theFig. 1. Structures of Nigrasin I

the
Fig. 1. Structures of Nigrasin I (1) and Kuwanon C (2).
* Corresponding authors. E-mail addresses: [e-mail], ywang.
[e-mail] (Y. Wang), [e-mail] (A.-J. Hou).
Contents lists available at ScienceDirect
Tetrahedron
journal homepage: www.elsevier.com/locate/tet
0040-4020/$ e see front matter
2014 Elsevier Ltd. All rights reserved.
http://dx.doi.org/10.1016/j.tet.2014.04.089
Tetrahedron 70 (2014) 3963e3970
alkylation at the a-position of two carbonyl groups of b-diketo 6
with 1-bromo-3-methyl-2-butene and the subsequent cyclization
to form the flavone scaffold of intermediate 4.
Our synthetic approach to target molecules commenced with
the preparation of key intermediate 3, as illustrated in Scheme 2.
The selective protection of 2,4-dihydroxy of 1-(2,4,6-
trihydroxyphenyl)ethanone (7) with methoxymethyl (MOM)
group was readily realized by simple reaction of 7 with
methoxymethyl chloride (MOMCl)4 in the presence of N,N-diisopropylethylamine
(DIPEA) to afford the intermediate 8 in 78% yield.
2,4-Bis(benzyloxy)benzoic acid (9) could be obtained straightforwardly
from commercially available 2,4-dihydroxyphenylacetic
acid and benzyl bromide in quantitative yield, which was more
efficient than the literature procedure (53% yield).5 The condensation
of resultant 8 with 9 in the presence of EDCI and DMAP in
CH2Cl2 gave the corresponding ester,6 which was submitted directly
without purification to the following BakereVenkataraman
rearrangement7 under the condition of NaH/THF to obtain the bdiketone
6 in 76% total yield. The selective alkylation of b-diketone
6 with prenyl bromide in the presence of K2CO3 in acetone provided
the prenylated intermediate 5 in excellent yield (87%). The following
regioselective cyclization of 5 under the condition of H2SO4/
AcOH7 only resulted in the formation of a complex mixture of many
products, and the conditions of CuCl2 (0.3 equiv)/TMSCl (1.5 equiv)8
in acetonitrile at room temperature turned out to be optimal for the
cyclization to afford the flavone intermediate 4 in good yield (80%),
with simultaneous formation of completely MOM-deprotected intermediate
3 in 10% yield. It was found that above-mentioned
process is very sensitive to the amount of TMSCl employed in the
reaction. When 2.0 equiv of TMSCl were used for the cyclization,
the reaction is getting messy with the formation of many byproducts,
although the starting material could be consumed. On the
other hand, when TMSCl was reduced to 1.0 equiv, the starting
material still remained even the reaction time was extend to more
than 12 h. The key intermediate 3 could be obtained facilely by
deprotection of 4 with HCl (3 N) in THF under reflux in 84% yield.9
With compound 3 in hand, its alkylation with 1-bromo-3-
methyl-2-butene in acetone in the presence of K2CO3 occurred
regioselectively at 7-OH group to afford compound 10 in 86% yield
(Scheme 3). Subsequently, the Claisen rearrangement of 10 was
conducted. Based on the previous study, we found out that the
naked 7-hydroxyl is very liable to cyclize with the double bond of
the reverse prenyl side chain at 8-position under the conditions of
high temperature and/or acidic environment. Accordingly, we carried
out the Claisen rearrangement of 10 in acetic anhydride in the
presence of NaOAc by the following considerations. The in situ
acetylation of 5-hydroxyl of 10 in acetic anhydride will increase the
steric hindrance, which would be expected to drive the rearrangement
mainly occur at 8-position rather than 6-position of ring
A. On the other hand, the 7-hydroxyl group in the resulted Claisen
rearrangement product could be immediately protected by in situ
acetylation with acetic anhydride once formed, thus avoiding the
further cyclization with the double bond of the side chains at 8-

