The aim of this study was to determ

The aim of this study was to determine whether SLV 306 (Daglutril) (Tabrizchi, 2003), a combined inhibitor of the endothelin converting enzyme (ECE) and neutral endopeptidase (NEP), inhibited the systemic conversion of big ET-1 to the mature peptide and the C-terminal fragment (CTF). On four separate occasions, following the oral administration of one of three increasing doses of SLV 306 (to reach an average target concentration of 75, 300, 1200 ng ml-1 of the active metabolite KC 12615) or a placebo, in a randomised, double blinded regime, big ET-1 was infused into 13 healthy male volunteers (mean age 23 years). Big ET-1 was administered at a rate of 8 and 12 pmol kg-1 min-1 (20min each). Plasma samples were collected pre, during and post big ET-1 infusion. Following selective solid-phase extraction, immunoreactive (IR) mature ET, big ET-1 and CTF was measured by RIA (Plumpton et al. 1995, 1996). SLV306 and its major active metabolite showed no cross reactivity in any assay. The infusion of big ET-1 resulted in an increase in a systemic IR big ET-1 by two orders of magnitude above basal levels in the placebo group. SLV306 dose dependently caused a significant rise in circulating big ET-1 levels (compared with placebo, two way analysis of variance, ANOVA, with adjustment for multiple comparisons, p

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

จุดมุ่งหมายของการศึกษานี้คือการตรวจสอบว่า SLV 306 (daglutril) (tabrizchi, 2003) สารยับยั้งการรวมของแปลงเอนไซม์ endothelin (ECE) และ endopeptidase เป็นกลาง (NEP), ยับยั้งการแปลงเป็นระบบใหญ่ et-1 ถึงผู้ใหญ่ เปปไทด์และส่วนขั้ว c-(CTF) ครั้งที่สี่แยก,ต่อไปนี้การบริหารช่องปากของหนึ่งในสามของปริมาณที่เพิ่มขึ้นของ SLV 306 (จะไปให้ถึงเป้าหมายความเข้มข้นเฉลี่ยของ 75, 300, 1200 ng ml-1 ที่ใช้งาน metabolite KC 12615) หรือยาหลอกในระบอบการปกครองแบบสุ่มตาบอดสองครั้งใหญ่ et-1 infused เป็น 13 อาสาสมัครชายที่มีสุขภาพดี (อายุเฉลี่ย 23 ปี) ใหญ่ et-1 เป็นยาในอัตรา 8 และ 12 กิโลกรัม pmol-1-1 นาที (20 นาทีแต่ละครั้ง)ตัวอย่างพลาสมาถูกเก็บไว้ก่อนระหว่างและหลังใหญ่ et-1 แช่ ต่อไปนี้การสกัดของแข็งเฟสเลือก immunoreactive (IR) ผู้ใหญ่ et ใหญ่ et-1 และ CTF ถูกวัดโดย Ria (Plumpton, et al. 1995, 1996) slv306 และที่สำคัญใช้งานของ metabolite พบว่าไม่มีการเกิดปฏิกิริยาข้ามในการวิเคราะห์ใด ๆแช่ใหญ่ et-1 ส่งผลให้เกิดการเพิ่มขึ้นของระบบ ir ใหญ่ et-1 สองคำสั่งของขนาดสูงกว่าระดับฐานในกลุ่มยาหลอก slv306 ยา dependently ที่เกิดจากการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการไหลเวียนใหญ่ et-1 ระดับ (เมื่อเทียบกับยาหลอกในการวิเคราะห์แบบสองทางของความแปรปรวนความแปรปรวนที่มีการปรับสำหรับการเปรียบเทียบหลาย, p <0.005) แสดงให้เห็นว่าที่สองในปริมาณที่สูงสุดSLV 306 คือยับยั้งการเพิ่มสัดส่วนของกิจกรรมการแปลงภายนอก (รูปที่ 1) ในกลุ่มยาหลอกระดับของการ CTF เพิ่มลำดับความสำคัญดังกล่าวข้างต้นฐานยืนยันสัดส่วนของ infused ใหญ่ et-1 ถูกดัดแปลงการคัดเลือกตามที่คาดไว้ ในการปรากฏตัวที่สูงที่สุดสองปริมาณของ SLV 306, เพิ่มขึ้นเล็กน้อยใน CTF สังเกตเห็นสอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้านี้ของเราด้วยการยับยั้งเอ็นอีพี / ECE คู่ phosphoramidon (Plumpton, et al. 1995) ตั้งแต่ CTF ยังเป็นสารตั้งต้นสำหรับการเผาผลาญโดย NEP และยับยั้งเอนไซม์นี้โดย SLV 306 อาจลด proteolysis NEP จะคิดยังเผาผลาญ et-1 ถึงชิ้นส่วนที่ไม่ได้ใช้งานทางชีวภาพ น่าดูแม้จะมีการยับยั้งกิจกรรมของ NEP มีการเพิ่มขึ้นของระดับของการเป็นผู้ใหญ่ et ไม่ได้ผลลัพธ์เหล่านี้ชี้ให้เห็นว่าในการปรากฏตัวของ SLV 306, เปปไทด์ที่ใช้งานทางชีวภาพอาจจะยังคงถูกลบออกเป็นกอบเป็นกำจากการหมุนเวียนโดยการล้างตัวรับ โดยรวมผลได้อย่างชัดเจนแสดงให้เห็นว่า SLV 306 สามารถยับยั้งการเปลี่ยนแปลงของขนาดใหญ่ et-1 และอาจจะมีประโยชน์ในโรคหัวใจและหลอดเลือดที่ใหญ่ et-1 เป็นระดับที่สูงขึ้นโดยเฉพาะอย่างยิ่งในหลอดเลือดของมนุษย์ที่แปลงเอนไซม์ใหญ่ et-1 คือ upregulated อย่างมีนัยสำคัญ (แมกไกวร์ Davenport & 1998) placebo753001200050100150200ir ใหญ่ et-1
(
fmol ml-1) kc12615 (นาโนกรัมต่อมิลลิลิตร-1) ใหญ่ et-1 ** รูป
1 ปริมาณ dependentincrease ในพลาสม่า biget-1 ระดับ followingslv306 อาสาสมัครมนุษย์แช่.
(mean ± semean n = 13 * ANOVA, p <0.005)
Plumpton ค เอตอัล (1995) BR JPharmacol 116, 1821-1828.
Plumpton ค เอตอัล (1996) Clin sci 90, 37-46.
แมกไกวร์ j.j. เอตอัล (1998) BR J Pharmacol 125, 238-240.
tabrizchi, r (2003) curr เพราะอาศัย investig 4 329-332 ยาเสพติด

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

จุดมุ่งหมายของการศึกษานี้คือการ กำหนดว่า 306 เอสแอลวี (Daglutril) (Tabrizchi, 2003), ผลรวมของ endothelin แปลงเอนไซม์ (ECE) และกลาง endopeptidase (NEP), ห้ามใหญ่ ET-1 แปลงระบบเป็นเพปไทด์ผู้ใหญ่และส่วน C-เทอร์มินัล (CTF) สี่แยกครั้ง ต่อการดูแลช่องปากของปริมาณเพิ่มขึ้นสามของ 306 เอสแอลวี (ถึงเข้มข้นเป้าหมายเฉลี่ยที่ 75, 300, 1200 1 ml ng ของ metabolite งาน KC 12615) หรือยา หลอก ใน randomised สองระบอบ blinded บิ๊ก ET-1 ที่ผสมผสานเป็นชายอาสา 13 มีสุขภาพดี (หมายถึงอายุ 23 ปี) บิ๊ก ET-1 ถูกจัดการในอัตรา 8 และ 12 pmol กก.