Arguments for enzymes of 5-HT metab

Arguments for enzymes of 5-HT metabolism
and 5-HT receptors as protein determinants in
genetic control of aggressive behavior
5-HT and the other ‘‘classical’’ neurotransmitters (norepinephrine,
dopamine, acetylcholine, GABA) are not proteins.
However, in accordance with the central genetic dogma,
DNA–RNA–protein, proteins must be involved in the effect of
genes on the 5-HTsystem, presumably through the regulation
of its synthesis, uptake and degradation.
The functioning of the 5-HT system in the brain depends
upon three different mechanisms: (i) 5-HT synthesis and degradation,
(ii) 5-HT reuptake from synaptic cleft, and (iii) the
density and sensitivity of 5-HT receptors. Therefore, the candidate
genes may encode pivotal enzymes in 5-HT metabolism,
the 5-HT transporter (SERT) and 5-HT receptors.
Brain 5-HT is synthesized in a two-step reaction from amino
acid tryptophan (Fig. 2). Two enzymes catalyze serotonin
synthesis—tryptophan hydroxylase (TPH) and decarboxylase
of aromatic l-amino acids. The principal enzymes in serotonin
degradation are monoamine oxidase A and B (MAO A, MAO
B).TPHcarries out the first step and is the rate-limiting enzyme
in 5-HT biosynthesis. Moreover, it is the only really specific
enzyme in 5-HTmetabolism. In contrast, the decarboxylase of
l-aromatic amino acids is a widespread nonspecific enzyme.
The non-specific character of this enzyme allows us to exclude
it from the list of potential key players in the gene—5-HT
system—aggressive behavior pathway, thus leaving TPH,
MAO and SERT. So, the scheme of genetic regulation of
aggressive behavior may be presented like this:
gene—protein (TPH, MAO, 5-HT transporter)—changes in 5-
HT metabolism and 5-HT neurotransmission—changes in
functional state of brain 5-HT system—changes in 5-HTregulated
aggressive behavior
There are other protein elements in neurotransmitter
systems—receptors, and the gene–behavior pathway via
5-HT receptors is shorter than the model involving metabolic
enzymes, i.e. gene—protein (5-HT receptor)—serotonindependent
behavior. This review summarizes data showing
that one of the critical mechanisms underlying genetically
defined aggressiveness involves protein elements of the brain
5-HT system.
Involvement of TPH in various genetic models of
aggressive behavior
The enzyme TPH belongs to a small family of structurally and
functionally related aromatic acid hydroxylases that utilizes
tetrahydropterins as substrates. In eukaryotes, these enzymes
are composed of a homologous catalytic domain to
which highly conserved C-terminal tetramerization regions
and length- and sequence-specific N-terminal regulatory
domains are attached.(29) About 15 years ago, the first TPH
gene in rat,(30) mouse(31) and human(32) was described and,
for most of this time, this gene has been thought to be the only
TPH gene in the genome. Later, evidence accumulated
indicating different biochemical properties in TPH enzymes
depending on the analyzed tissue. However, efforts undertaken
to identify TPH gene isoforms were unsuccessful till
Diego Walther with colleagues generated knockout mice that
were genetically deficient for TPH.(33) These mice lacked 5-HT
in the blood, in the periphery tissues and in the pineal gland.
However, there was only a minor 5-HT decrease in the brain
structures. These surprising results, suggesting the existence
of another gene not affected by the gene targeting, led Diego
Walther and colleagues to the discovery of a secondTPHgene
in the genome of mice, rats and humans, called Tph2. It has
been shown that Tph2 is predominantly expressed in the
brainstem and located on human chromosome 12 and mouse
chromosome 10.(33,34) TPH1 and TPH2 enzymes are highly
homologous proteins exhibiting 71% of amino acid identity in
humans; however, the N-terminals containing the regulatory
domain are quite different.(34)