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ที่Fig. 1 โครงสร้างของ Nigrasin ฉัน (1) และ C Kuwanon (2)* ผู้เขียนที่สอดคล้องกัน ที่อยู่อีเมล: [e-mail], [e-mail] (Y. วัง), [e-mail] (A. J. Hou)เนื้อหารายการ ScienceDirectทรงสี่หน้าปลายหน้าแรกของสมุดรายวัน: www.elsevier.com/locate/tet0040-4020 / $ e ดูหน้าว่า 2014 Elsevier จำกัด สงวนลิขสิทธิ์ทั้งหมดhttp://dx.doi.org/10.1016/j.tet.2014.04.089ทรงสี่หน้าปลาย 70 3963e3970 (2014)alkylation ที่ได้ตำแหน่งของสองกลุ่ม carbonyl ของ b-diketo 61-bromo-3-methyl-2-butene และ cyclization ต่อมาแบบนั่งร้าน flavone ปานกลาง 4วิธีของเราสังเคราะห์โมเลกุลเป้าหมายที่เริ่มต้นด้วยเตรียมคีย์ 3 ปานกลาง เป็นคู่มือใน 2 แผนงานการป้องกันใช้ 2, 4-1-(2,4,6-dihydroxyethanone trihydroxyphenyl) (7) กับ methoxymethyl (แม่)กลุ่มไม่พร้อมรับรู้ปฏิกิริยาอย่าง 7 ด้วยmethoxymethyl คลอไรด์ (MOMCl) 4 ในต่อหน้าของ N, N-diisopropylethylamine(DIPEA) ซื้อได้ 8 กลาง 78% ผลตอบแทน2, 4-bis กรด benzoic (benzyloxy) (9) จะได้ดี ๆจาก 2, 4-dihydroxyphenylacetic ใช้ได้ในเชิงพาณิชย์กรดและ benzyl โบรไมด์ในผลผลิตเชิงปริมาณ ซึ่งเพิ่มมากขึ้นมีประสิทธิภาพมากกว่าขั้นตอนเอกสารประกอบการ (53% yield) ครั้งที่ 5 ที่มีหยดน้ำเกาะผลแก่ 8 กับ 9 ในต่อหน้าของ EDCI และ DMAP ในCH2Cl2 ให้เอสสอดคล้อง 6 ที่ส่งโดยตรงโดยไม่ต้องฟอกไป BakereVenkataraman ต่อไปนี้rearrangement7 ภายใต้เงื่อนไขของ NaH/THF รับ bdiketone6 ใน 76% รวมผลตอบแทน Alkylation งานของบี-diketone6 กับ prenyl โบรไมด์ในต่อหน้าของ K2CO3 ในอะซิโตนให้prenylated กลาง 5 ในแห่งผลผลิต (87%) ต่อไปนี้regioselective cyclization 5 ภายใต้เงื่อนไขของกำมะถัน /AcOH7 เท่าส่งผลให้เกิดการก่อตัวของส่วนผสมที่ซับซ้อนของผลิตภัณฑ์ และเงื่อนไขของ CuCl2 (0.3 ชนิด) / TMSCl (1.5 ชนิด) 8ใน acetonitrile ที่อุณหภูมิห้องให้เหมาะสมสำหรับการcyclization flavone ซื้อได้ระหว่างกลาง 4 ผลตอบแทนดี (80%),มีการก่อตัวพร้อมของกลางทั้งแม่ deprotected3 ใน 10% ผลตอบแทน พบว่ากลกระบวนการเป็นอย่าง TMSCl ที่ทำงานในจำนวนปฏิกิริยาการ เมื่อใช้ชนิด 2.0 ของ TMSCl สำหรับ cyclizationปฏิกิริยากำลังยุ่งกับการก่อตัวของสารจำนวนมากแม้ว่าอาจจะใช้วัสดุเริ่มต้น ในการอีก เมื่อ TMSCl ถูกลดลง 1.0 ชนิด เริ่มต้นวัสดุยังคงอยู่แม้ เวลาปฏิกิริยาถูกขยายให้มากขึ้นกว่า 12 h 3 กลางคีย์สามารถได้รับ facilely โดยdeprotection 4 กับ HCl (3 N) ใน THF ภายใต้ป้องกันกรดไหลย้อนใน 84% yield.93 ผสมมือ การ alkylation 1-โบรโม-3 -methyl-2-butene ในอะซีโตนในต่อหน้าของ K2CO3 เกิดregioselectively ในกลุ่ม 7-OH จะสามารถผสม 10 86% ผลตอบแทน(แผน 3) ในเวลาต่อมา ถูก rearrangement Claisen 10ดำเนินการ ขึ้นอยู่กับการศึกษาก่อนหน้านี้ เราพบว่าการเปลือยกาย 7-ไฮดรอกซิลอยู่มากชอบ cyclize กับพันธะคู่ของโซ่ข้าง prenyl กลับที่ตำแหน่งที่ 8 ภายใต้เงื่อนไขของอุณหภูมิสูงและ/หรือสภาพแวดล้อมของกรด เราทำตามออก rearrangement Claisen 10 ใน anhydride อะซิติกในการสถานะของ NaOAc โดยการพิจารณาดังต่อไปนี้ ใน situacetylation 5-ไฮดรอกซิล 10 ใน anhydride อะซิติกจะเพิ่มการกำแพง steric ซึ่งจะคาดว่าจะขับที่ rearrangementส่วนใหญ่เกิดขึ้นที่ตำแหน่ง 8 มากกว่า 6 ตำแหน่งของแหวนอ.คง 7-ไฮดรอกซิลกลุ่มใน resulted Claisenrearrangement ผลิตภัณฑ์สามารถให้ป้องกันทันที โดยใน situacetylation กับ anhydride อะซิติกที่เกิดขึ้นหนึ่งครั้ง ดังนั้นจึง หลีกเลี่ยงการเพิ่มเติม cyclization กับพันธะคู่ของโซ่ด้านที่ 8

