Default risk assessment procedures

Default risk assessment procedures use threshold models for non-carcinogens and a non-threshold model for carcinogens. This a priori distinction reflects the fact that the default procedures do not consider mechanisms of action of specific chemicals. When mechanisms are considered, the distinction is not necessary. Starting with the premise that the goal of risk assessment is to identify actual risk for specific chemicals, three major, generic components of the overall mechanism translating exposure into a response of regulatory interest are identified. These are the specific mechanisms linking (1) exposure with dose to target tissue, (2) target tissue dose with short-term responses such as cytolethality or mutation, and (3) short-term responses with ensuing long-term responses such as cancer or cirrhosis. (Short-term responses may be regulatory end points of interest, or they may be intermediate steps on the way to longer-term sequelae). On-going research on formaldehyde and chloroform is described to illustrate how these three components of the overall mechanism can be examined experimentally and used in specific models. The impact of mechanism-based risk assessment on uncertainty is also considered. Uncertainty is a function of the extent to which the model used for risk assessment misspecifies the actual mechanism of action for the chemical in question. There is a trade-off between (a) mechanism-based models that may reduce uncertainty but are expensive and time-consuming to develop and (b) default models that are not chemical-specific but can be used with minimal data sets. Experience with mechanism-based risk assessment may allow modification of default procedures to minimize this trade-off. A future default procedure for carcinogen risk assessment might allow specification of mode of action. For example, while DNA reactive-carcinogens would still be assumed to have linear low-dose risk, carcinogens acting through purely cytotoxic mechanisms might be assumed to have sharply non-linear or even threshold dose-response curves.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ขั้นตอนการประเมินความเสี่ยงเริ่มต้นใช้รูปแบบขีดจำกัดแบบไม่จำกัดสำหรับสารก่อมะเร็งและสารก่อมะเร็งไม่ นี้แรกสุดพิเศษสะท้อนความจริงที่ว่า ขั้นตอนการเริ่มต้นพิจารณากลไกของสารเคมีเฉพาะ เมื่อพิจารณากลไก แตกไม่จำเป็น เริ่มต้น ด้วยประทับใจที่เป้าหมายของการประเมินความเสี่ยงคือการ ระบุความเสี่ยงจริงสำหรับเคมีภัณฑ์เฉพาะ ระบุส่วนประกอบสำคัญ มีทั่วไปกลไกโดยรวมแปลแสงเป็นการตอบสนองที่น่าสนใจทางสาม เหล่านี้เป็นกลไกการเชื่อมโยงแสง (1) กับยาไปยังเนื้อเยื่อเป้าหมาย (2) ปริมาณเนื้อเยื่อเป้าหมายระยะสั้นตอบสนองเช่น cytolethality หรือการกลายพันธุ์ และผลตอบรับระยะสั้น (3) ด้วยเพราะคำตอบระยะยาวเช่นมะเร็งตับแข็ง (ตอบสนองระยะสั้นอาจกำกับดูแลจุดน่าสนใจ หรือพวกเขาอาจจะกลางตอนบนไปเยือน sequelae) การวิจัยบนฟอร์มาลดีไฮด์และคลอโรฟอร์มอธิบายเพื่อแสดงว่าส่วนประกอบเหล่านี้สามของระบบโดยรวมสามารถตรวจ experimentally และใช้ในรูปแบบเฉพาะ ได้มีพิจารณาผลกระทบของการประเมินตามกลไกความเสี่ยงบนความไม่แน่นอน ความไม่แน่นอนคือ ฟังก์ชันของขนาดที่ใช้สำหรับการประเมินความเสี่ยงแบบ misspecifies กลไกเกิดขึ้นจริงของการดำเนินการสำหรับสารเคมีในคำถาม มี trade-off ระหว่างรูปแบบ (ก) กลไกใช้ที่อาจช่วยลดความไม่แน่นอน แต่ราคาแพง และใช้เวลานานในการพัฒนา และรูปแบบ (b) เริ่มต้นที่ไม่มีสารเคมีเฉพาะ แต่สามารถใช้กับชุดข้อมูลน้อยที่สุด ประสบการณ์กับการประเมินความเสี่ยงตามกลไกอาจทำให้การปรับเปลี่ยนขั้นตอนเริ่มต้นเพื่อลดการ trade-off นี้ อนาคตเริ่มต้นขั้นตอนการประเมินความเสี่ยงสารก่อมะเร็งอาจให้ระบุวิธีการดำเนินการ ตัวอย่างเช่น ในขณะที่ DNA ปฏิกิริยาสารก่อมะเร็งจะยังคงถือว่ามีความเสี่ยงต่ำปริมาณเชิงเส้น สารก่อมะเร็งทำหน้าที่ผ่านกลไก cytotoxic เพียงอย่างเดียวอาจถือว่ามีขีดจำกัดอย่างรวดเร็วไม่ใช่เชิงเส้น หรือแม้แต่การตอบสนองยาเส้นโค้งได้

