In 35 ARV-naïve subjects, 10 days o

In 35 ARV-naïve subjects, 10 days of monotherapy was investigated for dolutegravir doses
of 2mg, 10mg, and 50mg daily. These doses resulted in a mean ±SD reduction of plasma
HIV-1 RNA of −1.51±0.58, −2.03±0.49, and −2.46±0.35 (log10 copies/ml), respectively
(Figure 2) [12]. Dolutegravir doses of 10 and 50 mg once daily yield Ctrough values that
were ~3 and 13 times higher than the in vitro, protein adjusted IC90 (0.064 μg/ml). Increased
dolutegravir plasma exposure was correlated with reduced plasma HIV-1 RNA. Both log-linear and sigmoid Emax models were evaluated to describe the pharmacokineticpharmacodynamic
relationship of the compound. Dolutegravir’s exposure-response
relationship was best described by a sigmoid Emax model utilizing the pharmacokinetic
parameters, Day 10 AUC24, Cmax and Cτ, with Emax fixed at −2.6 and Hill factor fixed to
1[32]. The in vivo EC50 demonstrated by this Emax model was 0.036 μg/ml. The model
identified Ctrough as the pharmacokinetic parameter which best-predicted plasma viral load
reduction on Day 11 of monotherapy [12]. Additionally, the inhibitory quotient (IQ),
calculated by Ctrough÷protein adjusted IC90, was also identified as a predictor of virologic
response. Based on these data, phase 2 studies investigated daily doses of 10–50mg.
A Phase IIb Study to Select a Once Daily Dose of GSK1349572 Administered with Either
Abacavir/Lamivudine or Tenofovir/Emtricitabine in HIV-1 Infected Antiretroviral Therapy
Naive Adult Subjects (SPRING-1) [17] assessed daily dolutegravir 10 mg, 25 mg, and 50
mg compared to the active control efavirenz 600 mg in ARV-naïve subjects. All regimens
contained a nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) backbone of lamivudine plus
abacavir or tenofovir disoproxil fumarate plus emtricitabine. Analysis at 48-weeks
demonstrated more rapid and sustained virologic suppression, defined as HIV RNA

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ใน 35 เรื่องขำน่า ARV, monotherapy 10 วันถูกสอบสวนใน dolutegravir ปริมาณ2mg, 10mg และ 50 มิลลิกรัมทุกวัน ปริมาณเหล่านี้ส่งผลให้ลด ±SD เฉลี่ยของพลาสม่าอาร์เอ็นเอของเชื้อเอชไอวี-1 ของ −1.51±0.58, −2.03±0.49 และ −2.46±0.35 (log10 สำเนา/มล), ตามลำดับ(รูปที่ 2) [12] . ปริมาณ Dolutegravir ของ 10 และ 50 มก.