AbstractBACKGROUND:Chimeric antigen

Abstract
BACKGROUND:
Chimeric antigen receptor (CAR) modified T cells targeting CD19 have shown activity in case series of patients with acute and chronic lymphocytic leukaemia and B-cell lymphomas, but feasibility, toxicity, and response rates of consecutively enrolled patients treated with a consistent regimen and assessed on an intention-to-treat basis have not been reported. We aimed to define feasibility, toxicity, maximum tolerated dose, response rate, and biological correlates of response in children and young adults with refractory B-cell malignancies treated with CD19-CAR T cells.
METHODS:
This phase 1, dose-escalation trial consecutively enrolled children and young adults (aged 1-30 years) with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukaemia or non-Hodgkin lymphoma. Autologous T cells were engineered via an 11-day manufacturing process to express a CD19-CAR incorporating an anti-CD19 single-chain variable fragment plus TCR zeta and CD28 signalling domains. All patients received fludarabine and cyclophosphamide before a single infusion of CD19-CAR T cells. Using a standard 3 + 3 design to establish the maximum tolerated dose, patients received either 1 × 10(6) CAR-transduced T cells per kg (dose 1), 3 × 10(6) CAR-transduced T cells per kg (dose 2), or the entire CAR T-cell product if sufficient numbers of cells to meet the assigned dose were not generated. After the dose-escalation phase, an expansion cohort was treated at the maximum tolerated dose. The trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01593696.
FINDINGS:
Between July 2, 2012, and June 20, 2014, 21 patients (including eight who had previously undergone allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation) were enrolled and infused with CD19-CAR T cells. 19 received the prescribed dose of CD19-CAR T cells, whereas the assigned dose concentration could not be generated for two patients (90% feasible). All patients enrolled were assessed for response. The maximum tolerated dose was defined as 1 × 10(6) CD19-CAR T cells per kg. All toxicities were fully reversible, with the most severe being grade 4 cytokine release syndrome that occurred in three (14%) of 21 patients (95% CI 3·0-36·3). The most common non-haematological grade 3 adverse events were fever (nine [43%] of 21 patients), hypokalaemia (nine [43%] of 21 patients), fever and neutropenia (eight [38%] of 21 patients), and cytokine release syndrome (three [14%) of 21 patients).
INTERPRETATION:
CD19-CAR T cell therapy is feasible, safe, and mediates potent anti-leukaemic activity in children and young adults with chemotherapy-resistant B-precursor acute lymphoblastic leukaemia. All toxicities were reversible and prolonged B-cell aplasia did not occur.
FUNDING:
National Institutes of Health Intramural funds and St Baldrick's Foundation.
Copyright © 2015 Elsevier Ltd. All rights reserved.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

บทคัดย่อพื้นหลัง:Chimeric ตรวจหาตัวรับ (รถ) ปรับเปลี่ยน T เซลล์เป้าหมาย CD19 ได้แสดงกิจกรรมในกรณีของผู้ป่วยเรื้อรัง และเฉียบพลัน lymphocytic leukaemia และ lymphomas B-เซลล์ แต่อัตราความเป็นไปได้ เป็นพิษ และตอบสนองอย่างต่อเนื่องลงทะเบียนรายงานผู้ป่วยที่รักษา ด้วยระบบการปกครองสอดคล้องกัน และประเมินตามตั้งใจรักษาไม่ เรามีวัตถุประสงค์เพื่อกำหนดความเป็นไปได้ ความเป็นพิษ สูงสุดสมยา อัตราการตอบสนอง และสัมพันธ์กับชีวภาพของผลตอบรับในเด็ก และผู้ใหญ่กับบีเซลล์ refractory malignancies รับเซลล์ T CD19-รถยนต์วิธีการ:ระยะนี้ 1 ทดลองยาเลื่อนติดต่อกันลงทะเบียนเด็กและหนุ่มสาวผู้ใหญ่ (อายุ 1-30 ปี) relapsed หรือ refractory เฉียบพลัน lymphoblastic leukaemia หรือคอลลา Hodgkin ไม่ Autologous T เซลล์ถูกสร้างขึ้นได้โดยผ่านกระบวนการผลิตวันที่ 11 แสดง CD19-รถส่วนตัวแปรเดียวโซ่ CD19 ต้าน บวกซีตา TCR และ CD28 แดงโด ผู้ป่วยทั้งหมดได้รับ fludarabine และ cyclophosphamide ก่อนคอนกรีตเป็นเดียวของเซลล์ T CD19-รถยนต์ โดยใช้มาตรฐาน 3 + 3 การออกแบบสร้างยาเผื่อไว้สูงสุด ผู้ป่วยที่ได้รับเซลล์ใด T transduced รถ 10(6) 1 ×ต่อกิโลกรัม (ปริมาณรังสี 1), 3 เซลล์ T transduced รถ 10(6) ซื้อต่อกิโลกรัม (ปริมาณ 2), หรือสร้างผลิตภัณฑ์รถ T เซลล์ทั้งหมดถ้าไม่มีจำนวนเพียงพอเซลล์เพื่อตอบสนองยาที่กำหนด หลังจากขั้นตอนการเลื่อนระดับยา cohort ขยายตัวได้ถือว่าที่ยาเผื่อไว้สูงสุด ทดลองการลงทะเบียนกับ ClinicalTrials.gov ที่หมายเลข NCT01593696ค้นพบ:2 กรกฎาคม 2012 และ 20 มิถุนายน 2014, 21 ผู้ป่วย (รวมทั้งแปดที่ก่อนหน้านี้มีเปลี่ยนการปลูกถ่ายเซลล์ต้นกำเนิด allogeneic haematopoietic) ถูกลงทะเบียน และผสมผสานเซลล์ T CD19-รถ 19 รับยากำหนด CD19-รถ T เซลล์ ในขณะที่ไม่สามารถสร้างสมาธิกำหนดปริมาณรังสีสำหรับผู้ป่วยที่สอง (เป็นไปได้ 90%) มีประเมินผู้ป่วยทั้งหมดที่ลงทะเบียนตอบรับ ยาเผื่อไว้สูงสุดถูกกำหนดเป็น 1 เซลล์ T CD19-รถ 10(6) ซื้อต่อกิโลกรัม Toxicities ทั้งหมดได้อย่างครบถ้วน มีรุนแรงที่สุดเป็นชั้นประถมศึกษาปีที่ 4 อย่างไร cytokine ออกอาการสามที่เกิดขึ้นใน (14%) ของผู้ป่วย 21 (95% CI 3·0-36·3) เหตุการณ์ร้ายไม่ haematological ชั้น 3 ทั่วไปมีไข้ (เก้า [43%] ผู้ป่วย 21), hypokalaemia (เก้า [43%] ผู้ป่วย 21), ไข้และ neutropenia (แปด [38%] ผู้ป่วย 21), และกลุ่มอาการปล่อยอย่างไร cytokine (สาม [14%) ผู้ป่วย 21)ตีความ:CD19-รถ T เซลล์บำบัดเป็นไปได้ ปลอดภัย และ mediates กิจกรรมมีศักยภาพต่อต้าน leukaemic ในเด็กและผู้ใหญ่ ด้วย B-สารตั้งต้นเคมีบำบัดทน leukaemia lymphoblastic เฉียบพลัน Toxicities ทั้งหมดได้กลับ และไม่ได้เกิด aplasia B-เซลล์เป็นเวลานานเงินทุน:เงินชาติสถาบันของสุขภาพ Intramural และมูลนิธิเซนต์ Baldrickสงวนลิขสิทธิ์ © 2015 Elsevier จำกัด สงวนลิขสิทธิ์ทั้งหมด