-1 min-1 (20 นาทีแต่ละ) ตัวอย่างพลาสมาถูกรวบรวมก่อน ระหว่าง และลงใหญ่คอนกรีต ET-1 ต่อไปนี้ใช้แยกของแข็งเฟส ET, ET-1 บิ๊กทีม immunoreactive (IR) และ CTF ถูกวัด โดยเรีย (Plumpton et al. 1995, 1996) SLV306 และ metabolite ของงานสำคัญพบว่าไม่เกิดปฏิกิริยาข้ามในการทดสอบ คอนกรีตใหญ่ ET-1 ส่งผลให้เพิ่มระบบ IR ใหญ่ ET-1 โดยอันดับสองของขนาดเหนือระดับโรคในกลุ่มยาหลอก ยา SLV306 dependently เกิดขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการหมุนเวียนระดับ ET-1 ใหญ่ (เมื่อเทียบกับยาหลอก สองทางการวิเคราะห์ของต่าง การวิเคราะห์ความแปรปรวน มีการปรับปรุงสำหรับเปรียบเทียบหลาย p < 0.005) เพื่อระบุว่า ที่ปริมาณสูงสุด 2 306 เอสแอลวีมี inhibiting สัดส่วนการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมแปลง endogenous (1 รูป) ในกลุ่มยาหลอก ระดับของ CTF เพิ่มขึ้นของขนาดสั่งการเหนือยืนยันโรคสัดส่วนของ infused ใหญ่ ET-ถูกเลือกแปลงตามที่คาดไว้ ในต่อหน้าของปริมาณสองสูงสุดของเอสแอลวี 306 เพิ่มขนาดเล็กใน CTF ถูกสังเกต สอดคล้องกับการศึกษาของเราก่อนหน้านี้กับสารยับยั้ง NEP/ECE คู่ phosphoramidon (Plumpton et al. 1995) ตั้งแต่ CTF ได้นอกจากนี้พื้นผิวสำหรับการเผาผลาญ โดย NEP และยับยั้งเอนไซม์นี้โดยเอสแอลวี 306 อาจลด proteolysis นอกจากนี้ยังมีการคิดว่า NEP ฤทธิ์ ET-1 การกระจายตัวของชิ้นงาน Intriguingly แม้ มีการยับยั้งกิจกรรมของ NEP มีเพิ่มระดับของผู้ใหญ่ ET ผลลัพธ์เหล่านี้แนะนำว่า ในต่อหน้าของเอสแอลวี 306 เพปไทด์ชิ้นงานต้องออกแอ๊บจากเวียน โดยล้าง receptors โดยรวม ผลชัดเจนแสดงว่า เอสแอลวี 306 สามารถยับยั้งการแปลงใหญ่ ET-1 และอาจเป็นประโยชน์ในโรคหัวใจและหลอดเลือดที่ระดับ ET-1 บิ๊กจะยกระดับ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในหลอดเลือดมนุษย์ที่เอนไซม์ในระบบแปลงใหญ่ ET-1 เป็นอย่างมาก upregulated (ดาเวนแม็กไกวร์&พอร์ท 1998) Placebo753001200050100150200IR ใหญ่ ET-1
(
fmol ml-1) KC12615 (ng ml-1) บิ๊ก ET-1 **
(รูปที่ 1 Dependentincrease ยาในพลาสม่า bigET-1 ระดับ followingSLV306 คอนกรีต inhuman อาสาสมัคร.
(mean±s.e.mean, n=13 *ANOVA, p<0.005)
Plumpton, J. C. et al. (1995) Br. Pharmacol 116, 1828 ประสบการ
Plumpton, Clin C. et al. (1996) Sci. 90, 37-46.
แม็กไกวร์ j.j. ใน et al. (1998) Br. J. Pharmacol 125, 238-240.
Tabrizchi, R. (2003) สกุลเงิน Opin Investig ยาเสพติด 4, 329-332

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เป้าหมายของการศึกษานี้เป็นการตรวจสอบว่าเงิน 306 ( daglutril )( tabrizchi 2003 )ยาป้องกันรวมของ endothelin ที่การแปลงเอนไซม์(ระบบ ECE )และเป็นกลาง endopeptidase ( NEP )ถูกระงับการแปลงระบบของขนาดใหญ่เอ็ด 1 ใน peptide อายุสักเท่าไหร่และ c - อาคารโดยสาร( ctf ) ในสี่โอกาสแบบแยกพื้นที่ต่อไปนี้ด้วยวาจาการบริหารของหนึ่งในสามของการเพิ่มปริมาณเงิน 306 (ในการเข้าถึงกลุ่มเป้าหมายโดยเฉลี่ยที่ความเข้มข้น 75 , 300 , 1200 ไนจีเรียมล. - 1 ของที่ใช้งานอยู่ซึ่ง KC 12615 )หรือที่โรเชสเตอร์รัฐอยู่ใน randomised ให้ดับเบิลคลิกอำพรางการปกครองระบอบ,ขนาดใหญ่ et 1 เกล้า 13 มี สุขภาพ ดีตัวผู้อาสาสมัคร(อายุ 23 ปี) ขนาดใหญ่ et 1 เป็นบริหารงานในอัตราที่ 8 และ 12 pmol กก. 11 นาที( 20 นาที)ตัวอย่างพลาสมาได้จากการเก็บข้อมูลไว้ล่วงหน้าและในระหว่างที่ทำการไปรษณีย์ขนาดใหญ่ et 1 แพร่ ต่อไปนี้การขุด solid - ขั้นตอนสรรหา immunoreactive (อินฟราเรด)สำหรับผู้ที่ บรรลุนิติภาวะ แล้วเอ็ดขนาดใหญ่และ ctf et 1 วัดได้โดย Ria ( plumpton et al . 