IntroductionMycobacterium tuberculo

Introduction
Mycobacterium tuberculosis (M. tb) is the pathogen responsible for the infectious disease tuberculosis (TB) which still today is responsible for a vast number of deaths globally.Increasing ratesof resistance and inadequacies of current TB chemotherapeutics necessitate the need for new drugs which can potentially shorten the drug treatment, increase patient compliance and have activity against drug resistant strains including multi-drug-resistant (MDR) and extremely drug-resistant (XDR) tuberculosis.Previously we developed a series of 1-adamantyl-3-phenyl ureas 1–6 that had potent anti-
tuberculosis activity, however they had undesirable pharmaceutical properties, particularly high lipophilicity and poor solubility (Fig.1).The biochemical basis for their activity is complex, as it was shown that these compounds inhibited mammalian soluble epoxide hydrolase (sEH) inhibitors and multiple M. tb epoxide hydrolases including EphB and EphE.However, M. tb epoxide hydrolases are individually non-essential.In attempts to rationalize the primary target
for anti-tuberculosis activity, we used genetic approaches by generating and sequencing resistant mutants for 1.We identified a further and essential target for this compound series, the membrane transporter Mmpl3,which is believed to play a major role in exporting mycolates to mycobacterial cell surface.Although our first generation adamantyl ureas possessed potent anti-TB activity,they had two principal issues: (i) they were highly hydrophobic and consequently had poor solubility and high human plasma protein binding (HPPB);(ii) though while highly selective with respect to anti-TB
activity compared to cytotoxicity and activity against other bacteria, these compounds still had potent human soluble epoxide hydrolase (sEH) activity which may not be pharmacologically desirable(Fig.1).Thus the purpose of this study is to design and develop analogs that maintain anti-tuberculosis activity but have improved pharmacokinetic (PK) properties, most notably solubility and selectivity away from human sEH inhibition. In this study we used rational bioisosteric replacements for the phenyl group of the first generation urea in six miniseries (arylsulfonamides, pyridines,isoxazoles, thiazoles, oxadiazoles and pyrazoles) in order to increase polarity, which should help increase solubility and lower
HPPB, while maintaining good anti-tuberculosis activity and potentially decreasing affinity to human sEH.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

บทนำ
เชื้อวัณโรค (TB เอ็ม) เป็นเชื้อโรคที่รับผิดชอบในการเกิดโรคติดเชื้อวัณโรค (TB) ซึ่งวันนี้ยังคงเป็นผู้รับผิดชอบจำนวนมากมายของการเสียชีวิตต้านทาน globally.Increasing ratesof และความบกพร่องของตัวยาเคมีบำบัดวัณโรคในปัจจุบันจำเป็นต้องมีความจำเป็นสำหรับยาใหม่ที่สามารถ อาจร่นรักษายาเสพติดเพิ่มขึ้นของผู้ป่วยและการปฏิบัติตามมีกิจกรรมกับสายพันธุ์ที่ทนยาเสพติดรวมถึงหลายดื้อยา (MDR) และยาเสพติดทนมาก (XDR) tuberculosis.Previously เราพัฒนาชุด 1 adamantyl-3-phenyl 1 ยูเรีย -6 ที่มีศักยภาพต่อต้าน
กิจกรรมวัณโรค แต่พวกเขามีคุณสมบัติยาที่ไม่พึงประสงค์ lipophilicity สูงโดยเฉพาะอย่างยิ่งและการละลายที่ไม่ดี (รูปที่ 1) ได้โดยเริ่มต้นพื้นฐานทางชีวเคมีสำหรับกิจกรรมของพวกเขาที่มีความซับซ้อนมันก็แสดงให้เห็นว่าสารเหล่านี้มีฤทธิ์ยับยั้งอิพอกไซด์ที่ละลายน้ำได้เลี้ยงลูกด้วยนม hydrolase (SEH) ยับยั้งและหลายเมตร tb hydrolases อิพอกไซด์รวมทั้ง EphB และ EphE.However เมตร hydrolases อิพอกไซด์ tb เป็นรายบุคคล non-essential.In พยายามหาเหตุผลเข้าข้างตนเองเป้าหมายหลัก
สำหรับกิจกรรมการต้านวัณโรคที่เราใช้วิธีทางพันธุกรรมโดยการสร้างและการเรียงลำดับ การกลายพันธุ์ทน 1.We ระบุสาย ed เป้าหมายต่อไปและสิ่งจำเป็นสำหรับชุดสารนี้, ขนย้ายเมมเบรน Mmpl3 ซึ่งเชื่อว่าจะมีบทบาทสำคัญในการส่งออกไปยังเซลล์ mycolates เชื้อ surface.Although สายรุ่นแรก adamantyl ยูเรียของเรามีกิจกรรมการต้านวัณโรคที่มีศักยภาพ พวกเขามีสองประเด็นหลักคือ (i) การที่พวกเขาไม่ชอบน้ำมากและส่งผลให้มีความสามารถในการละลายที่ไม่ดีและพลาสม่าของมนุษย์สูงโปรตีน (HPPB); (ii) แต่ในขณะที่การคัดเลือกอย่างมากเกี่ยวกับการต่อต้านวัณโรค
กิจกรรมเมื่อเทียบกับความเป็นพิษและการทำกิจกรรมกับคนอื่น ๆ แบคทีเรียสารเหล่านี้ยังคงมีศักยภาพอิพอกไซด์ที่ละลายน้ำได้ของมนุษย์ hydrolase (SEH) กิจกรรมซึ่งอาจไม่เป็นที่พึงปรารถนา pharmacologically (รูปที่ 1) ดังนั้นวัตถุประสงค์ของการศึกษาครั้งนี้คือการออกแบบและพัฒนา analogs ที่รักษากิจกรรมการต้านวัณโรค แต่มีการปรับปรุงทางเภสัชจลนศาสตร์ ( PK) คุณสมบัติที่โดดเด่นที่สุดในการละลายและการเลือกออกไปจากการยับยั้งมนุษย์ SEH ในการศึกษานี้เราใช้แทน bioisosteric เหตุผลสำหรับกลุ่มฟีนิลของสายยูเรียรุ่นแรกในรอบหกละคร (arylsulfonamides, pyridines, isoxazoles, thiazoles, oxadiazoles และ pyrazoles) เพื่อเพิ่มกระแสไฟฟ้าซึ่งจะช่วยเพิ่มความสามารถในการละลายและลด
HPPB ขณะที่ยังคง กิจกรรมการต้านวัณโรคที่ดีและอาจลดลง nity ไฟ af มนุษย์ SEH