วันละหนึ่งครั้งผลตอบแทนค่า Ctrough ที่ได้ ~ 3 ครั้งสูงกว่าการเพาะเลี้ยง 13 IC90 ปรับปรุงโปรตีน (0.064 μg/ml) เพิ่มขึ้นแสงพลาสม่า dolutegravir ถูก correlated กับพลาสม่าลดลงอาร์เอ็นเอของเชื้อเอชไอวี-1 ด้วย บันทึกเชิงเส้น และ sigmoid Emax รุ่นถูกประเมินเพื่ออธิบายการ pharmacokineticpharmacodynamicความสัมพันธ์ของบริเวณ ของ Dolutegravir แสงตอบสนองความสัมพันธ์เป็นส่วนอธิบาย sigmoid Emax แบบใช้การ pharmacokineticพารามิเตอร์ AUC24 10 วัน Cmax และ Cτ มี Emax ถาวรที่ −2.6 และตัวเขาคงจะ1 [32] EC50 ในสัตว์ทดลองที่โดยแบบจำลองนี้ Emax 0.036 μg/ml แบบจำลองระบุ Ctrough เป็นพารามิเตอร์ pharmacokinetic โหลดไวรัสที่พลาสม่าเคลื่อนที่ดีที่สุดลด 11 วันของ monotherapy [12] นอกจากนี้ ลิปกลอสไขผลหาร (ไอคิว),คำนวณ โดย Ctrough÷protein ปรับปรุง IC90 ยังระบุเป็น predictor ของ virologicตอบสนอง ตามข้อมูลเหล่านี้ การศึกษาระยะที่ 2 ตรวจสอบปริมาณรายวันของ 10 – 50 มิลลิกรัมศึกษาระยะ IIb เพื่อเลือกปริมาณของ GSK1349572 ดูแลด้วยทุกครั้งอะบาคา เวียร์/Lamivudine หรือทีโนโฟ เวียร์/Emtricitabine ในบำบัดด้วยติดเชื้อเอชไอวี-1เรื่องผู้ใหญ่ naive (ฤดูใบไม้ผลิ-1) [17] ประเมิน dolutegravir ประจำวัน 10 มก. 25 mg และ 50เมื่อเทียบกับการควบคุมการทำงานอีฟาวิเรนซ์ 600 มิลลิกรัมในเรื่องขำน่า ARV มิลลิกรัม Regimens ทั้งหมดประกอบด้วยกระดูกสันหลัง (NRTI) สารยับยั้งกลับ transcriptase nucleoside ของ lamivudine บวกอะบาคาเวียร์หรือทีโนโฟเวียร์ fumarate disoproxil บวก emtricitabine วิเคราะห์ที่ 48 สัปดาห์แสดงมากขึ้นอย่างรวดเร็ว และ sustained virologic ปราบปราม กำหนดเป็นอาร์เอ็นเอของเชื้อเอชไอวี < 50สำเนา/ml สำหรับทั้งหมด dolutegravir กระบวนแขนเปรียบเทียบกับกลุ่มควบคุมอีฟาวิเรนซ์(รูปที่ 3) [17] สัดส่วนของวิชาบรรลุเสรีภาพ virologic ในแต่ละdolutegravir กระบวนแขนที่อยู่ในช่วง 90-96% และ 88-91% ในสัปดาห์ที่ 16 และ 48 ตามลำดับไม่แตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในประสิทธิภาพถูกสังเกตใน dolutegravir กระบวนการแผ่นดินA Randomized คนตาบอดสองวิชาความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ GSK1349572 50mg ครั้งเดียวทุกวันกับ Raltegravir 400mg วันละสองครั้งทั้งสองจัดการกับยาคู่ติดเชื้อเอชไอวี-1 สัปดาห์ nucleoside Transcriptase กลับผลบำบัดกว่า 96แนวบำบัด Naive ผู้ใหญ่เรื่อง (ฤดูใบไม้ผลิ-2) [19], เป็นระยะ 3 ไม่ต่ำทดลอง ประเมินประสิทธิภาพของ dolutegravir 50 มิลลิกรัมทุกครั้งกับ 400 มิลลิกรัมวันละสองครั้งraltegravir เป็นรักษาบรรทัดแรกด้วย dual NRTI แกนหลักบำบัดในเรื่อง ARV ขำน่าเรื่องสี่ร้อย และร้านได้ลงทะเบียนไว้สำหรับแต่ละสองมองไม่เห็น และหลอกลวงรักษาอาร์ม และตาม 48 สัปดาห์ ปลายทางหลักของฤดูใบไม้ผลิ 2 ได้สัดส่วนของวิชาบรรลุโหลดไวรัสของ < สำเนา 50 ml ที่ 48 สัปดาห์การรักษาด้วยการ ที่ก่อนระบุไม่ต่ำเกณฑ์ถูก CI 95% ต่ำกว่าที่ถูกผูกไว้สำหรับความแตกต่างในสัดส่วนของผู้ป่วยที่ประชุมปลายทางหลัก (dolutegravir ลบ raltegravir) ของมากกว่ากว่า −10% พบ Dolutegravir จะไม่ยิ่งหย่อนกับ raltegravir ความแตกต่างของ2.5% (95% CI −2.2% 7.1%) [19] Consistent ด้วยผลการวิจัยจากการทดลองฤดูใบไม้ผลิ-1เล็กน้อยอย่างรวดเร็ว และ sustained virologic ปราบปรามสาธิต dolutegravir เมื่อเมื่อเทียบกับ raltegravir (3 รูป) อัตราการขึ้นของไวรัสอ่อนเห็นด้วยdolutegravir