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

อาร์กิวเมนต์สำหรับเอนไซม์ของเอชที 5และ 5 เอชที receptors เป็นดีเทอร์มิแนนต์โปรตีนในควบคุมทางพันธุกรรมของลักษณะการทำงานเชิงรุกเอชที 5 และอื่น ๆ นิ้วคลาสสิก '' neurotransmitters (norepinephrineโดปามีน acetylcholine น้ำนมข้าวกล้องงอก) มีโปรตีนไม่อย่างไรก็ตาม ตามหลักพันธุกรรมกลางดีเอ็นเออาร์เอ็นเอโปรตีน โปรตีนต้องเกี่ยวข้องในผลของยีนบน 5-HTsystem ทับผ่านข้อบังคับสังเคราะห์ ดูดซับ และย่อยสลายทำงานของระบบเอชที 5 ในสมองขึ้นอยู่กับเมื่อกลไกต่าง ๆ 3: (i) เอชที 5 การสังเคราะห์และย่อยสลาย(ii) 5 เอชที reuptake จาก synaptic เพดาน และ (iii) การความหนาแน่นและความไวของ receptors เอชที 5 ดังนั้น ผู้สมัครยีนอาจเข้ารหัสแปรเอนไซม์ในการเผาผลาญเอชที 5ขนส่งเอชที 5 (SERT) และ 5 เอชที receptorsสมอง 5 เอชทีถูกสังเคราะห์ในปฏิกิริยาสองขั้นตอนจากอะมิโนกรดทริปโตเฟน (Fig. 2) เอนไซม์สองสถาบัน serotoninสังเคราะห์เช่นทริปโตเฟน hydroxylase (TPH) และ decarboxylaseกรดอะมิโน l หอม เอนไซม์หลักใน serotoninย่อยสลายเป็น monoamine oxidase A และ B (A เมา เมาข TPHcarries ออกขั้นตอนแรก และเป็นเอนไซม์จำกัดอัตราในการสังเคราะห์เอชที 5 นอกจากนี้ เป็นการเฉพาะเท่านั้นจริง ๆเอนไซม์ใน 5 HTmetabolism ในทางตรงข้าม decarboxylase ของกรดอะมิโน l-หอมเป็นเอนไซม์เจาะจงอย่างแพร่หลายอักขระไม่ใช่เฉพาะของเอนไซม์นี้ช่วยให้เราสามารถแยกจากรายชื่อเป็นผู้เล่นสำคัญในยีน — เอชที 5ระบบคือทางเดินของพฤติกรรมก้าวร้าว จึง ออกจาก TPHเมาและ SERT ดังนั้น โครงร่างของระเบียบทางพันธุกรรมของอาจจะแสดงพฤติกรรมก้าวร้าวเช่นนี้:ยีนคือโปรตีน (TPH เหมา ขนส่งเอชที 5) ซึ่งการเปลี่ยนแปลงใน 5 -เอชทีเมแทบอลิซึมและ 5 เอชที neurotransmission — การเปลี่ยนแปลงในสถานะทำงานของระบบสมองเอชที 5 — การเปลี่ยนแปลงใน 5-HTregulatedพฤติกรรมก้าวร้าวมีองค์ประกอบอื่น ๆ ของโปรตีนในสารสื่อประสาทระบบ — receptors และทางเดินที่ยีน – พฤติกรรมที่ผ่าน5 เอชที receptors จะสั้นกว่ารุ่นเกี่ยวข้องกับเผาผลาญเอนไซม์ เช่นยีน – โปรตีน (ตัวรับเอชที 5) — serotonindependentลักษณะการทำงาน แสดงข้อมูลสรุปการตรวจทานนี้ที่หนึ่งของกลไกสำคัญต้นแปลงพันธุกรรมaggressiveness กำหนดเกี่ยวข้องกับโปรตีนองค์ประกอบของสมองเอชที 5 ระบบมีส่วนร่วมของ TPH ในแบบทางพันธุกรรมต่าง ๆพฤติกรรมก้าวร้าวเอนไซม์ TPH เป็นครอบครัวเล็ก ๆ ของ structurally และฟังก์ชันที่เกี่ยวข้องหอมกรด hydroxylases ที่ใช้tetrahydropterins เป็นพื้นผิว ใน eukaryotes เอนไซม์เหล่านี้ประกอบด้วยโดเมน homologous ตัวเร่งปฏิกิริยาการขอบเขต tetramerization เทอร์มินัลซีสูงนำความยาว และลำดับเฉพาะ N สถานีกำกับดูแลและโดเมนอยู่ (29) ประมาณ 15 ปีที่ผ่านมา TPH แรกยีน rat,(30) mouse(31) และ human(32) ได้อธิบาย และสำหรับส่วนมากของเวลานี้ ยีนนี้ได้รับความคิดที่จะส่งTPH ยีนในกลุ่ม ภายหลัง หลักฐานสะสมระบุคุณสมบัติทางชีวเคมีต่าง ๆ ในเอนไซม์ TPHขึ้นอยู่กับเนื้อเยื่อวิเคราะห์ อย่างไรก็ตาม ความพยายามที่ดำเนินการระบุ TPH isoforms ยีนประสบความสำเร็จจนถึงDiego Walther กับเพื่อนร่วมงานสร้างหนูชนะน็อกโดยเทคนิคที่ถูกแปลงพันธุกรรมขาดสารสำหรับ TPH (33) หนูเหล่านี้ขาดเอชที 5ในเลือด เนื้อเยื่อยสปริง และ ในต่อมไพเนียลอย่างไรก็ตาม มีเฉพาะรองเอชที 5 ลดลงสมองโครงสร้างการ เหล่านี้น่าแปลกใจที่ผล แนะนำการดำรงอยู่ของยีนอื่นที่ไม่ได้รับผลกระทบจากการกำหนดเป้าหมายยีน led DiegoWalther และเพื่อนร่วมงานเพื่อการค้นพบ secondTPHgeneในกลุ่มของหนู หนู และมนุษย์ เรียกว่า Tph2 มีการแสดงว่า Tph2 ส่วนใหญ่แสดงในการbrainstem และโครโมโซมมนุษย์อยู่ 12 และเมาส์โครโมโซม 10 เอนไซม์ TPH1 และ TPH2 (33,34) อยู่สูงอย่างมีระดับ 71% ของตัวกรดอะมิโนในโปรตีน homologousมนุษย์ อย่างไรก็ตาม ขั้ว N ที่ประกอบด้วยการกำกับดูแลโดเมนค่อนข้างแตกต่างกัน (34)