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

บทคัดย่อภูมิหลัง:
รับแอนติเจนลูกผสม (CAR) ปรับเปลี่ยนเซลล์ทีกำหนดเป้าหมาย CD19 ได้แสดงให้เห็นกิจกรรมในชุดกรณีของผู้ป่วยที่มีเฉียบพลันและเรื้อรัง lymphocytic ลูคีเมียและมะเร็งต่อมน้ำ B-cell แต่ความเป็นไปได้ความเป็นพิษและอัตราการตอบสนองของผู้ป่วยที่ลงทะเบียนเรียนต่อเนื่องได้รับการรักษาด้วยการที่สอดคล้องกัน ระบบการปกครองและการประเมินบนพื้นฐานความตั้งใจที่จะรักษาไม่ได้รับรายงาน เรามุ่งเป้าไปที่จะกำหนดความเป็นไปได้ความเป็นพิษ, ยาทนสูงสุดอัตราการตอบสนองและความสัมพันธ์ทางชีวภาพของการตอบสนองในเด็กและผู้ใหญ่หนุ่มสาวที่มีโรคมะเร็ง B-cell วัสดุทนไฟรับการรักษาด้วย CD19-CAR T เซลล์.
วิธีการ:
ระยะนี้ 1, การทดลองใช้ยาเพิ่มอย่างต่อเนื่อง เด็กที่ลงทะเบียนเรียนและเยาวชน (อายุ 1-30 ปี) ที่มีอาการกำเริบเฉียบพลันหรือวัสดุทนไฟ lymphoblastic leukemia และหรือไม่ Hodgkin โรคมะเร็งต่อมน้ำเหลือง autologous ทีเซลล์ได้รับการออกแบบมาผ่านกระบวนการผลิตที่ 11 วันที่จะแสดงความ CD19-CAR มาตรการส่วนตัวแปรต่อต้าน CD19 ห่วงโซ่เดียวบวก TCR ซีตาและโดเมนสัญญาณ CD28 ผู้ป่วยทุกรายได้รับ fludarabine และ cyclophosphamide ก่อนที่จะแช่เดียวของ CD19-CAR ทีเซลล์ การใช้มาตรฐาน 3 + 3 การออกแบบเพื่อสร้างปริมาณสูงสุดทนผู้ป่วยที่ได้รับทั้งแบบ 1 × 10 (6) รถ transduced ทีเซลล์ต่อกิโลกรัม (ปริมาณ 1) 3 × 10 (6) รถ transduced ทีเซลล์ต่อกิโลกรัม (ยา 2) หรือทั้งรถสินค้า T-cell ถ้าจำนวนที่เพียงพอของเซลล์เพื่อให้ตรงกับปริมาณที่ได้รับมอบหมายไม่ได้ถูกสร้างขึ้น หลังจากขั้นตอนการเพิ่มปริมาณการขยายตัวของการศึกษาได้รับการรักษาที่ปริมาณสูงสุดทน การพิจารณาคดีที่มีการลงทะเบียนกับ ClinicalTrials.gov จำนวน NCT01593696.
ข้อค้นพบ:
ระหว่าง 2 กรกฎาคม 2012 และ 20 มิถุนายน 2014, 21 ราย (รวมทั้งแปดที่ได้รับก่อนหน้านี้การปลูก allogeneic เม็ดเลือดเซลล์ต้นกำเนิด) ได้รับการคัดเลือกและผสมกับ CD19-CAR T เซลล์ 19 ได้รับยาที่กำหนดของ CD19-CAR ทีเซลล์ในขณะที่ความเข้มข้นของยาที่ได้รับมอบหมายไม่สามารถสร้างขึ้นสำหรับสองราย (90% เป็นไปได้) ผู้ป่วยทุกรายที่ลงทะเบียนเรียนได้รับการประเมินการตอบสนอง ปริมาณสูงสุดที่ทนได้ถูกกำหนดเป็น 1 × 10 (6) T เซลล์ CD19-CAR ต่อกิโลกรัม ความเป็นพิษทุกคนย้อนกลับได้อย่างเต็มที่กับระดับที่รุนแรงที่สุดเป็น 4 กลุ่มอาการของโรคการเปิดตัวไซโตไคน์ที่เกิดขึ้นในสาม (14%) ของผู้ป่วย 21 ราย (95% CI 3 ·· 3 0-36) ที่พบมากที่สุดชั้นประถมศึกษาปีที่ไม่ใช่เลือด 3 เหตุการณ์ไม่พึงประสงค์เป็นไข้ (เก้า [43%] 21 คน) hypokalaemia (เก้า [43%] 21 คน) ไข้และ neutropenia (แปด [38%] 21 ผู้ป่วย) และ ปล่อยซินโดรมไซโตไคน์ (สาม [14%) ของผู้ป่วย 21).
การตีความ:
CD19-CAR การรักษาด้วยเซลล์ T เป็นไปได้ปลอดภัยและไกล่เกลี่ยกิจกรรมการต้าน leukaemic ที่มีศักยภาพในเด็กและผู้ใหญ่หนุ่มสาวที่มียาเคมีบำบัดทน B-สารตั้งต้นเป็น acute lymphoblastic leukemia ความเป็นพิษทุกคนย้อนกลับและเป็นเวลานาน aplasia B-cell ไม่ได้เกิดขึ้น.
เงินทุน:. สถาบันแห่งชาติของกองทุนสุขภาพ Intramural และเซนต์ Baldrick มูลนิธิลิขสิทธิ์© 2015 เอลส์ จำกัด สงวนลิขสิทธิ์