อาจรับประกันพิจารณานี้แทนในสถานการณ์ทางคลินิกที่ต้องการอย่างรวดเร็วปราบปราม virologic เช่นนำเสนอ ด้วยการกำหนดโรคเอดส์ผู้ติดเชื้อเอชไอวี หรือผู้หญิงที่นำเสนอในการตั้งครรภ์ ข้ามส่วนใหญ่รักษาแผ่นดิน สัดส่วนของvirologic ไม่-responders ในฤดูใบไม้ผลิ-1 และ −2 การทดลองได้ 0 – 3% สูงระหว่างอีฟาวิเรนซ์และกลุ่มที่รับการรักษา raltegravir [17,19] รักษาไม่ได้ต้านทาน INSTI โผล่ออกมาระบุในแผ่นดินรักษา dolutegravir สปริง-1 และ -2ระยะที่ 3 ไม่ต่ำทดลอง A Randomized คนตาบอดสองวิชาความปลอดภัย และประสิทธิภาพของ GSK1349572 บวกอะบาคา เวียร์/Lamivudine บำบัดยาชุดจัดการเมื่อเปรียบเทียบกับการติดเชื้อเอชไอวี-1 สัปดาห์กว่า 96 Atripla ทุกวันแนวบำบัด Naive ผู้ใหญ่เรื่อง (เดียว), ประเมินประสิทธิภาพของdolutegravir 50 มิลลิกรัมเมื่อทุกวัน ด้วยเป็นแกนหลักของอะบาคา เวียร์/lamivudine ระบบการปกครองเปรียบเทียบมี disoproxil อีฟาวิเรนซ์/ทีโนโฟเวียร์ fumarate/emtricitabine เมื่อทุกวันในเรื่อง 833 [33]แขน dolutegravir แสดงปมสถิติการ disoproxil อีฟาวิเรนซ์/ทีโนโฟเวียร์fumarate/emtricitabine สำหรับปลายทางหลัก ความแตกต่างในเรื่องสัดส่วนมีอาร์เอ็นเอของเชื้อเอชไอวี < สำเนา 50 ml ที่ 48 สัปดาห์ของ +7.4% (95% CI: 2.5% 12.3 การให้% p = 0.003)นความแขน dolutegravir (3 รูป) นอกจากนี้ เวลามัธยฐานกับอาร์เอ็นเอของเชื้อเอชไอวีปราบปรามในกลุ่ม dolutegravir มีวัน −56 เปรียบเทียบกับกลุ่มอีฟาวิเรนซ์(p < 0.001) ตรวจสอบวิเคราะห์กลุ่มย่อยศึกษา 2 ฤดูใบไม้ผลิและเดียวนี้ประสิทธิภาพของ dolutegravir ใน subpopulations stratified โดยพื้นฐานไวรัสโหลด การตรวจนับ CD4 เพศอายุ และการแข่งขัน Dolutegravir สาธิตประสิทธิภาพเทียบเท่าในกลุ่มย่อยประชากรทั้งหมดทั้งระยะที่ 3 การทดลอง [34]เพื่อประเมินว่า dolutegravir เก็บไว้กิจกรรมหน้าต้าน ARV, A นักศึกษาการประเมินกิจกรรมต้านไวรัสของ GSK1349572 ที่ประกอบด้วยระบบการปกครองในแนวบำบัด (ศิลปะ) -ประสบการณ์ เอชไอวี-1-ติดเชื้อเรื่องผู้ใหญ่กับความต้านทาน Raltegravirวิชา 51 กับ INSTI เอกสารลงทะเบียน (ไวกิ้ง) ความต้านทานและความต้านทานจะน้อย1 ตัวแทนเพิ่มเติมในการรักษา 2 cohorts [18] วางแผนการรักษาไวกิ้งประกอบด้วยเพิ่ม dolutegravir การล้มระบบการปกครองแกนหลัก 10 วันก่อนที่จะเพิ่มประสิทธิภาพการระบบการปกครองแกนหลัก Cohort ที่ฉันรับ dolutegravir 50 มก.วันละหนึ่งครั้ง และ cohort II ได้รับ50 มิลลิกรัมวันละสองครั้ง สัดส่วนสูงของผู้ป่วยใน cohort II ตรงตามข้อกำหนดของการตอบสนองในวันที่ 11 (อาร์เอ็นเอของเชื้อเอชไอวี ≥0.7 log10 สำเนา/ml ลด หรือ < สำเนา 400 ml) และสัปดาห์ 24 (เอชไอวีอาร์เอ็นเอ < สำเนา 50 ml) กว่าใน cohort ผม (รูปที่ 3) ดังนั้น ในต่อหน้าของ INSTIต้านทาน ปริมาณสูงของ dolutegravir อาจจะ warrantedแขนเดียว ระยะ III ศึกษาเพื่อสาธิตกิจกรรมต้านไวรัสและความปลอดภัยเรื่องผู้ใหญ่กับการรักษาล้มเหลวบน Integrase การติดเชื้อ Dolutegravir ในเอชไอวี-1ออกแบบมาเพื่อประเมินประสิทธิภาพของผลที่ประกอบด้วยระบบการปกครอง (ไวกิ้ง-3) [35],dolutegravir 50 มิลลิกรัมต่อวันละสองครั้งในเรื่องพร้อมไวรัส INSTI ทนความต้านทานที่อย่างน้อย 2 ARV ชั้นเรียนอื่น ๆ Dolutegravir มีเพิ่มการล้มระบบการปกครองแกนหลักสำหรับ 8วันก่อนที่ระบบการปกครองถูกปรับให้เหมาะสม วิเคราะห์ระหว่างกาลจากไวกิ้ง 3 สาธิตที่แม้ มีระดับสูงต้าน ARV, 63% ของเรื่อง evaluable 72 มีไวรัสโหลด< สำเนา 50 ml ที่ 24 สัปดาห์ [35] ผลการวิจัยเหล่านี้จะสอดคล้องกับงาน preclinicalเห็นกิจกรรมของ dolutegravir กับไวรัส raltegravir ทน ศึกษาไวกิ้งให้ข้อมูลที่สนับสนุนตัวเลือกการใช้ dolutegravir 50 มิลลิกรัมต่อวันละสองครั้งในรอบกู้ regimensในการทดลองแรกของไวกิ้ง ต้านทานจีโนไทป์ที่โผล่ออกมารักษาถูกสังเกตใน 4/12 และ3/5 หัวเรื่องความล้มเหลว virologic ประสบปัญหาเรื่องใน Cohort ดาวตามลำดับ [18] เรื่องทั้งหมดประสบการรักษาต้านทานโผล่ออกมายังจัดแสดงพื้นฐาน INSTI ทนกลายพันธุ์ ในทั้งสอง Cohorts สถานะของ Q184H + G140S มี raltegravir เพิ่มเติมกลายพันธุ์ทนถูกเชื่อมโยงกับลด dolutegravir virologic ตอบรักษา หัวเรื่องในทำนองเดียวกัน ในการทดลอง 3 ไวกิ้งด้วย 2 หรือเพิ่มเติมหลักการกลายพันธุ์หรือการกลายพันธุ์ของทางเดิน Q148 (Q148H/K/R) ที่ยังมีแนวโน้มที่จะพบvirologic ล้มเหลว [35] เพียง 69% ของเรื่องกับการกลายพันธุ์ Q148H/K/R ≤ 1 รองกลายพันธุ์และ 48% ของผู้ที่มี Q148H/K/R และ≥ 2 รองกลายพันธุ์ไปตามคำจำกัดความของการตอบสนอง virologic (> 1 ล็อกอาร์เอ็นเอของเชื้อเอชไอวีลดลง หรือ < สำเนา 50 ml) วัน 8ศึกษาแบบ Randomized, Double-คนตาบอดความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ GSK1349572 50 mg ครั้งเดียวทุกวันกับ Raltegravir 400 mg วันละสองครั้ง ทั้งสองจัดการกับ Investigatorselected การระบบการปกครองกว่า 48 สัปดาห์เอชไอวี-1 ติดเชื้อ Integrase ผลขำน่า พื้นหลังผู้ใหญ่ที่มีประสบการณ์ด้วย (เรือ) เป็นการต่อเนื่อง เฟส 3 ไม่ต่ำการตรวจสอบประสิทธิภาพของ 50 มิลลิกรัม dolutegravir เมื่อวันใน ARV ประสบการณ์ INSTInaiveผู้ป่วยเมื่อเปรียบเทียบกับ raltegravir 400 mg วันละสองครั้ง [36] วิเคราะห์แบบชั่วคราว 24 สัปดาห์ของเรือทดลองสาธิตการปรับปรุงความแตกต่างของสัดส่วนของเรื่องด้วยไวรัสโหลด < สำเนา 50 ml ของ +9.7% (95% CI +3.1%, 15.9%) สามารถ dolutegravirรักษากลุ่ม (p = 0.003) ค้นพบเบื้องต้นเหล่านี้เพิ่มเติมแสดงให้เห็นถึงว่า dolutegravirอาจจะเป็นตัวเลือกที่มีประสิทธิภาพในเรื่องประสบการณ์ ARV

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ในเรื่องยาต้านไวรัส 35-ไร้เดียงสา, 10 วันของยาได้รับการตรวจสอบสำหรับปริมาณ dolutegravir
ของ 2mg, 10mg และ 50mg ทุกวัน ปริมาณเหล่านี้ส่งผลให้ค่าเฉลี่ย± SD
ลดลงของพลาสม่าอาร์เอ็นเอเอชไอวี1 จาก -1.51 ± 0.58, -2.03 ± 0.49 และ -2.46 ± 0.35 (log10 copies / ml) ตามลำดับ
(รูปที่ 2) [12] ปริมาณ Dolutegravir 10 และ 50 มิลลิกรัมวันละครั้งให้ผลตอบแทนค่า Ctrough
ที่เป็น~ 3 และ 13 ครั้งสูงกว่าในการเพาะเลี้ยงเนื้อเยื่อโปรตีนปรับ IC90 (0.064 g / ml) เพิ่มการเปิดรับพลาสม่า dolutegravir มีความสัมพันธ์กับพลาสม่าลดลง HIV-1 RNA
