่ hydrops fetalis ภูมิคุ้มกันในมนุษย์

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

อาการบวมน้ำมากแม่และหลอดเลือดผิดปกติในหนูที่ขาดยีน adrenomedullin การทำงานนามธรรม adrenomedullin ( ADM ) ต้า 52 AA เปปไทด์หลอดเลือด ถูกแยกจากอีเห็นน้ำมลายูมนุษย์บนพื้นฐานของความสามารถในการยกระดับระดับค่ายเกล็ดเลือด CL ) เมื่อเร็วๆ นี้การบริหารได้รับความสนใจมากในการตั้งค่าทางคลินิกเพราะของระดับสูงในผู้ป่วยโรคหัวใจและหลอดเลือดต่างๆ ( 2 ) อย่างไรก็ตาม ความหลากหลายของเงื่อนไขที่เกี่ยวข้องกับการบริหารในระดับสูง ซึ่งได้แก่ ความดันโลหิตสูง มีเชื้อช็อกและการตั้งครรภ์ปกติ แนะนำให้เพิ่มในการบริหารเป็นหลักมากกว่ารองอื่น ๆเหตุการณ์นั้นๆ ตัวอย่างเช่นการบริหารอาจจะสูงในสหรัฐอเมริกาบางโรคความดันโลหิตสูง เป็นกลไกการลดความดันโลหิต แต่การทดลองทางพันธุกรรมเพื่อแยกแยะระหว่างสาเหตุและค่าเสียหายยังไม่ดำเนินการ
บนพื้นฐานของ homologies นิวคลีโอไทด์กับแอ้ม gene-related เปปไทด์ ( cgrp ) , แอ้มและ amylin ADM , ถือว่าเป็น 4 cgrp สมาชิกในครอบครัว .ยีน theadm ประกอบด้วยสี่ ที่มีทั้งหมดประมาณ 2 และรหัสสำหรับเปปไทด์ : สองที่มีฤทธิ์ทางชีวภาพ