Susceptibility to Crohn’s disease,

Susceptibility to Crohn’s disease, a complex inflammatory disease involving the small intestine, is controlled by over 30 loci1. One Crohn’s disease risk allele is in ATG16L1, a gene homologous to the essential yeast autophagy gene ATG16 (ref. 2). It is not known how ATG16L1 or autophagy contributes to intestinal biology or Crohn’s disease pathogenesis. To address these questions, we generated and characterized mice that are hypomorphic for ATG16L1 protein expression, and validated conclusions on the basis of studies in these mice by analysing intestinal tissues that we collected from Crohn’s disease patients carrying the Crohn’s disease risk allele of ATG16L1. Here we show that ATG16L1 is a bona fide autophagy protein. Within the ileal epithelium, both ATG16L1 and a second essential autophagy protein ATG5 are selectively important for the biology of the Paneth cell, a specialized epithelial cell that functions in part by secretion of granule contents containing antimicrobial peptides and other proteins that alter the intestinal environment3. ATG16L1- and ATG5-deficient Paneth cells exhibited notable abnormalities in the granule exocytosis pathway. In addition, transcriptional analysis revealed an unexpected gain of function specific to ATG16L1-deficient Paneth cells including increased expression of genes involved in peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) signalling and lipid metabolism, of acute phase reactants and of two adipocytokines, leptin and adiponectin, known to directly influence intestinal injury responses. Importantly, Crohn’s disease patients homozygous for the ATG16L1 Crohn’s disease risk allele displayed Paneth cell granule abnormalities similar to those observed in autophagy-protein-deficient mice and expressed increased levels of leptin protein. Thus, ATG16L1, and probably the process of autophagy, have a role within the intestinal epithelium of mice and Crohn’s disease patients by selective effects on the cell biology and specialized regulatory properties of Paneth cells.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ควบคุมง่าย Crohn ของโรค โรคอักเสบที่ซับซ้อนเกี่ยวข้องกับลำไส้เล็ก โดย 30 loci1 มี allele เสี่ยงโรค Crohn หนึ่งใน ATG16L1 มียีน homologous กับยีน autophagy ยีสต์จำเป็น ATG16 (อ้างอิงที่ 2) ไม่รู้จักกันว่า ATG16L1 หรือ autophagy รวมลำไส้ชีววิทยาหรือพยาธิกำเนิดของโรค Crohn ของ ไปคำถามเหล่านี้ เราสร้างลักษณะหนูที่ hypomorphic สำหรับนิพจน์โปรตีน ATG16L1 และตรวจสอบบทสรุป โดยศึกษาในหนูเหล่านี้ โดยวิเคราะห์เนื้อเยื่อลำไส้ที่เรารวบรวมจากผู้ป่วยโรค Crohn ของแบกของ Crohn โรคเสี่ยง allele ของ ATG16L1 ที่นี่เราแสดงว่า ATG16L1 โปรตีน fide ผู้จด autophagy Ileal epithelium, ATG16L1 และโปรตีนจำเป็น autophagy สอง ATG5 อยู่เลือกสำคัญสำหรับวิชาชีววิทยาของเซลล์ Paneth เซลล์ epithelial เฉพาะที่บางส่วน โดยหลั่งเม็ดเนื้อหาประกอบด้วยเปปไทด์ต้านจุลชีพ และโปรตีนอื่น ๆ ที่เปลี่ยนแปลง environment3 ลำไส้ ATG16L1 - และ ATG5-ไม่ Paneth เซลล์จัดแสดงความผิดปกติทางเดิน exocytosis เม็ดโดด นอกจากนี้ วิเคราะห์ transcriptional เปิดเผยเป็นลาภของฟังก์ชันเฉพาะเซลล์ Paneth ATG16L1-ไม่รวมค่าที่เพิ่มขึ้นของยีนที่เกี่ยวข้องใน peroxisome proliferator-เรียกใช้งานตัวรับ (PPAR) แดงและไขมันเผาผลาญ reactants ระยะเฉียบพลัน และ adipocytokines สอง leptin และ adiponectin รู้จักโดยตรงมีผลต่อการตอบสนองการบาดเจ็บของลำไส้ สำคัญ ผู้ป่วยโรค Crohn ของ homozygous สำหรับ allele ของ Crohn ATG16L1 โรคความเสี่ยงแสดง Paneth ผิดปกติเซลล์เม็ดคล้ายกับในหนูไม่ autophagy โปรตีน และแสดงระดับ leptin โปรตีนเพิ่มขึ้น ดังนั้น ATG16L1 และอาจจะทำ autophagy มีบทบาทภายใน epithelium ลำไส้ของหนูและผู้ป่วยโรค Crohn ของ โดยใช้ผลชีววิทยาของเซลล์และคุณสมบัติข้อบังคับเฉพาะของเซลล์ Paneth