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ข้อโต้แย้งเอนไซม์ของการเผาผลาญ 5-HT
และตัวรับ 5-HT
เป็นปัจจัยโปรตีนในการควบคุมทางพันธุกรรมของพฤติกรรมก้าวร้าว
5-HT และอื่น ๆ '' คลาสสิก '' สารสื่อประสาท (norepinephrine,
โดพามีน, acetylcholine, GABA) ไม่ได้โปรตีน.
อย่างไรก็ตามใน สอดคล้องกับความเชื่อทางพันธุกรรมกลางดีเอ็นเออาร์เอ็นเอโปรตีนโปรตีนจะต้องมีส่วนร่วมในผลของยีนใน5 HTsystem สันนิษฐานผ่านกฎระเบียบของการสังเคราะห์ของการดูดซึมและการย่อยสลาย. การทำงานของระบบ 5-HT ในที่สมองขึ้นเมื่อสามกลไกที่แตกต่างกัน (i) การสังเคราะห์ 5-HT และการย่อยสลาย, (ii) reuptake 5-HT จาก synaptic แหว่งและ (iii) ความหนาแน่นและความไวของตัวรับ 5-HT ดังนั้นผู้สมัครยีนอาจเข้ารหัสเอนไซม์สำคัญในการเผาผลาญ 5-HT, ขนย้าย 5-HT (SERT) และตัวรับ 5-HT. สมอง 5-HT ถูกสังเคราะห์ในปฏิกิริยาสองขั้นตอนจากอะมิโนโพรไบโอกรด(รูปที่. 2) . สองเอนไซม์กระตุ้น serotonin hydroxylase สังเคราะห์โพรไบโอ (TPH) และ decarboxylase ของกรดอะมิโน l-หอม เอนไซม์ที่สำคัญใน serotonin การย่อยสลายเป็น monoamine oxidase A และ B (MAO A, MAO B) .TPHcarries จากขั้นตอนแรกและเป็นเอนไซม์อัตรา จำกัดในการสังเคราะห์ 5-HT นอกจากนี้ยังเป็นเพียงเฉพาะจริงๆเอนไซม์ใน 5 HTmetabolism ในทางตรงกันข้าม decarboxylase ของกรดอะมิโนl-หอมเป็นเอนไซม์เชิญชมอย่างกว้างขวาง. ตัวละครที่ไม่เฉพาะเจาะจงของเอนไซม์นี้ช่วยให้เราสามารถแยกออกได้จากรายชื่อผู้เล่นที่สำคัญที่อาจเกิดขึ้นในยีน-5-HT เดินพฤติกรรมของระบบก้าวร้าว จึงออกจาก TPH, MAO และ SERT ดังนั้นรูปแบบของการควบคุมทางพันธุกรรมของพฤติกรรมก้าวร้าวอาจจะนำเสนอเช่นนี้ยีนโปรตีน(TPH, MAO, ขนส่ง 5-HT) -changes 5 ในการเผาผลาญอาหารและHT 5-HT เปลี่ยนแปลง neurotransmission ในรัฐการทำงานของสมอง5 HT ระบบการเปลี่ยนแปลงใน 5 HTregulated พฤติกรรมก้าวร้าวมีองค์ประกอบโปรตีนอื่น ๆ ที่อยู่ในสารสื่อประสาทระบบรับและเดินยีนพฤติกรรมผ่านตัวรับ5-HT สั้นกว่ารูปแบบที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญอาหารเอนไซม์คือยีนโปรตีน(รับ 5-HT ) -serotonindependent พฤติกรรม รีวิวนี้สรุปข้อมูลที่แสดงให้เห็นว่าหนึ่งในกลไกสำคัญพื้นฐานทางพันธุกรรมแข็งขันกำหนดเกี่ยวข้องกับองค์ประกอบของโปรตีนของสมองระบบ5-HT. มีส่วนร่วมของ TPH ในรูปแบบทางพันธุกรรมต่างๆของพฤติกรรมก้าวร้าวเอนไซม์TPH เป็นของครอบครัวเล็ก ๆ ของโครงสร้างและหน้าที่เกี่ยวข้องหอมhydroxylases กรดที่ใช้tetrahydropterins เป็นสารตั้งต้น ในยูคาริโอเอนไซม์เหล่านี้จะประกอบด้วยโดเมนเร่งปฏิกิริยาคล้ายคลึงกันที่ป่าสงวนภูมิภาคtetramerization C ขั้วและlength- และลำดับที่เฉพาะเจาะจง n- ขั้วกำกับดูแลโดเมนที่แนบมา. (29) ประมาณ 15 ปีที่ผ่านมาเป็นครั้งแรก TPH ยีนหนู , (30) เมาส์ (31) และมนุษย์ (32) ได้รับการอธิบายและให้มากที่สุดในเวลานี้ของยีนนี้ได้รับการคิดว่าจะเป็นเพียงการแสดงออกของยีนTPH ในจีโนม ต่อมาสะสมหลักฐานแสดงให้เห็นคุณสมบัติทางชีวเคมีที่แตกต่างกันในเอนไซม์ TPH ขึ้นอยู่กับเนื้อเยื่อวิเคราะห์ อย่างไรก็ตามความพยายามดำเนินการเพื่อระบุไอโซฟอร์มยีน TPH ถูกไม่ประสบความสำเร็จจนดิเอโกวอลเธอร์กับเพื่อนร่วมงานที่สร้างหนูที่น่าพิศวงที่มีพันธุกรรมที่ขาดสำหรับTPH. (33) หนูเหล่านี้ขาด 5-HT ในเลือดในเนื้อเยื่อรอบนอกและในต่อมไพเนียล. อย่างไรก็ตาม มีเพียงการลดลง 5-HT เล็กน้อยในสมองโครงสร้าง ผลที่น่าแปลกใจเหล่านี้ชี้ให้เห็นการดำรงอยู่ของยีนที่ไม่ได้รับผลกระทบจากการกำหนดเป้าหมายยีนอื่นนำดิเอโกวอลเธอร์และเพื่อนร่วมงานการค้นพบของsecondTPHgene ในจีโนมของหนูหนูและมนุษย์ที่เรียกว่า Tph2 มันได้แสดงให้เห็นว่า Tph2 จะแสดงส่วนใหญ่ในสมองและตั้งอยู่บนโครโมโซมของมนุษย์12 และเมาส์โครโมโซม10 (33,34) และเอนไซม์ TPH1 TPH2 เป็นอย่างสูงที่สายเดียวกันโปรตีน71% แสดงตัวตนของกรดอะมิโนในมนุษย์ แต่ยังไม่มีขั้วที่มีการกำกับดูแลโดเมนแตกต่างกันมาก. (34)