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

ขั้นตอนการประเมินความเสี่ยงเริ่มต้นใช้รูปแบบเกณฑ์สารก่อมะเร็งและไม่ใช่แบบที่ไม่มีเกณฑ์สำหรับสารก่อมะเร็ง นี้สะท้อนให้เห็นถึงความแตกต่างเบื้องต้นความจริงที่ว่าขั้นตอนการเริ่มต้นจะไม่ได้พิจารณากลไกการออกฤทธิ์ของสารเคมีที่เฉพาะเจาะจง เมื่อกลไกการได้รับการพิจารณาความแตกต่างที่ไม่จำเป็น เริ่มต้นด้วยสมมติฐานที่ว่าเป้าหมายของการประเมินความเสี่ยงคือการระบุความเสี่ยงที่เกิดขึ้นจริงสำหรับสารเคมีที่เฉพาะเจาะจงที่สำคัญสามองค์ประกอบทั่วไปของกลไกโดยรวมได้รับการตอบสนองในการแปลที่น่าสนใจกฎระเบียบจะมีการระบุ เหล่านี้เป็นกลไกที่เฉพาะเจาะจงที่เชื่อมโยง (1) การเปิดรับแสงที่มีปริมาณการกำหนดเป้​​าหมายเนื้อเยื่อ (2) กำหนดเป้​​าหมายปริมาณเนื้อเยื่อกับการตอบสนองในระยะสั้นเช่น cytolethality หรือการกลายพันธุ์และ (3) การตอบสนองระยะสั้นที่มีการตอบสนองที่ตามมาในระยะยาวเช่นโรคมะเร็ง หรือโรคตับแข็ง (การตอบสนองระยะสั้นอาจจะมีจุดสิ้นสุดของกฎระเบียบที่น่าสนใจหรือพวกเขาอาจจะขั้นตอนกลางทางไปผลที่ตามมาในระยะยาว) ที่กำลังวิจัยเกี่ยวกับฟอร์มาล​​ดีไฮด์และคลอโรฟอร์มมีการอธิบายที่จะแสดงให้เห็นถึงวิธีการเหล่านี้สามองค์ประกอบของกลไกโดยรวมสามารถตรวจสอบได้และการทดลองใช้ในรูปแบบเฉพาะ ผลกระทบของกลไกการประเมินความเสี่ยงบนพื้นฐานของความไม่แน่นอนก็ยังถือว่า ความไม่แน่นอนเป็นหน้าที่ของขอบเขตที่รูปแบบที่ใช้สำหรับการประเมินความเสี่ยง misspecifies กลไกที่เกิดขึ้นจริงของการดำเนินการทางเคมีในคำถาม มีการค้าออกระหว่าง (ก) รูปแบบกลไกตามที่อาจจะช่วยลดความไม่แน่นอน แต่มีราคาแพงและใช้เวลานานในการพัฒนาและ (ข) รูปแบบเริ่มต้นที่ไม่ได้เป็นสารเคมีที่เฉพาะเจาะจง แต่สามารถใช้กับชุดข้อมูลที่น้อยที่สุดคือ ประสบการณ์กับการประเมินความเสี่ยงตามกลไกอาจช่วยให้การปรับเปลี่ยนขั้นตอนการเริ่มต้นที่จะลดนี้ค้าออก ขั้นตอนเริ่มต้นในอนาคตสำหรับการประเมินความเสี่ยงสารก่อมะเร็งที่อาจอนุญาตให้คุณสมบัติของโหมดของการดำเนินการ ตัวอย่างเช่นในขณะที่ดีเอ็นเอสารก่อมะเร็งปฏิกิริยาจะยังคงถือว่ามีความเสี่ยงต่ำเชิงเส้นปริมาณสารก่อมะเร็งที่ออกฤทธิ์ผ่านกลไกพิษอย่างหมดจดอาจจะคิดว่าจะมีอย่างมากไม่เชิงเส้นหรือแม้กระทั่งเกณฑ์เส้นโค้งปริมาณการตอบสนอง