1995 , 1996 ) เงิน 306 และซึ่งใช้งานใหญ่ของบริษัทไม่มีทีท่าว่า reactivity Cross ในสอบใดๆแพร่ของขนาดใหญ่เอ็ด 1 ส่งผลให้ในการเพิ่มขึ้นในระบบอินฟราเรดขนาดใหญ่เอ็ด 1 โดยสองคำสั่งของความสำคัญสูงกว่าระดับของฐานในกลุ่มที่โรเชสเตอร์รัฐ เงิน 306 อยู่ที่เกิดจากปริมาณยาที่มีความสำคัญยิ่งขึ้นในหมุนเวียนขนาดใหญ่เอ็ด 1 ระดับ(เมื่อเทียบกับโรเชสเตอร์รัฐ,แบบสองทางการวิเคราะห์ในเรื่องความปรวนแปร, anova ,พร้อมด้วยการปรับตัวการแสดงผลหลายการเปรียบเทียบ, P < 0.005 นิ้ว)ซึ่งแสดงว่าในสองระดับสูงสุดแต่ไม่มีหลักฐานเพียงพอ,เงิน 306 เป็นการระงับโดยมีสัดส่วนการเพิ่มขึ้นของกิจกรรมการแปลงเองในระยะยาว(รูปที่ 1 ) ในกลุ่มโรเชสเตอร์รัฐที่ระดับของ ctf ที่เพิ่มขึ้นการสั่งซื้อที่มีความสำคัญทางด้านบนของฐานการยืนยันตามสัดส่วนที่ล้ำหน้าของขนาดใหญ่เอ็ด 1 ที่ถูกเลือกเป็นที่คาดหวังว่าจะได้รับ ในการมีอยู่ของทั้งสองขนาดสูงสุดของเงิน 306 เพิ่มขึ้นขนาดเล็กใน ctf ที่พบว่าสอดคล้องกับการศึกษาก่อนหน้าของเราพร้อมด้วย Dual NEP /ระบบ ECE ยาป้องกัน phosphoramidon ( plumpton ที่ et al . 1995 )นับตั้งแต่ ctf ยังเป็นสารที่สำหรับเจริญเติบโตโดย NEP และข้อห้ามของเอนไซม์นี้ได้โดยเงิน 306 อาจจะลดลง proteolysis . NEP คือคิดว่าจะย่อยกลูตาเมต et - 1 ในการแข่งขันกับทางชีววิทยานอกจากนี้ยังใช้งานไม่ได้ intriguingly แม้ว่าจะมีข้อห้ามของกิจกรรม NEP ไม่มีเพิ่มขึ้นในระดับของเอ็ดสำหรับผู้ที่ บรรลุนิติภาวะ แล้วผลการทดสอบนี้ชี้ให้เห็นว่าในการมีอยู่ของเงิน 306 peptide ใช้งานทางชีววิทยาที่อาจทำให้ถูกลบออกจากการไหลเวียนของเงินทุนโดยการหักบัญชีเช็คระหว่างธนาคารกระตุ้นเส้นประสาทรับความรู้สึกปวด โดยรวมแล้วผลที่ได้อย่างชัดเจนแสดงให้เห็นว่าเงิน 306 สามารถยับยั้งการทำงานของการแปลงขนาดใหญ่เอ็ด 1 และอาจเป็นประโยชน์ในโรคหลอดเลือดหัวใจที่ 1 ระดับเอ็ดขนาดใหญ่มียกระดับโดยเฉพาะใน atherosclerosis สถานที่ซึ่งการแปลง enzymatic ของขนาดใหญ่ et - 1 เป็น upregulated อย่างเห็นได้ชัด( Gregory Maguire & davenport 1998 ) โรเชสเตอร์ รัฐ 753001200050100150200 อินฟราเรดเอ็ดขนาดใหญ่ 1
(
มล. fmol - 1 ) KC 12615 (ไนจีเรียมล. - 1 )ขนาดใหญ่ et 1 **
รูปที่ 1 . ยา - dependentincrease ในจอพลาสม่า biget 1 ระดับ followingslv 306 แพร่ไร้มนุษยธรรมอาสาสมัคร.
(± s.e .หมายถึง N = 13 * anova P < 0.005 นิ้ว)
plumpton C . et al . ( 1995 )เกาะบริเตนใหญ่ J .pharmacol . 116 1821-1828 ..
plumpton C . et al . ( 1996 ) Clin . SCI ตัว. 90 37-46 37-46 37-46 ..
Gregory Maguire J . J . et al . ( 1998 )เกาะบริเตนใหญ่ ก.ศป. pharmacol . 125 238-240 ..
tabrizchi . R .( 2003 ) curr . opin . investig . สิ่งเสพติด 4 329-332