Mechanism of action. Tolcapone inhi

Mechanism of action. Tolcapone inhibits the action of the enzyme catechol-O-methyltransferase, which acts to metabolize or degrade catechols that include dopamine, adrenaline, and noradrenaline. Catechol-O-methyltransferase, found in the synaptic cleft of dopaminergic neurons, is the second most significant metabolic pathway for levodopa. O-methylation reactions may influence the response to levodopa in Parkinson disease by the following mechanisms:

Catechol-O-methyltransferase in the gut may metabolize levodopa during absorption and, thus, reduce the bioavailability of the drug.
O-methylation of levodopa in the systemic circulation can facilitate the elimination of levodopa from plasma and, thus, reduce the plasma half-life of levodopa.
O-methylation of levodopa by catechol-O-methyltransferase in the brain capillary endothelial cells further reduces the entry of levodopa into the brain.
O-methylation of dopamine terminates the action of the neurotransmitter in the brain.
Accumulation of O-methylated levodopa in the brain was initially considered to inhibit levodopa transport to the brain. Studies with PET show that 3-O-methyldopa does not inhibit the transport of levodopa analog 18F-dopa into the brain. However, catechol-O-methyltransferase inhibition, which successfully blocks O-methylation, is a useful strategy to increase the bioavailability of levodopa. Catechol-O-methyltransferase inhibitors substantially increase the levels of free 18F-dopa in the plasma and the striatum after their administration. Free striatal 18F-dopa storage increases following catechol-O-methyltransferase administration in patients with early Parkinson disease, but there is only a small increase in patients with advanced disease. Therefore, it is likely that in advanced Parkinson disease the benefits of catechol-O-methyltransferase inhibition are likely due to the maintenance of plasma levodopa levels rather than the provision of a greater striatal store of levodopa available for decarboxylation. Further 18F-dopa PET studies have shown that tolcapone has a significant blocking effect on peripheral and central catechol-O-methyltransferase but not dopa decarboxylase activity.

Tolcapone lowers elevated homocysteine levels associated with levodopa treatment in patients with Parkinson disease (Müller and Kuhn 2006). This may reduce long-term degenerative changes in the brain associated with hyperhomocysteinemia.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

กลไกของการดำเนินการ Tolcapone ยับยั้งการดำเนินการเอนไซม์ catechol-O-methyltransferase ซึ่ง การ metabolize ลด catechols ที่รวม ถึงโดปามีน ตื่นเต้น noradrenaline Catechol-O-methyltransferase พบใน synaptic แหว่งของ dopaminergic neurons มีเมแทบอลิซึมที่สองที่สำคัญสำหรับ levodopa O ปรับปฏิกิริยาอาจมีอิทธิพลต่อการตอบสนองต่อ levodopa ในโรคพาร์กิน โดยกลไกต่อไปนี้:Catechol-O-methyltransferase ในลำไส้อาจ metabolize levodopa ในระหว่างการดูดซึม และ จึง ลดการดูดซึมของยาO-ปรับของ levodopa ในการหมุนเวียนของ systemic สามารถช่วยในการกำจัดของ levodopa จากพลาสมา และ จึง ลด half-life พลาสม่าของ levodopaO-ปรับของ levodopa โดย catechol-O-methyltransferase ในสมองไปเซลล์บุผนังหลอดเลือดเส้นเลือดฝอยลดรายการของ levodopa ในสมองO-ปรับของโดพามีนยุติการกระทำของสารสื่อประสาทในสมองสะสมของ O methylated levodopa ในสมองได้เริ่มพิจารณายับยั้ง levodopa ขนส่งไปยังสมองเพื่อ ศึกษากับ PET แสดงว่า 3-O-methyldopa ยับยั้งการขนส่งของ levodopa อนาล็อก 18F-dopa ในสมอง อย่างไรก็ตาม ยับยั้ง catechol-O-methyltransferase ที่บล็อกเรียบร้อยปรับ O คือ กลยุทธ์การประโยชน์เพื่อเพิ่มการดูดซึมของ levodopa Catechol-O-methyltransferase inhibitors เพิ่มระดับ 18F dopa ฟรีสม่าและ striatum หลังจากผู้บริหาร เก็บ 18F dopa striatal ฟรีเพิ่มต่อ catechol-O-methyltransferase บริหารในผู้ป่วยโรคพาร์กินก่อน แต่มีเฉพาะขนาดเล็กขึ้นในผู้ป่วยที่มีโรคขั้นสูง ดังนั้น ก็มีแนวโน้มว่า ในโรคพาร์กินขั้นสูง ทรงยับยั้ง catechol-O-methyltransferase มีแนวโน้มจากการบำรุงรักษาระดับ levodopa พลาสม่าแทนสำรองของร้าน striatal มากกว่าของ levodopa ว่างสำหรับ decarboxylation การศึกษา PET 18F dopa ได้แสดง tolcapone ที่มีผลต่อการบล็อคสำคัญในอุปกรณ์ต่อพ่วง และเซ็นทรัล catechol-O-methyltransferase แต่ไม่ dopa decarboxylase กิจกรรมTolcapone ช่วยลดระดับ homocysteine สูงที่เกี่ยวข้องกับการรักษา levodopa ในผู้ป่วยโรคพาร์กิน (Müller และ Kuhn 2006) นี้อาจลดเปลี่ยนแปลงเสื่อมระยะยาวในสมองที่เกี่ยวข้องกับ hyperhomocysteinemia