ทั้งสองเข้าสู่ระบบเชิงเส้นและ sigmoid รุ่น Emax ได้รับการประเมินเพื่ออธิบาย pharmacokineticpharmacodynamic
ความสัมพันธ์ของสารประกอบ ของ Dolutegravir
การสัมผัสตอบสนองความสัมพันธ์ได้รับการอธิบายที่ดีที่สุดโดยsigmoid Emax
รูปแบบการใช้ยาพารามิเตอร์วันที่10 AUC24, Cmax และCτกับ Emax คงที่ -2.6 และปัจจัยฮิลล์จับจ้องไปที่
1 [32] ในร่างกาย EC50 แสดงให้เห็นโดยรุ่นนี้เป็น Emax 0.036 ไมโครกรัม / มิลลิลิตร รูปแบบระบุ Ctrough เป็นพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ที่ดีที่สุดที่คาดการณ์ปริมาณไวรัสในพลาสมาลดลงในวันที่11 ของยา [12] นอกจากนี้ความฉลาดทางยับยั้ง (IQ) คำนวณโดย Ctrough ÷โปรตีนปรับ IC90 ถูกระบุว่าเป็นปัจจัยบ่งชี้ของไวรัสการตอบสนอง บนพื้นฐานของข้อมูลเหล่านี้ขั้นตอนที่ 2 การศึกษาการตรวจสอบปริมาณประจำวันของ 10-50mg. การศึกษาระยะที่ IIb การเลือกเมื่อ Daily Dose ของ GSK1349572 ปกครองที่มีทั้งabacavir / Lamivudine หรือ Tenofovir / emtricitabine ใน HIV-1 ที่ติดเชื้อด้วยยาต้านไวรัสบำบัดไร้เดียงสาวิชาผู้ใหญ่(SPRING -1) [17] การประเมินทุกวัน dolutegravir 10 มิลลิกรัม, 25 มิลลิกรัมและ 50 มิลลิกรัมเมื่อเทียบกับ efavirenz ควบคุมการใช้งาน 600 มก. ในวิชายาต้านไวรัส-ไร้เดียงสา ยาทั้งหมดที่มีสารยับยั้ง transcriptase nucleoside กลับ (NRTI) กระดูกสันหลังของ lamivudine บวก abacavir หรือ tenofovir disoproxil fumarate บวก emtricitabine การวิเคราะห์ที่ 48 สัปดาห์ที่ผ่านมาแสดงให้เห็นมากขึ้นอย่างรวดเร็วและยั่งยืนปราบปรามไวรัสที่กำหนดไว้เอชไอวีอาร์เอ็นเอ<50 copies / ml, แขนยา dolutegravir ทั้งหมดเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุม efavirenz (รูปที่ 3) [17] สัดส่วนของกลุ่มตัวอย่างที่ประสบความสำเร็จในการปราบปรามไวรัสแต่ละแขนยา dolutegravir อยู่ในช่วง 90-96% และ 88-91% วันที่ 16 และ 48 ตามลำดับสัปดาห์ที่ผ่านมา. ไม่มีความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญในการรับรู้ความสามารถเป็นที่สังเกตในหมู่แขนยา dolutegravir ได้. แบบสุ่ม, Double Blind ศึกษา ความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ GSK1349572 50mg เมื่อทุกวันจะร์ก400mg วันละสองครั้งทั้งสองปกครองที่มีปริมาณคงที่คู่Nucleoside ย้อนกลับ Transcriptase ยับยั้งบำบัดกว่า 96 สัปดาห์ในการติดเชื้อ HIV-1 ที่ติดเชื้อด้วยยาต้านไวรัสบำบัดไร้เดียงสาวิชาผู้ใหญ่(SPRING-2) [19], เฟส 3 ที่ไม่ได้ด้อยกว่าการพิจารณาคดีการประเมินประสิทธิภาพของวันละครั้ง50 มก. dolutegravir กับวันละสองครั้ง 400 มกร์กการรักษาบรรทัดแรกกับคู่NRTI กระดูกสันหลังการรักษาในวิชายาต้านไวรัส-ไร้เดียงสา. สี่ร้อยสิบเอ็ดวิชาที่ได้รับการคัดเลือกในแต่ละของทั้งสองตาบอด และสวมหน้ากากแขนและตามการรักษาเป็นเวลา48 สัปดาห์ที่ผ่านมา ปลายทางหลักของ SPRING-2 เป็นสัดส่วนของอาสาสมัครบรรลุโหลดไวรัสของ<50 copies / ml ที่ 48 สัปดาห์ของการรักษา