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

รูป 1. โครงสร้างของ Nigrasin ฉัน (1) และ Kuwanon C (2).
* ผู้เขียนที่สอดคล้องกัน ที่อยู่ E-mail: [e-mail], ywang.
[e-mail] (วายวัง) [e-mail] (A.-J. Hou).
รายการเนื้อหาที่มีอยู่ใน ScienceDirect จัตุรมุขหน้าแรกของวารสาร: www.elsevier.com/locate/tet 0040-4020 / $ อีเห็นว่าหน้า? 2014 เอลส์ จำกัด สงวนลิขสิทธิ์. http://dx.doi.org/10.1016/j.tet.2014.04.089 จัตุรมุข 70 (2014) 3963e3970 alkylation ที่เป็นตำแหน่งของทั้งสองกลุ่มคาร์บอนิลของ B-diketo 6 1 -bromo-3-methyl-2-butene และ cyclization ที่ตามมาในรูปแบบนั่งร้านflavone ของกลาง 4. วิธีการสังเคราะห์ของเราที่จะกำหนดเป้าหมายโมเลกุลเริ่มด้วยการเตรียมความพร้อมของกลางที่สำคัญ 3 ดังแสดงในโครงการ 2. การป้องกันการเลือกของ 2, 4 dihydroxy ของ 1- (2,4,6- trihydroxyphenyl) ethanone (7) กับ methoxymethyl (MOM) กลุ่มก็ตระหนักได้อย่างง่ายดายโดยปฏิกิริยาที่เรียบง่ายของ 7 กับคลอไรด์methoxymethyl (MOMCl) 4 ในการปรากฏตัวของ N, N-diisopropylethylamine ( DIPEA) ที่จะจ่ายกลางที่ 8 ในอัตราผลตอบแทน 78%. 2,4-Bis (benzyloxy) กรดเบนโซอิก (9) อาจจะได้รับตรงไปตรงมาจากเชิงพาณิชย์ที่มี2,4-dihydroxyphenylacetic กรดและเบนซิลโบรไมด์ในปริมาณผลผลิตที่มากขึ้นมีประสิทธิภาพกว่าขั้นตอนวรรณกรรม (อัตราผลตอบแทน 53%) 0.5 หยดน้ำ8 กับ 9 ผลในการปรากฏตัวของ EDCI และ DMAP ในCH2Cl2 ให้เอสเตอร์ที่สอดคล้องกัน, 6 ซึ่งถูกส่งโดยตรงโดยไม่บริสุทธิ์ต่อไปนี้BakereVenkataraman rearrangement7 ภายใต้เงื่อนไขของ Nah / THF เพื่อให้ได้ bdiketone 6 ใน 76% ผลผลิตรวม alkylation เลือกของข diketone 6 prenyl โบรไมด์ในการปรากฏตัวของ K2CO3 ในอะซีโตนที่มีให้prenylated กลาง 5 ผลผลิตที่ดี (87%) ต่อไปนี้cyclization regioselective 5 ภายใต้เงื่อนไขของ H2SO4 / AcOH7 เพียงส่งผลให้เกิดการก่อตัวของส่วนผสมที่ซับซ้อนของหลายผลิตภัณฑ์และเงื่อนไขของCuCl2 (ที่ 0.3 equiv) / TMSCl (1.5 equiv) 8 ใน acetonitrile ที่อุณหภูมิห้องเปิดออกมา จะดีที่สุดสำหรับcyclization จะจ่าย flavone กลาง 4 ผลผลิตที่ดี (80%) กับการพัฒนาพร้อมกันของสมบูรณ์ MOM-deprotected กลางที่3 ในอัตราผลตอบแทน 10% มันก็พบว่าดังกล่าวข้างต้นกระบวนการมีความสำคัญมากกับปริมาณของ TMSCl ว่าจ้างในการเกิดปฏิกิริยา 2.0 เมื่อ equiv ของ TMSCl ถูกนำมาใช้สำหรับ cyclization ที่ปฏิกิริยาจะได้รับยุ่งกับการก่อตัวของสารหลายแม้ว่าวัสดุที่เริ่มต้นสามารถนำมาบริโภคได้ ในทางกลับกันเมื่อ TMSCl ลดลงถึง 1.0 equiv ที่เริ่มต้นวัสดุยังคงอยู่แม้เวลาปฏิกิริยาได้รับการขยายให้มากขึ้นกว่า12 ชั่วโมง ที่สำคัญกลาง 3 อาจจะได้รับ facilely โดยdeprotection 4 กับ HCl (3 N) ในบ่ายคล้อยภายใต้กรดไหลย้อนใน yield.9 84% ด้วยสารประกอบ 3 ในมือ alkylation กับ 1 โบรโม 3-methyl-2-butene ในอะซีโตน ในการปรากฏตัวของ K2CO3 เกิดขึ้นregioselectively กลุ่มที่ 7 โอที่จะจ่ายสารประกอบที่ 10 ในอัตราผลตอบแทน 86% (โครงการ 3) ต่อจากนั้นปรับปรุงใหม่ Claisen 10 ได้รับการดำเนินการ จากการศึกษาที่ผ่านมาเราพบว่าเปล่า 7 ต้องระวางไฮดรอกมากที่จะ cyclize ด้วยพันธะคู่ของห่วงโซ่ด้านprenyl กลับที่ 8 ตำแหน่งภายใต้เงื่อนไขของอุณหภูมิสูงและ/ หรือสภาพแวดล้อมที่เป็นกรด ดังนั้นเราจึงดำเนินการออกสายใย Claisen 10 ในแอนไฮไดอะซิติกในการปรากฏตัวของNaOAc โดยการพิจารณาดังต่อไปนี้ ในแหล่งกำเนิดacetylation 5-10 มักซ์พลังค์ในอะซิติกแอนไฮไดจะเพิ่มอุปสรรคsteric ที่จะคาดว่าจะผลักดันการปรับปรุงใหม่ส่วนใหญ่เกิดขึ้นใน8 ตำแหน่งมากกว่า 6 ตำแหน่งของแหวนA. ในทางตรงกันข้ามกลุ่มที่ 7 มักซ์พลังค์ในผล Claisen สินค้าที่ปรับปรุงใหม่จะได้รับการคุ้มครองทันทีโดยในแหล่งกำเนิดacetylation กับแอนไฮไดอะซิติกที่เกิดขึ้นครั้งเดียวจึงหลีกเลี่ยงcyclization ต่อไปด้วยพันธะคู่ของเครือข่ายด้านที่ 8