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

พื้นหลังนามธรรม
:
ที่ตัวรับแอนติเจน ( รถ ) แก้ไข T เซลล์เป้าหมาย cd19 ได้แสดงกิจกรรมในชุดกรณีผู้ป่วยลูคีเมียเฉียบพลันและเรื้อรังและวิถี - lymphomas , แต่ ความเป็นไปได้ ความเป็นพิษ และอัตราการตอบสนองของผู้ป่วยที่รักษาด้วยการลงทะเบียนเรียนอย่างต่อเนื่อง สอดคล้องและการประเมินการรักษาพื้นฐานยังไม่ได้รับรายงานเรามุ่งที่จะกำหนดความเป็นไปได้สูงสุดทนพิษ ยา อัตราการตอบสนอง และทางชีวภาพที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองในเด็กและเยาวชน ด้วยวัสดุทนไฟ บี เซลล์มะเร็งรักษาด้วย cd19-car เซลล์ T .

วิธีนี้ระยะที่ 1ขนาดทดลอง ) การศึกษาเด็กและเยาวชน ( อายุ 1-30 ปี ) กับ acute lymphoblastic ลูคีเมีย หรืออาการกำเริบหรือวัสดุทนไฟที่ไม่ใช่ Hodgkin Lymphoma . ของ T เซลล์ถูกออกแบบผ่าน 11 วัน กระบวนการผลิต บริการ cd19-car ผสมผสานการ anti-cd19 เดี่ยวโซ่ส่วนบวกตัวแปรระดับ cd28 ซีตาและสัญญาณโดเมนผู้ป่วยทุกคนได้รับยาฟลูดาราบีนด้วยการใช้ก่อนเดียว cd19-car t เซลล์ การใช้มาตรฐาน 3    3 ออกแบบเพื่อสร้างปริมาณสูงสุดต่อผู้ป่วยที่ได้รับทั้ง 1  ×  10 ( 6 ) เซลล์ทีรถ transduced กิโลกรัม ( ขนาด 1 , 3  ×  10 ( 6 ) เซลล์ต่อกิโลกรัม ( รถ transduced T ( 2 )หรือทั้งจากรถสินค้า ถ้าตัวเลขที่เพียงพอของเซลล์เพื่อตอบสนองกำหนดปริมาณไม่ได้ถูกสร้างขึ้น หลังจากได้รับการรักษาตั้งแต่ระยะการขยายตัวที่ระดับสูงสุด ) คดี จดทะเบียนกับ clinicaltrials.gov จำนวน nct01593696 .

เก็บข้อมูลระหว่างวันที่ 2 กรกฎาคม 2555 และมิถุนายน 20 , 2014 ,21 ราย ( รวมถึงแปด ที่เคยได้รับการ allogeneic ที่แท้จริง stem-cell ) ลงทะเบียนเรียนและ infused กับ cd19-car t เซลล์ 19 ได้รับกำหนดปริมาณของ cd19-car T เซลล์ และกำหนดปริมาณความเข้มข้นไม่สามารถถูกสร้างขึ้นสำหรับสองผู้ป่วย ( ร้อยละ 90 ) ) ผู้ป่วยที่ลงทะเบียนเรียนได้รับการประเมินสำหรับการตอบสนองสูงสุดที่ทนใช้กำหนดเป็น 1  ×  10 ( 6 ) cd19-car T เซลล์ต่อกิโลกรัม ความเป็นพิษได้ครบทุกแบบ กับที่รุนแรงที่สุดเป็นไซโตไคน์ปล่อยเกรด 4 กลุ่มอาการที่เกิดขึ้นใน 3 ( 14 % ) จำนวน 21 ราย ( 95% CI 3 ด้วย 0-36 ด้วย 3 ) ที่พบมากที่สุดบนชั้น 3 ก่อนเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์เป็นไข้ ( เก้า [ 80% ] 21 ราย ) , hypokalaemia ( เก้า [ 80% ] 21 ราย )ไข้ที่เกิด ( แปด [ 38 ] 21 % ของผู้ป่วย ) และกลุ่มอาการปลดปล่อยไซโตไคน์ ( สาม [ 14 % ) 21 ราย ) .
แปล :
cd19-car T เซลล์บำบัด มีความคุ้มค่า ปลอดภัย และมี leukaemic mediates ต่อต้านกิจกรรมเด็กและเยาวชน ด้วยการ b-precursor acute lymphoblastic ลูคีเมียทน . ความเป็นพิษและมีทั้งหมดได้นานและไม่เกิด - .
เงินทุน :
สถาบันสุขภาพภายในกองทุนและมูลนิธิเซนต์ baldrick แห่งชาติ .
ลิขสิทธิ์© 2015 บริษัทจำกัดสงวนลิขสิทธิ์