ที่กำหนดไว้ล่วงหน้าเกณฑ์ที่ไม่ด้อยกว่าเป็น CI ต่ำกว่า 95% มุ่งความแตกต่างในสัดส่วนของผู้ป่วยประชุมปลายทางหลัก(dolutegravir ลบร์ก) ของมากขึ้นกว่า-10% Dolutegravir ถูกพบว่าเป็นที่ไม่ด้อยกว่าร์กมีความแตกต่างจาก2.5% (95% CI -2.2% ถึง 7.1%) [19] สอดคล้องกับผลการวิจัยจากการทดลอง SPRING-1 ที่dolutegravir แสดงให้เห็นมากขึ้นเล็กน้อยอย่างรวดเร็วและยั่งยืนปราบปรามไวรัสเมื่อเทียบกับร์ก(รูปที่ 3) อัตราที่รวดเร็วมากขึ้นของการลดทอนไวรัสมองเห็นได้ด้วยdolutegravir อาจรับประกันการพิจารณาของตัวแทนในสถานการณ์ทางคลินิกที่ต้องการอย่างรวดเร็วนี้ปราบปรามไวรัสเช่นผู้ป่วยที่ติดเชื้อเอชไอวีที่นำเสนอมีการกำหนดเจ็บป่วยโรคเอดส์หรือผู้หญิงที่นำเสนอในช่วงปลายการตั้งครรภ์ ทั่วประเทศส่วนใหญ่แขนรักษาสัดส่วนของการตอบสนองที่ไม่ไวรัสใน SPRING-1 -2 และทดลองเป็น 0-3% สูงระหว่าง efavirenz และกลุ่มร์กได้รับการรักษา [17,19] ไม่มีการรักษาฉุกเฉินต้านทานศาสนาได้รับการระบุในหมู่แขนรักษา dolutegravir ของ SPRING-1 -2. ขั้นตอนที่ 3 การพิจารณาคดีที่ไม่ได้ด้อยกว่า, แบบสุ่ม, การศึกษาคนตาบอดสองครั้งของความปลอดภัยและประสิทธิภาพของGSK1349572 พลัส abacavir / Lamivudine คงที่ปริมาณ บำบัดรวมปกครองเมื่อเทียบรายวันเพื่อAtripla กว่า 96 สัปดาห์ในการติดเชื้อ HIV-1 ที่ติดเชื้อด้วยยาต้านไวรัสบำบัดไร้เดียงสาวิชาผู้ใหญ่(เดี่ยว), การประเมินประสิทธิภาพของdolutegravir 50 มิลลิกรัมวันละครั้งกับ abacavir / lamivudine ปกครองกระดูกสันหลังเมื่อเทียบกับefavirenz / tenofovir disoproxil fumarate / emtricitabine วันละครั้งใน 833 เรื่อง [33]. แขน dolutegravir แสดงให้เห็นถึงความเหนือกว่าทางสถิติเพื่อ efavirenz / tenofovir disoproxil fumarate / emtricitabine สำหรับปลายทางหลักมีความแตกต่างในสัดส่วนของอาสาสมัครที่ติดเชื้อHIV RNA <50 copies / ml ที่ 48 สัปดาห์ที่ + 7.4% (95% CI: 2.5% มาอยู่ที่ 12.3%; p = 0.003) นิยมแขน dolutegravir (รูปที่ 3) นอกจากนี้เวลาเฉลี่ยเอชไอวีอาร์เอ็นเอปราบปรามกลุ่ม dolutegravir เป็น -56 วันเมื่อเทียบกับกลุ่ม efavirenz (p <0.001) การวิเคราะห์กลุ่มย่อยของการศึกษา SPRING-2 SINGLE และตรวจสอบประสิทธิภาพของdolutegravir ในประชากรแบ่งชั้นโดยปริมาณไวรัสพื้นฐานค่า CD4, เพศ, อายุและการแข่งขัน แสดงให้เห็นถึงประสิทธิภาพ Dolutegravir เทียบเท่าในกลุ่มย่อยกลุ่มผู้เข้าชมทั้งหมดทั้งการทดลองระยะที่3 [34]. เพื่อประเมินว่า dolutegravir สะสมกิจกรรมในการเผชิญกับความต้านทานต่อยาต้านไวรัสที่การศึกษานำร่องเพื่อประเมินกิจกรรมต้านไวรัสของระบบการปกครองที่มีGSK1349572 ในยาต้านไวรัสบำบัด(ART) -Experienced เอชไอวี-1 ที่ติดเชื้อวิชาผู้ใหญ่ที่มีความต้านทานร์ก(ไวกิ้ง) ที่ลงทะเบียนเรียน 51 วิชาที่มีความต้านทานศาสนาเอกสารและความต้านทานต่ออย่างน้อย1 ตัวแทนเพิ่มเติมเป็น 2 รักษาผองเพื่อน [18] วางแผนการรักษาไวกิ้งประกอบด้วยการเพิ่ม dolutegravir ไปยังระบบการปกครองที่ล้มเหลวในกระดูกสันหลังเป็นเวลา 10 วันก่อนที่จะเพิ่มประสิทธิภาพระบบการปกครองกระดูกสันหลัง ผมได้รับการศึกษา