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

รูปที่ 1 โครงสร้างของ nigrasin ผม ( 1 ) และ ( 2 ) kuwanon C .
* นักเขียนที่สอดคล้องกัน ที่อยู่ : [e-mail] ywang , .
( Y [e-mail] วัง ) , [e-mail] ( A - J . Hou ) .
เนื้อหารายการพร้อมบริการ

วารสารจัตุรมุขหน้าแรก : www.elsevier . com / ค้นหา / เทต
0040-4020 / $ E เห็นหน้าเรื่อง
2014 เอลส์จำกัด สิทธิสงวน
http://dx.doi.org/10.1016/j.tet .2014.04.089
จัตุรมุข 70 ( 2014 ) 3963e3970
อัลคิเลชันที่ a-position 2 คาร์บอนิลกลุ่ม b-diketo 6

ตามมาด้วย 1-bromo-3-methyl-2-butene และอัลฟลาโวนแบบนั่งร้านของกลาง 4 .
วิธีการสังเคราะห์โมเลกุลเป้าหมายของเราต้องเริ่มด้วย
เตรียมคีย์กลาง 3 , เป็นภาพประกอบในโครงการ 2 .
การป้องกัน เลือก ของ 2,4-dihydroxy 1 - ( 2 , 4 ,6 -
trihydroxyphenyl ) ethanone ( 7 ) methoxymethyl ( แม่ )
กลุ่มพร้อมรับรู้ปฏิกิริยาง่ายๆของ 7
methoxymethyl คลอไรด์ ( momcl ) 4 ในการแสดงตนของ N , n-diisopropylethylamine
( dipea ) จ่ายกลาง 8 ผลผลิต 78 %
2,4-bis ( benzyloxy ) กรดเบนโซอิก ( 9 ) สามารถ รับตรงพร้อมใช้งานในเชิงพาณิชย์ 2,4-dihydroxyphenylacetic