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

อาร์กิวเมนต์สำหรับเอนไซม์เมแทบอลิซึมของ 5-HT และโปรตีนตัวรับซีโรโตนิน

ทางพันธุกรรมปัจจัยในการควบคุมพฤติกรรมก้าวร้าว
ซีโรโตนินและอื่น ๆ ' 'classical ' ' ( norepinephrine neurotransmitters โดพามีน acetylcholine สาร
, , , ) เป็นโปรตีน .
แต่ตามความเชื่อทางพันธุกรรมดีเอ็นเอ - อาร์เอ็นเอ –กลาง
โปรตีน โปรตีน ต้อง จะเกี่ยวข้องกับผลของยีนใน 5-htsystem
,น่าจะผ่านระเบียบ
ของการสังเคราะห์และการสลาย .
การทํางานของระบบซีโรโตนินในสมองขึ้นอยู่กับ
เมื่อสามกลไกที่แตกต่างกัน ( อาจ ) การสังเคราะห์และการสลายตัว
( II ) ส่วนทางจาก Synaptic ผ่า และ ( 3 ) ความหนาแน่นและความไวของตัวรับซีโรโตนิน
. ดังนั้น ผู้สมัคร
ยีนอาจเข้ารหัสซึ่งเอนไซม์ในการเผาผลาญ , serotonin ,
ในส่วนขนส่ง ( SERT ) และ serotonin receptors
ส่วนสมองสังเคราะห์ในปฏิกิริยาสองขั้นตอนจากอะมิโนกรดทริปโตเฟน
( รูปที่ 2 ) 2 เอนไซม์เร่งการสังเคราะห์ทริปโตเฟน serotonin

hydroxylase ( เพิ่ม ) และใช้หอม l-amino กรด เอนไซม์หลักในการย่อยสลาย serotonin
คือ monoamine oxidase A และ B ( เหมา , เหมา
b )tphcarries ออกขั้นตอนแรกและอัตราการในส่วนการผลิตเอนไซม์
. ยิ่งไปกว่านั้น , มันเป็นเพียงเฉพาะ
จริงๆเอนไซม์ใน 5-htmetabolism . ในทางตรงกันข้าม , ใช้ของ
l-aromatic กรดอะมิโนเป็นฉาว
ตัวละครเฉพาะเจาะจงเอนไซม์ เอนไซม์นี้จะช่วยให้เราสามารถแยก
จากรายชื่อผู้เล่นสำคัญที่มีศักยภาพในการ gene-5-ht
ระบบพฤติกรรมก้าวร้าวทางจึงไปเพิ่ม
เหมาเซ็ท , และ . ดังนั้น รูปแบบของการควบคุมพันธุกรรมของพฤติกรรมก้าวร้าวอาจจะนำเสนอแบบนี้ :
โปรตีนยีน ( เพิ่ม เหมา ลำเลียง 5-HT ) - การเปลี่ยนแปลงใน 5 -
HT เมแทบอลิซึม และไวนิวโรทราน ิสชั่นการเปลี่ยนแปลงในสถานะของระบบการทำงานสมองไว