dolutegravir 50 มิลลิกรัมวันละครั้งและครั้งที่สองที่ได้รับการศึกษา50 มิลลิกรัมวันละสองครั้ง สัดส่วนที่สูงขึ้นของผู้ป่วยในการศึกษาครั้งที่สองได้พบกับความหมายของการตอบสนองในวันที่ 11 (เอชไอวีอาร์เอ็นเอ≥0.7 log10 copies / ml ลดหรือ <400 copies / ml) และในสัปดาห์ที่ 24 (เอชไอวีอาร์เอ็นเอ<50 copies / ml) กว่าในกลุ่ม I ( รูปที่ 3) ดังนั้นในการปรากฏตัวของศาสนาต้านทานปริมาณที่สูงขึ้นของ dolutegravir อาจจะรับประกัน. แขนเดียวเฟสศึกษาที่สามแสดงให้เห็นถึงไวรัสกิจกรรมและความปลอดภัยของDolutegravir ในเอชไอวี 1 หัวข้อผู้ใหญ่ที่ติดเชื้อกับความล้มเหลวการรักษาใน integrase ยับยั้งที่มีระบบการปกครอง (ไวกิ้ง-3) [35] ได้รับการออกแบบมาเพื่อประเมินประสิทธิภาพของdolutegravir 50 มิลลิกรัมวันละสองครั้งในวิชาไวรัสทนศาสนาบวกต้านทานอย่างน้อย2 ชั้นเรียนต้านไวรัสอื่น ๆ Dolutegravir ถูกบันทึกอยู่ในระบบการปกครองกระดูกสันหลังล้มเหลวเป็นเวลา 8 วันก่อนที่ระบบการปกครองถูกปรับให้เหมาะสม การวิเคราะห์ระหว่างกาลจากไวกิ้งที่ 3 แสดงให้เห็นว่าแม้จะมีระดับสูงของความต้านทานต่อยาต้านไวรัส63% ของอาสาสมัคร 72 ประเมินมีโหลดไวรัสของ<50 copies / ml ที่ 24 สัปดาห์ [35] การค้นพบนี้มีความสอดคล้องกับการทำงานของพรีคลินิกแสดงให้เห็นถึงกิจกรรม dolutegravir กับไวรัสทนร์ก การศึกษาไวกิ้งให้การส่งเสริมให้ข้อมูลสนับสนุนตัวเลือกของการใช้ dolutegravir 50 มิลลิกรัมวันละสองครั้งในยากอบกู้. ในการพิจารณาคดีครั้งแรก VIKING การรักษาฉุกเฉินต้านทานทางพันธุกรรมพบว่าใน 12/04 และ05/03 ประสบความล้มเหลวเรื่องไวรัสในหมู่ I และ II ตามลำดับ [18] ทุกวิชาที่ประสบต้านทานฉุกเฉินรักษายังแสดงทนพื้นฐานศาสนากลายพันธุ์ ในผองเพื่อนทั้งการปรากฏตัวของ G140S Q184H + ร์กกับเพิ่มเติมการกลายพันธุ์ที่ทนต่อการมีความสัมพันธ์กับการตอบสนองต่อไวรัสลดลงdolutegravir รักษา ในทำนองเดียวกันอาสาสมัครในการทดลอง VIKING-3 กับ 2 หรือมากกว่าการกลายพันธุ์หลักหรือการกลายพันธุ์ของทางเดินQ148 (Q148H / K / R) ที่ baseline มีแนวโน้มที่จะได้สัมผัสกับความล้มเหลวvirologic [35] เพียง 69% ของอาสาสมัครที่มี Q148H / K / การกลายพันธุ์ R และ≤ 1 รองการกลายพันธุ์และ48% ของผู้ที่มี Q148H / K / R และ≥ 2 กลายพันธุ์รองได้พบกับความหมายของการตอบสนองต่อไวรัสวิทยา(> 1 บันทึกการลดลงของอาร์เอ็นเอเอชไอวีหรือ <50 copies / ml) ในวันที่ 8 แบบสุ่ม, การศึกษาแบบ double-blind ของความปลอดภัยและประสิทธิภาพของ GSK1349572 50 มิลลิกรัมเมื่อทุกวันกับร์ก400 มก. วันละสองครั้งทั้งสองปกครองด้วย Investigatorselected ระบบการปกครองพื้นหลังกว่า 48 สัปดาห์ในการติดเชื้อ HIV-1 ที่ติดเชื้อ, integrase ยับยั้งไร้เดียงสา, ยาต้านไวรัสที่มีประสบการณ์-ผู้ใหญ่ (แล่นเรือใบ) เป็นอย่างต่อเนื่องระยะที่ 3 ที่ไม่ด้อยกว่าการตรวจสอบประสิทธิภาพของ50 มิลลิกรัม dolutegravir วันละครั้งในยาต้านไวรัสมีประสบการณ์, INSTInaive ผู้ป่วยเมื่อเทียบกับ 400 มก. วันละสองครั้งร์ก [36] การวิเคราะห์ระหว่างกาล 24 สัปดาห์ของการทดลองแล่นเรือใบแสดงให้เห็นถึงความแตกต่างที่ปรับในสัดส่วนของวิชาที่มีโหลดไวรัส <50 copies / ml ที่ + 9.7% (95% CI + 3.1%, 15.9%) ในความโปรดปรานของ dolutegravir กลุ่มการรักษา (พี = 0.003) ผลเบื้องต้นเหล่านี้ยังแสดงให้เห็นถึง dolutegravir ที่มีแนวโน้มที่จะเป็นตัวเลือกที่มีประสิทธิภาพในการต้านไวรัสอาสาสมัครที่มีประสบการณ์

