Accumulation of amyloid β (Aβ) in b

Accumulation of amyloid β (Aβ) in brain is a pathological hallmark of Alzheimer's disease (AD). Aβ is generated after sequential cleavage of its parental molecule, amyloid precursor protein (APP), by β- and γ-secretases. Inhibition of γ-secretase activity is an effective approach for the reduction of Aβ levels. Since γ-secretase targets many different substrates, selective inhibition of its cleavage of APP is believed to be critical in order to avoid undesirable side effects. γ-Secretase modulator (GSM) shifts the cleavage site on APP and production of amyloidogenic to non-amyloidogenic Aβ fragments. Since GSMs only modulate and do not block cleavage of γ-secretase substrates, they are believed less likely to produce untoward adverse reactions. Here, we report in vivo Aβ-lowering profiles of a pyridazine and a pyridine-derived GSM: GSM-C ( Wan et al., 2011a) and GSM-D ( Wan et al., 2011b). Both compounds reduced Aβ40 and Aβ42 productions, increased shorter Aβ fragments, and had little effect on Notch signaling (∼100-fold selective). They had excellent oral bioavailability (97.8% for GSM-C, ∼100% for GSM-D) and good brain permeability (free brain to free blood AUC ratio of 0.41 and 1.10 for GSM-C and GSM-D, respectively). Oral administration of these compounds in both acute and sub-chronic conditions reduced Aβ levels in plasma and brain in rats in a dose- and time-dependent manner. Therefore, GSM-C and GSM-D represent two GSMs that are orally bioavailable and brain-permeable. They could serve as excellent tools in the investigation of the role of Aβ peptides in AD pathogenesis.

Highlights

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

สะสมของβแอมีลอยด์ (Aβ) ในสมองเป็นจุดเด่นที่ทางพยาธิวิทยาของโรคอัลไซเมอร์ (AD) Aβ ถูกสร้างขึ้นหลังแนวแตกเรียบเรียงลำดับของโมเลกุลของผู้ปกครอง โปรตีนสารตั้งต้นแอมีลอยด์ (APP), โดยβ - และγ-secretases ยับยั้งกิจกรรมγ-secretase เป็นวิธีมีประสิทธิภาพสำหรับการลดลงของระดับ Aβ เนื่องจากγ-secretase เป้าหมายพื้นต่าง ๆ ของปริ APP ยับยั้งงานเชื่อว่าสำคัญเพื่อหลีกเลี่ยงผลข้างเคียง Modulator γ-Secretase (GSM) กะไซต์ปริ APP และผลิต amyloidogenic เพื่อแยกส่วนของ Aβ ไม่ใช่ amyloidogenic ตั้งแต่ gsms แจ้งเฉพาะ modulate และบล็อกความแตกแยกของพื้นผิวγ secretase พวกเขาจะเชื่อแนวโน้มน้อยลงในการผลิตปฏิกิริยาร้าย untoward ที่นี่ เรารายงานในสัตว์ทดลองลด Aβ โพรไฟล์แบบ pyridazine และ GSM ที่มา pyridine: GSM-C (หวาน et al., 2011a) และ GSM-D (หวาน et al., 2011b) สารประกอบทั้งสองลดลงการผลิต Aβ40 และ Aβ42 เพิ่มบางส่วนของ Aβ สั้น และมีผลน้อยรอยสัญญาณ (∼100-พับเลือก) พวกเขามีดีปากชีวปริมาณออกฤทธิ์ (97.8% GSM C, ∼100% สำหรับ GSM-D) และ permeability สมองดี (สมองอัตราส่วนของ AUC เลือดฟรี 0.41 และ 1.10 GSM C และ GSM-D ตามลำดับ) ดูแลช่องปากของสารประกอบเหล่านี้ในเงื่อนไขทั้งเฉียบพลัน และเรื้อรังย่อยลดระดับ Aβ ในพลาสมาและสมองในหนูในปริมาณ และเวลาขึ้นอยู่กับลักษณะ ดังนั้น GSM-C และ GSM D แทน gsms แจ้งสองที่เนื้อหา bioavailable และสมอง permeable พวกเขาสามารถใช้เป็นเครื่องมือที่ดีในการตรวจสอบบทบาทของเปปไทด์ Aβ ในพยาธิกำเนิดของโฆษณาไฮไลท์