จากกรด และเบนซิลโบรไมด์ในผลผลิตเชิงปริมาณที่มากขึ้น
มีประสิทธิภาพมากกว่าขั้นตอนวรรณกรรม ( ผลตอบแทน 53% ) 5
8 กับ 9 การควบแน่นของต้นทุนต่อหน้าและใน dmap EDCI
ch2cl2 ให้เอสเทอร์ที่ 6 ซึ่งถูกส่งโดยตรงโดยไม่ต้องฟอกให้ bakerevenkataraman

rearrangement7 ภายใต้เงื่อนไขของ ไม่หรอก / เตตระไฮโดรฟูแรนได้รับ bdiketone
ต่อไปนี้6 ใน 76 เปอร์เซ็นต์ทั้งหมด การเลือกของแอลคีน b-diketone
6 กับ prenyl โบรไมด์ในการแสดงตนของ K2CO3 ) ให้
5 ในสารประกอบฟลาโวนซึ่งมีหมู่พรีกลางยอดเยี่ยมผลผลิต ( 87 ) ต่อไปนี้
regioselective อัล 5 ภายใต้เงื่อนไขของกรดซัลฟิวริก /
acoh7 เท่านั้น ส่งผลให้เกิดการก่อตัวของส่วนผสมที่ซับซ้อนของหลาย
ผลิตภัณฑ์ และ เงื่อนไข ของ cucl2 ( 0.3 equiv ) / tmscl ( 1.5 equiv ) 8
โตไนไตรล์ที่อุณหภูมิห้อง กลับกลายเป็นที่เหมาะสมสำหรับ
อัลเท่าใด flavone กลาง 4 ในผลผลิต ( 80% ) ,
กับการพัฒนาพร้อมกันของแม่อย่างสมบูรณ์ deprotected กลาง
3 ในผลตอบแทน 10% พบว่า กระบวนการดังกล่าวข้างต้น
อ่อนไหวมากกับปริมาณที่ใช้ใน tmscl
ปฏิกิริยา เมื่อ equiv 2.0 ของ tmscl ถูกใช้สำหรับอัล
,ปฏิกิริยาที่กำลังยุ่งกับการก่อตัวของหลายผลพลอยได้
ถึงแม้ว่าวัสดุเริ่มต้นสามารถใช้ บนมืออื่น ๆ tmscl
เมื่อเหลือ 1.0 equiv , การเริ่มต้น
วัสดุยังคงแม้เวลาปฏิกิริยาถูกขยายเพิ่มเติม
กว่า 12 ชั่วโมง คีย์กลาง 3 อาจจะได้รับ facilely โดย
หมู่ 4 กับ HCl ( 3 ) ในเตตระไฮโดรฟูแรนภายใต้ย้อนผลผลิต 84 9
%กับสารประกอบ 3 ในมือของคิลเลชันที่มี 1-bromo-3 -
methyl-2-butene ) ในการแสดงตนของ K2CO3 เกิดขึ้น
regioselectively ที่ 7-oh กลุ่มสามารถผสม 10 ใน 86 เปอร์เซ็นต์
( โครงการ 3 ) ต่อมารูปแบบของ claisen 10
ดำเนินการ จากการศึกษาที่ผ่านมาพบว่า
7-hydroxyl เปลือยมาก ต้อง cyclize ที่มีพันธะคู่ของ
ย้อนกลับ prenyl ด้านห่วงโซ่ที่ 8-position ภายใต้เงื่อนไขของ
อุณหภูมิสูงและ / หรือสภาพแวดล้อมที่เป็นกรด ตาม เราอุ้ม
ออก claisen 10 ในรูปแบบสารอเซติก แอนไฮไดรด์ใน
ตนของ naoac โดยข้อพิจารณาดังนี้ ในแหล่งกำเนิด
ทิเลชันของ 5-hydroxyl 10 ใน สารอเซติก แอนไฮไดรด์จะเพิ่ม
ตัวเอ ,ซึ่งคาดว่าจะเป็นไดรฟ์ใหม่
ส่วนใหญ่เกิดขึ้นที่ 8-position มากกว่า 6-position แหวน
. บนมืออื่น ๆ , 7-hydroxyl กลุ่มในผล claisen
ใหม่ผลิตภัณฑ์ได้ทันทีป้องกันโดยใน situ
ทิเลชัน ด้วย สารอเซติก แอนไฮไดรด์เมื่อเกิดขึ้น จึงหลีกเลี่ยง
อัลเพิ่มเติมกับพันธะคู่ของโซ่ข้าง 8 -