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

ขั้นตอนการประเมินความเสี่ยงเริ่มต้นใช้แบบกำหนดสารก่อมะเร็งไม่และรูปแบบเกณฑ์ที่ไม่แสวงหาสารก่อมะเร็ง ความแตกต่างระหว่างนี้สะท้อนให้เห็นถึงความจริงที่ว่าเริ่มต้นขั้นตอนไม่พิจารณากลไกของการกระทำของสารเคมีที่เฉพาะเจาะจง เมื่อกลไกพิจารณาความแตกต่างไม่จําเป็นเริ่มต้นด้วยสถานที่ตั้งที่เป้าหมายของการประเมินความเสี่ยงจะระบุความเสี่ยงที่แท้จริงสำหรับสารเคมีเฉพาะ สามหลัก องค์ประกอบทั่วไปของกลไกการตอบสนองโดยรวมแปลเป็นประโยชน์วิจัยระบุ เหล่านี้เป็นเฉพาะกลไกการเชื่อมโยง ( 1 ) สัมผัสกับปริมาณเป้าหมายเนื้อเยื่อ( 2 ) เนื้อเยื่อเป้าหมายปริมาณการตอบสนองระยะสั้น เช่น cytolethality หรือการกลายพันธุ์ และ ( 3 ) การตอบสนองระยะสั้นกับระยะยาว เช่น การตอบสนองที่ตามมามะเร็งหรือโรคตับแข็ง ( การตอบสนองในระยะสั้นอาจจะบังคับจบ จุดที่น่าสนใจ หรืออาจเป็นขั้นตอนกลางเกี่ยวกับวิธีการระยะยาวทางหัวใจ )ทำวิจัยในฟอร์มาลดีไฮด์และคลอโรฟอร์ม อธิบายถึงวิธีการเหล่านี้สามองค์ประกอบของกลไก โดยสามารถตรวจสอบผล และใช้ในรูปแบบเฉพาะ ผลกระทบของกลไกตามความเสี่ยงการประเมินความไม่แน่นอนนั้นยังถือว่าความไม่แน่นอนเป็นฟังก์ชันของขอบเขตที่แบบจำลองที่ใช้สำหรับการประเมินความเสี่ยง misspecifies จริงกลไกปฏิบัติการเคมีในคำถาม มีการแลกเปลี่ยนระหว่าง ( กลไก ) ตามรูปแบบ ที่อาจช่วยลดความไม่แน่นอน แต่จะมีราคาแพงและใช้เวลานาน เพื่อการพัฒนา และ ( ข ) เริ่มต้นรุ่นที่ไม่ใช่สารเคมีที่เฉพาะเจาะจงแต่สามารถใช้กับชุดข้อมูลที่น้อยที่สุดประสบการณ์กับกลไกการประเมินความเสี่ยงตาม อาจช่วยให้ปรับเปลี่ยนขั้นตอนเริ่มต้นเพื่อลดการแลกเปลี่ยนนี้ ขั้นตอนเริ่มต้นในอนาคตเพื่อประเมินความเสี่ยงของมะเร็งอาจอนุญาตให้กำหนดโหมดของการกระทำ ตัวอย่างเช่น ในขณะที่ DNA เป็นสารก่อมะเร็งก็จะถือว่ามีความเสี่ยงที่ขนาดยาต่ำเชิงเส้นสารก่อมะเร็งทำผ่านกลไกพิษอย่างเดียวอาจจะสันนิษฐานว่ามีความไม่เป็นเชิงเส้นอย่างมากหรือแม้กระทั่งความคิดเห็น

ของเส้นโค้ง