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ไวต่อโรค Crohn เป็นโรคซับซ้อนที่เกี่ยวข้องกับการอักเสบลำไส้เล็กจะถูกควบคุมโดยกว่า 30 loci1 หนึ่งในความเสี่ยงการเกิดโรคอัลลีลโครห์นอยู่ใน ATG16L1, ยีนคล้ายคลึงกับยีสต์ที่สำคัญ autophagy ยีน ATG16 (Ref. 2) มันเป็นเรื่องที่ไม่มีใครรู้ว่า ATG16L1 autophagy หรือก่อให้เกิดความชีววิทยาหรือการเกิดโรคลำไส้โรค Crohn ที่จะตอบคำถามเหล่านี้เราสร้างขึ้นและโดดเด่นในหนูที่มี hypomorphic สำหรับการแสดงออกของโปรตีน ATG16L1 และข้อสรุปการตรวจสอบบนพื้นฐานของการศึกษาในหนูเหล่านี้โดยการวิเคราะห์เนื้อเยื่อลำไส้ที่เราเก็บรวบรวมจากผู้ป่วยโรค Crohn แบกอัลลีลที่มีความเสี่ยงโรค Crohn ของ ATG16L1 ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่า ATG16L1 เป็นโปรตีน autophagy สุจริต ภายในเยื่อบุผิว ileal ทั้ง ATG16L1 และ autophagy ที่สำคัญสอง ATG5 โปรตีนเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการคัดเลือกชีววิทยาของเซลล์ Paneth เซลล์เยื่อบุผิวเฉพาะที่ฟังก์ชั่นในส่วนของเนื้อหาการหลั่งของเม็ดยาต้านจุลชีพที่มีเปปไทด์และโปรตีนอื่น ๆ ที่ปรับเปลี่ยน environment3 ลำไส้ ATG16L1- และเซลล์ Paneth ATG5 ขาดแสดงความผิดปกติของทางเดินที่โดดเด่นใน exocytosis เม็ด นอกจากนี้การวิเคราะห์ถอดรหัสเปิดเผยกำไรที่ไม่คาดคิดของฟังก์ชั่นที่เฉพาะเจาะจงกับเซลล์ Paneth ATG16L1 ขาดรวมถึงการแสดงออกที่เพิ่มขึ้นของยีนที่เกี่ยวข้องกับ peroxisome รับ proliferator เปิดใช้งาน (PPAR) ส่งสัญญาณและการเผาผลาญไขมันของสารตั้งต้นระยะเฉียบพลันและสอง adipocytokines, leptin และ adiponectin ที่รู้จักกันจะมีผลต่อการตอบสนองโดยตรงได้รับบาดเจ็บลำไส้ ที่สำคัญ Crohn ของผู้ป่วยโรค homozygous สำหรับอัลลีลที่มีความเสี่ยงโรค Crohn ของ ATG16L1 แสดงความผิดปกติของเซลล์เม็ด Paneth คล้ายกับที่พบในหนู autophagy โปรตีนขาดและแสดงระดับที่เพิ่มขึ้นของโปรตีน leptin ดังนั้น ATG16L1 และอาจกระบวนการของ autophagy มีบทบาทในเยื่อบุผิวลำไส้ของหนูและ Crohn ของผู้ป่วยโรคโดยเลือกผลกระทบเกี่ยวกับชีววิทยาของเซลล์และคุณสมบัติกฎระเบียบเฉพาะของเซลล์ Paneth

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เกิดโรค Crohn ' s , ที่ซับซ้อนที่เกี่ยวข้องกับลำไส้เล็กอักเสบ โรคถูกควบคุมโดยกว่า 30 loci1 . หนึ่งในโรค Crohn ของความเสี่ยงใน atg16l1 มีความคล้ายคลึงกับยีนที่จำเป็นของยีสต์อ ต้ฟาจี atg16 ( อ้างอิงที่ 2 ) มันไม่เป็นที่รู้จักว่า atg16l1 หรืออ ต้ฟาจีมีส่วนช่วยชีววิทยาลำไส้หรือโรค Crohn โรค . ไปถามที่อยู่เหล่านี้เราสร้างขึ้นมา และหนูที่เป็นลักษณะ hypomorphic สำหรับการแสดงออกของโปรตีน atg16l1 และตรวจสอบสรุปบนพื้นฐานของการศึกษาในหนูเหล่านี้ โดยวิเคราะห์ในเนื้อเยื่อที่เราเก็บได้จากโรค Crohn ของโรค Crohn ของผู้ป่วยมีความเสี่ยงในกลุ่มของ atg16l1 . ที่นี่เราแสดงให้เห็นว่า atg16l1 เป็นโปรตีนอ ต้ฟาจีจริงใจ ภายในเยื่อบุผิว ileal ทั้ง atg16l1 และวินาทีสำคัญอ ต้ฟาจีโปรตีน atg5 เลือกสําคัญชีววิทยาของ paneth เซลล์เฉพาะ เซลล์เยื่อบุผิวที่ฟังก์ชันในส่วนเนื้อหาที่มีการหลั่งของเม็ดเปปไทด์และโปรตีนอื่น ๆที่ปรับเปลี่ยน environment3 ลําไส้ atg16l1 - atg5 บกพร่องประการแสดงความผิดปกติเด่นในเม็ด nucleotide เส้นทาง นอกจากนี้ การวิเคราะห์ข้อมูลที่ไม่คาดคิดได้ลองฟังก์ชันเฉพาะ atg16l1 เซลล์ paneth ขาดรวมทั้งการเพิ่มการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับเพอรอกซิโซม proliferator กระตุ้นรีเซพเตอร์ ( ppar ) สัญญาณและการเผาผลาญไขมันเฉียบพลันและระยะก๊าซสอง adipocytokines , leptin และ อะดิโพเนคทินหรือมีอิทธิพลต่อการตอบสนองอาการลำไส้ คือ โรค Crohn ของผู้ป่วย ส่วนในกลุ่มเสี่ยงของโรค Crohn atg16l1 แสดง paneth เซลล์เม็ดผิดปกติคล้ายกับที่พบในโปรตีนอ ต้ฟาจีขาดหนูและแสดงการเพิ่มขึ้นของระดับโปรตีนเลปติน . ดังนั้น atg16l1 และอาจกระบวนการอ ต้ฟาจี มีบทบาทในเยื่อบุผิวลำไส้ของหนู และผู้ป่วยโรค Crohn ' s โดยการต่อเซลล์ชีววิทยาและผู้เชี่ยวชาญด้านคุณสมบัติประการ .