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ใน 35 ARV na ไตได้วิชาเดียว คือ 10 วันสอบ dolutegravir doses
ของ Nicotinell 10 และ 50 , ทุกวัน ยาเหล่านี้มีผลในการลดลงของพลาสมาหมายถึง± SD
HIV-1 RNA ในพลาสมาของ−− 2.03 ± 1.51 ± 0.58 0.49 และ− 2.46 ± 0.35 ( LN เล่ม / ml ตามลำดับ
( รูปที่ 2 ) [ 12 ] dolutegravir ขนาด 10 และ 50 มิลลิกรัม วันละครั้ง ผลผลิต ctrough ค่า
1 ~ 3 และ 13 ครั้งสูงกว่าในสภาพปลอดเชื้อโปรตีน ( μปรับ ic90 0.064 g / ml ) เพิ่ม
dolutegravir พลาสมา มีความสัมพันธ์กับการลดลงของ HIV-1 RNA ทั้งแบบเชิงเส้นและแบบบันทึก emax ประเมินเพื่ออธิบายความสัมพันธ์ pharmacokineticpharmacodynamic
ของสารประกอบ การเปิดรับการตอบสนอง dolutegravir
ความสัมพันธ์การอธิบายที่ดีที่สุดโดยการใช้ค่าพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์แบบจำลองแบบ emax
,วันที่ 10 auc24 ับและ C τกับ emax ที่− 2.6 และเนินเขาปัจจัยคงที่
1 [ 32 ] มีฤทธิ์ใน ec50 โดยใช้แบบจำลอง emax นี้ 0.036 μกรัม / มล. แบบระบุเป็นพารามิเตอร์ทางเภสัชจลนศาสตร์ ctrough
ซึ่งการคาดการณ์ที่ดีที่สุดพลาสมาไวรัสโหลดลดลงในวันเดียว
11 [ 12 ] นอกจากนี้ พบว่าไอคิว ( IQ ) ,
) โดยโปรตีน ctrough ปรับ ic90 ÷ ,ก็ระบุเป็นทำนายการตอบสนอง virologic

จากข้อมูลเหล่านี้ ขั้นตอนที่ 2 การศึกษาตรวจสอบทุกวัน ขนาด 10 - 50 .
เฟสด้วยการศึกษาเพื่อเลือกเมื่อปริมาณรังสีประจำวันของ gsk1349572 ได้รับเหมือนกัน
กีตาร์ / lamivudine หรือเทโนโฟเวียร์ / ไทรซิทาบีน 1 การติดเชื้อยาต้านไวรัส
ไร้เดียงสากลุ่มผู้ใหญ่ ( spring-1 ) [ 17 ] ประเมินทุกวัน dolutegravir 10 มก. , 25 มิลลิกรัม และ 50
มิลลิกรัม เมื่อเทียบกับยาควบคุมงาน 600 mg ยานาในไตได้วิชา ทุกอาการ
มีนิวคลิโอไซด์ reverse transcriptase inhibitor ( nrti ) หลักของมาเลเซียบวก
กีตาร์ หรือถูก disoproxil ทีโนโฟเวียร์ พลัส ไทรซิทาบีน . การวิเคราะห์ที่ 48 สัปดาห์
แสดงให้เห็นมากขึ้นอย่างรวดเร็วและยั่งยืน virologic ปราบปราม เช่น HIV RNA <
ฉบับ 50 มิลลิลิตรทั้งหมด dolutegravir ยาแขนเมื่อเทียบกับกลุ่มควบคุมยา
( รูปที่ 3 ) [ 17 ] สัดส่วนของการปราบปรามยาเสพติดในแต่ละวิชา virologic
dolutegravir ยาแขนระหว่าง 90 - 96 และ 88 - 91 % ที่ 16 และ 48 สัปดาห์ตามลำดับ
ไม่มีความแตกต่างในประสิทธิภาพสูงใน dolutegravir
โดยใช้แขนการศึกษาคนตาบอดสองครั้งของความปลอดภัยและประสิทธิผลของ gsk1349572 50 เมื่อ
ทุกวัน raltegravir 400 มก. วันละสองครั้ง ทั้งบริหาร ด้วยปริมาณคงที่แบบ reverse transcriptase inhibitor
นิวคลิโอไซด์บำบัดกว่า 96 สัปดาห์ 1 ติดเชื้อ
ยาต้านไวรัสไร้เดียงสากลุ่มผู้ใหญ่ ( spring-2 ) [ 19 ] , ระยะที่ 3 ไม่ใช่ปมด้อย
ทดลอง