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

บทนำ
เชื้อวัณโรค ( TB ) ) เป็นเชื้อโรคผู้รับผิดชอบวัณโรคโรคติดเชื้อ ( TB ) ซึ่งวันนี้ยังคงเป็นผู้รับผิดชอบจำนวนมากของการเสียชีวิตทั่วโลก เพิ่ม ratesof ความต้านทานและ inadequacies ของ chemotherapeutics วัณโรคในปัจจุบันจำเป็นต้องการยาใหม่ ซึ่งอาจลดการรักษายาเสพติดเพิ่มความอดทนและมีฤทธิ์ต่อเชื้อดื้อยา รวมทั้งหลายดื้อยา ( 2547 ) และมาก ( ชิ้นส่วน ) วัณโรคดื้อยา ก่อนหน้านี้เราได้พัฒนาชุดของ 1-adamantyl-3-phenyl ureas 1 – 6 ที่มีศักยภาพต่อต้าน -
วัณโรคกิจกรรม อย่างไรก็ตาม พวกเขามี คุณสมบัติทางเภสัชกรรมที่ไม่พึงประสงค์ lipophilicity สูงโดยเฉพาะอย่างยิ่งและการละลายไม่ดี ( ” )พื้นฐานทางชีวเคมีสำหรับกิจกรรมของพวกเขามีความซับซ้อน เช่น พบว่าสารเหล่านี้ยับยั้งเฉพาะวอมแวมไฮโดรเลส ( เสธ. ) ยาละลาย และไฮโดรเลสวอมแวมม. หลายแห่งรวมถึง ephb ephe วัณโรคและวัณโรค อย่างไรก็ตาม ม. วอมแวมไฮโดรเลสเป็นรายบุคคล non-essential.in พยายามที่จะหาเหตุผลเข้าข้าง
เป้าหมายหลักสำหรับกิจกรรมต่อต้านวัณโรคเราใช้วิธีทางพันธุกรรมโดยการสร้างและการป้องกันสายพันธุ์ 1 . เรา identi จึงเอ็ดต่อไปและที่สำคัญเป้าหมายสำหรับผสมชุดนี้ mmpl3 เยื่อลำเลียง ซึ่งถือเป็นบทบาทสำคัญในการส่งออก mycolates พื้นผิวเซลล์ดีเอ็นเอ แม้ว่าเราจึงตัดสินใจเดินทางรุ่น adamantyl ureas สิงที่มีศักยภาพต่อต้านวัณโรค มี 2 กิจกรรม , ประเด็นหลัก :( ฉัน ) พวกเขาจึงมีความสามารถในการละลาย ) สูง และสูงจนมนุษย์และพลาสมาโปรตีน ( hppb ) ; ( 2 ) แม้ในขณะที่มีการต่อต้านวัณโรค
กิจกรรมเทียบกับกิจกรรมต่อต้านแบคทีเรียอื่น ๆ สารเหล่านี้ยังคงมีศักยภาพของมนุษย์ที่วอมแวมไฮโดรเลส ( เสธ. ) กิจกรรมที่อาจไม่เป็นที่พึงประสงค์เภสัชศาสตร์ ( ” )ดังนั้นการศึกษานี้มีวัตถุประสงค์เพื่อออกแบบและพัฒนาความสัมพันธ์ที่รักษากิจกรรมต่อต้านวัณโรค แต่ได้ปรับปรุง ) ( PK ) คุณสมบัติ ส่วนใหญ่ยวด การละลายและการการยับยั้งเสธ. ห่างจากมนุษย์ ในการศึกษานี้เราใช้เหตุผล bioisosteric แทนกลุ่มของฟีนิลยูเรีย ในละคร จึงตัดสินใจเดินทางไปรุ่น 6 ( arylsulfonamides ไพรีดีน isoxazoles , , ,thiazoles oxadiazoles pyrazoles ) , และเพื่อเพิ่มขั้ว ซึ่งน่าจะช่วยเพิ่มการละลายและ hppb ลด
, ในขณะที่การรักษาที่ดี ป้องกันวัณโรค และลดกิจกรรมที่อาจ AF จึงให้เกียรติ

เสธ. มนุษย์