5-htregulated การเปลี่ยนแปลงในพฤติกรรมก้าวร้าวมีโปรตีนองค์ประกอบอื่น ๆในระบบของตัวรับสารสื่อประสาท
และยีน–พฤติกรรมทางเดินผ่านตัวรับซีโรโตนิน
เตี้ยกว่ารุ่นที่เกี่ยวข้องกับการสลาย
เอนไซม์ คือ โปรตีน ( ยีนตัวรับ 5-HT ) - พฤติกรรม serotonindependent

รีวิวนี้สรุปข้อมูลแสดง
หนึ่งของวิกฤตกลไกพื้นฐานทางพันธุกรรม
กำหนดแข็งขันเกี่ยวข้องกับโปรตีนองค์ประกอบของระบบซีโรโตนินในสมอง
.
การเพิ่มในรุ่นต่าง ๆของพฤติกรรมก้าวร้าวทาง

เพิ่มเอนไซม์เป็นครอบครัวเล็ก ๆของโครงสร้างการทำงานที่เกี่ยวข้องกับพันธุ์ hydroxylases และ

tetrahydropterins ที่ใช้เป็นท ในยูแคริโอต เอนไซม์เหล่านี้จะประกอบด้วยโดเมนคล้ายคลึงกัน


ปฏิกิริยาซึ่งที่มีการอนุรักษ์ซึ่ง tetramerization ภูมิภาค
และความยาวและลำดับกรดอะมิโนเฉพาะโดเมนกฎระเบียบ
แนบ ( 29 ) ประมาณ 15 ปีที่ผ่านมา ยีนเพิ่ม
ครั้งแรกในหนูเมาส์ ( 30 ) ( 31 ) และมนุษย์ ( 32 ) ได้อธิบายและ
มากที่สุดเวลานี้ ยีนนี้ได้ถูกคิดว่า เป็นยีนในจีโนมเพิ่มเท่านั้น
. ต่อมา หลักฐานสะสม
สมบัติทางชีวเคมีในการระบุที่แตกต่างกันเพิ่มเอนไซม์
ขึ้นอยู่กับวิเคราะห์เนื้อเยื่อ อย่างไรก็ตาม ความพยายามดำเนินการ
ระบุเพิ่มยีนต่อก็ไม่ประสบความสำเร็จจนกระทั่ง
Diego Walther กับเพื่อนร่วมงานที่สร้างขึ้นโดย หนูที่ขาดยีนเพื่อเพิ่ม
1 ( 33 ) หนูเหล่านี้ขาดซีโรโตนิน
ในเลือด ในเขตปริมณฑลและเนื้อเยื่อในต่อม .
อย่างไรก็ตามมีเพียงการลดลงเล็กน้อยในส่วนสมอง
โครงสร้าง ผลลัพธ์เหล่านี้น่าแปลกใจที่แนะนำการดำรงอยู่
ของอีกยีนไม่ได้รับผลกระทบ โดยยีนเป้าหมาย , LED Diego
วอลเทอร์ และเพื่อนร่วมงานเพื่อการค้นพบของ secondtphgene
ในจีโนมของหนู , หนูและมนุษย์ เรียกว่า tph2 . มันได้ถูกแสดง tph2 เด่น

แสดงในก้านสมอง และตั้งอยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 12 และเมาส์
โครโมโซม 10 . ( 33,34 ) และ tph1 tph2 เอนไซม์สูง
เปรียบเทียบโปรตีนถึงร้อยละ 71 กรดอะมิโนเอกลักษณ์ใน
มนุษย์ อย่างไรก็ตาม n-terminals ที่มีกฎระเบียบ
โดเมนที่แตกต่างกันมาก ( 34 )