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การสะสมของ amyloid β (Aβ) ในสมองเป็นจุดเด่นพยาธิสภาพของโรคอัลไซเม (AD) Aβจะถูกสร้างขึ้นหลังจากความแตกแยกตามลำดับโดยผู้ปกครองของโมเลกุลของสารตั้งต้น amyloid โปรตีน (APP) โดยβ-และγ-secretases ยับยั้งการกิจกรรมγ-ซีเป็นวิธีการที่มีประสิทธิภาพสำหรับการลดลงของระดับAβ เนื่องจากเป้าหมายγ-ซีพื้นผิวที่แตกต่างกันยับยั้งการเลือกของความแตกแยกของ APP เชื่อว่าจะมีความสำคัญเพื่อหลีกเลี่ยงผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ γ-ซีโมดูเลเตอร์ (GSM) กะเว็บไซต์แตกแยกใน APP และการผลิตของ amyloidogenic เศษที่ไม่ amyloidogenic Aβ ตั้งแต่ GSMs เพียงปรับและไม่ปิดกั้นความแตกแยกของพื้นผิวγ-ซีพวกเขามีความเชื่อว่ามีโอกาสน้อยในการผลิตที่ไม่ดีอาการไม่พึงประสงค์ ที่นี่เรารายงานในร่างกายลดAβโปรไฟล์ของ pyridazine และ GSM ไพริดีนมา: GSM-C (. Wan, et al, 2011a) และ GSM-D (. Wan, et al, 2011b) สารทั้งสองลดลงAβ40และโปรดักชั่Aβ42เพิ่มขึ้นเศษAβสั้นและมีผลเพียงเล็กน้อยต่อการส่งสัญญาณ Notch (~100 เท่าที่เลือก) พวกเขามีการดูดซึมในช่องปากที่ดี (97.8% ระบบ GSM-C ~100% ระบบ GSM-D) และการซึมผ่านสมองดี (สมองฟรีต่อ AUC เลือดฟรี 0.41 และ 1.10 สำหรับระบบ GSM-C และ GSM-D ตามลำดับ) การบริหารช่องปากของสารเหล่านี้ทั้งในสภาพแบบเฉียบพลันและเรื้อรังย่อยลดระดับAβในพลาสมาและสมองในหนูใน dose- และเวลาขึ้นอยู่กับลักษณะ ดังนั้นระบบ GSM-C และ GSM-D แสดงสอง GSMs ที่มีปากเปล่า bioavailable และสมองดูดซึม พวกเขาสามารถนำมาใช้เป็นเครื่องมือที่ดีในการตรวจสอบบทบาทของเปปไทด์Aβในการเกิดโรคโฆษณาที่. ไฮไลท์

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การสะสมของแอมีลอยด์บีตา ( บีตา ) ในสมอง เป็นลักษณะเด่นทางพยาธิวิทยาของโรค ( โฆษณา ) บีตาจะถูกสร้างขึ้นหลังจากการลำดับของโปรตีนตั้งต้นของโมเลกุลแอมีลอยด์บีตา ( app ) , และγ - secretases . การยับยั้งγ - กิจกรรมซีครีเทสเป็นวิธีที่มีประสิทธิภาพสำหรับการลดลงของบีตาระดับ ตั้งแต่γ - ซีครีเทสเป้าหมายมากพื้นผิวที่แตกต่างกันการเลือกของความแตกแยกของ app ที่เชื่อว่าเป็นสำคัญเพื่อหลีกเลี่ยงผลข้างเคียงที่ไม่พึงประสงค์ γ - ซีครีเทสโมดูเลเตอร์ ( GSM ) กะตัวเว็บไซต์เกี่ยวกับ app และการผลิต amyloidogenic ไม่ amyloidogenic บีตาเศษ ตั้งแต่ gsms เพียงปรับและไม่ปิดกั้นการγ - ซีครีเทสของพื้นผิวที่พวกเขาเชื่อว่าจะโอกาสน้อยที่จะผลิตอาการไม่พึงประสงค์ไม่ดี . ที่นี่เรารายงานในสัตว์ทดลองบีตา - ลดโปรไฟล์ของไพริดาซีนและ pyridine ได้ GSM : gsm-c ( วาน et al . , 2011a ) และ gsm-d ( วาน et al . , 2011b ) สารทั้งสองลดลงบีตา 40 และบีตา 42 ผลิตเพิ่มขึ้นสั้นบีตา เศษ และได้ผลเพียงเล็กน้อยเกี่ยวกับสัญญาณ Notch ( ∼ 100 จุดที่เลือก ) พวกเขามีการ 97.8 ช่องปากที่ดี ( gsm-c ) ,∼ 100% gsm-d ) และการซึมผ่านสมองดี ( ฟรี ฟรีค่าอัตราส่วนของเลือด สมอง และ gsm-c 1.10 สำหรับ และ gsm-d ตามลำดับ ) การบริหารช่องปากของสารประกอบเหล่านี้ทั้งเฉียบพลันและเรื้อรังลดลงย่อยบีตาระดับในพลาสมาและสมองในหนูในปริมาณและเวลาที่เหมาะสม ดังนั้น gsm-c gsm-d และแสดงสอง gsms ที่รับประทานในและสมองของคน .พวกเขาสามารถใช้เป็นเครื่องมือที่ดีในการตรวจสอบบทบาทของเปปไทด์ในโรคบีตาแอด

ไฮไลท์