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

กลไกของการกระทำ Tolcapone ยับยั้งการกระทำของเอนไซม์ catechol-O-methyltransferase ซึ่งทำหน้าที่ในการเผาผลาญหรือลด catechols ที่มี dopamine ตื่นเต้นและ noradrenaline catechol-O-methyltransferase พบใน synaptic แหว่งของเซลล์ประสาท dopaminergic เป็นเส้นทางการเผาผลาญอาหารที่สำคัญที่สุดที่สองสำหรับ levodopa ปฏิกิริยา O-methylation อาจมีผลต่อการตอบสนองต่อ levodopa โรคพาร์กินสันโดยกลไกดังต่อไปนี้: catechol-O-methyltransferase ในลำไส้อาจเผาผลาญ levodopa ในระหว่างการดูดซึมและทำให้ลดการดูดซึมของยาเสพติด. O-methylation ของ levodopa ในระบบ สามารถอำนวยความสะดวกการไหลเวียนของการกำจัดของ levodopa จากพลาสม่าและทำให้ลดพลาสม่าครึ่งชีวิตของ levodopa. O-methylation ของ levodopa โดย catechol-O-methyltransferase ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดฝอยในสมองช่วยลดการเข้ามาของ levodopa เข้าไปในสมอง. O -methylation ของโดพามีนที่ยุติการกระทำของสารสื่อประสาทในสมอง. การสะสมของ levodopa O-methylated ในสมองได้รับการพิจารณาในขั้นต้นในการยับยั้งการขนส่ง levodopa ไปยังสมอง การศึกษากับ PET แสดงให้เห็นว่า 3-O-methyldopa ไม่ยับยั้งการขนส่งของอนาล็อก levodopa 18F-dopa เข้าไปในสมอง อย่างไรก็ตาม catechol-O-methyltransferase ยับยั้งซึ่งประสบความสำเร็จในบล็อกโอ methylation เป็นกลยุทธ์ที่มีประโยชน์เพื่อเพิ่มการดูดซึมของ levodopa ยับยั้ง catechol-O-methyltransferase มากเพิ่มระดับของฟรี 18F-dopa ในพลาสมาและ striatum หลังการบริหารของพวกเขา ฟรีการเพิ่มขึ้นของการจัดเก็บ striatal 18F-dopa ต่อไปนี้การบริหาร catechol-O-methyltransferase ในผู้ป่วยโรคพาร์กินสันในช่วงต้น แต่มีเพียงเพิ่มขึ้นเล็กน้อยในผู้ป่วยที่มีโรคขั้นสูง ดังนั้นจึงเป็นไปได้ว่าในผู้ป่วยโรคพาร์กินสันที่ทันสมัยประโยชน์ของการยับยั้ง catechol-O-methyltransferase มีแนวโน้มเนื่องจากการบำรุงรักษาของระดับ levodopa พลาสม่ามากกว่าการให้ร้านค้าที่มากขึ้นของ striatal levodopa ใช้ได้สำหรับการ decarboxylation นอกจาก 18F-dopa PET ศึกษาแสดงให้เห็นว่า tolcapone มีผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญในการปิดกั้นต่อพ่วงและภาคกลาง catechol-O-methyltransferase แต่ไม่ DOPA กิจกรรม decarboxylase. Tolcapone ลดระดับ homocysteine ​​สูงที่เกี่ยวข้องกับการรักษา levodopa ในผู้ป่วยโรคพาร์กินสัน (Müllerและ Kuhn 2006) . นี้อาจจะลดการเสื่อมถอยในระยะยาวในสมองที่เกี่ยวข้องกับ hyperhomocysteinemia

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

กลไกของการกระทำ โทลคาโปนยับยั้งการกระทำของเอนไซม์ catechol-o-methyltransferase ซึ่งจะทำหน้าที่เผาผลาญหรือการจ่ายค่าเสียหาย ที่ประกอบด้วย โดพามีน adrenaline และ noradrenaline . catechol-o-methyltransferase พบในความผิดปกติของการทำงานเกี่ยวกับโดปามีนเซลล์ประสาท เป็นครั้งที่สองที่สำคัญที่สุดเมตาโบลิกพาทเวย์สำหรับลีโวโดปา .เมตทิเลชั่นปฏิกิริยาอาจมีผลต่อการตอบสนองลีโวโดปาในโรคพาร์กินสันโดยกลไกต่อไปนี้ :

catechol-o-methyltransferase ในอุทร อาจเผาผลาญลีโวโดปา ในการดูดซึมและทำให้ลดการดูดซึมของยา
เมตทิเลชั่นของลีโวโดปาในระบบการไหลเวียนโลหิตสามารถช่วยกำจัดลีโวโดปาจากพลาสมา และ จึงลดพลาสมาครึ่งชีวิตของลีโวโดปา .
เมตทิเลชั่นของลีโวโดปา โดย catechol-o-methyltransferase ในหลอดเลือดฝอยสมองเยื่อบุเซลล์ยังช่วยลดรายการของลีโวโดปาเข้าสู่สมอง
เมตทิเลชั่นของโดพามีนสิ้นสุดลงการกระทำของสารสื่อประสาทในสมอง
การสะสมของ o-methylated ลีโวโดปา ในสมองก็เริ่มคิดที่จะขัดขวางลีโวโดปาขนส่งไปยังสมอง การศึกษากับสัตว์เลี้ยงที่แสดง 3-o-methyldopa ไม่ยับยั้งการขนส่งของลีโวโดปาอนาล็อก 18F โดเข้าสู่สมอง อย่างไรก็ตาม catechol-o-methyltransferase ยับยั้ง ซึ่งประสบความสำเร็จในบล็อกเมตทิเลชั่นเป็นกลยุทธ์ที่มีประโยชน์เพื่อเพิ่มการดูดซึมของลีโวโดปา .