Soluble oligomers and intermediate

Soluble oligomers and intermediate amyloids are the most neurotoxic forms of Aβ.10 In brain-slice preparations, dimers and
trimers of Aβ are toxic to synapses.11,12 The severity
of the cognitive defect in Alzheimer’s disease
correlates with levels of oligomers in the
brain, not the total Aβ burden.13 Neuronal activation
rapidly increases Aβ secretion at the synapse,
a process tied to the normal release of vesicles
containing neurotransmitters. Physiologic
COLOR F IG UR E
AUTHOR PLEASE NOTE:
Figure has been redrawn and type has been reset
Please check carefully
Draft 4 01/12/10
1
SBL
Author Querfurth
Fig #
Title
ME
DE
Artist
Issue date
p3
sAPPα
γ-Secretase γ-Secretase
Cellular
membrane
Cytosol
sAPPβ Aβ
Aβ
Aβ
α-Secretase
Nonamyloidogenic Amyloidogenic
BACE-1
GPI Cholesterol
AICD
C49–50 Gene expression
in nucleus
C83 C99
Non-Raft
A
APP
Raft
B
Figure 1. Processing of Amyloid Precursor Protein.
In Panel A, cleavage by α-secretase interior to the β-amyloid peptide (Aβ) sequence initiates nonamyloidogenic processing. A large amyloid
precursor protein (sAPPα) ectodomain is released, leaving behind an 83-residue carboxy-terminal fragment. C83 is then digested by
γ-secretase, liberating extracellular p3 and the amyloid intracellular domain (AICD). Amyloidogenic processing is initiated by β-secretase
beta-site amyloid precursor protein–cleaving enzyme 1 (BACE-1), releasing a shortened sAPPα. The retained C99 is also a γ-secretase
substrate, generating Aβ and AICD. γ-Secretase cleavage occurs within the cell membrane in a unique process termed “regulated intramembranous
proteolysis.” sAPPα and sAPPβ are secreted APP fragments after α-secretase and β-secretase cleavages, respectively. AICD
is a short tail (approximately 50 amino acids) that is released into the cytoplasm after progressive ε-to-γ cleavages by γ-secretase. AICD
is targeted to the nucleus, signaling transcription activation. Lipid rafts are tightly packed membrane micro-environments enriched in
sphingomylelin, cholesterol, and glycophosphatidylinositol (GPI)–anchored proteins. Soluble Aβ is prone to aggregation. In Panel B, left
inset, protofibrils (upper) and annular or porelike profiles (lower) are intermediate aggregates. (Photomicrographs courtesy of Hilal
Lashuel, Ph.D.) In the right inset, self-association of 2 to 14 Aβ monomers into oligomers is dependent on concentration (left immunoblot).
In the right immunoblot, oligomerization is promoted by oxidizing conditions (lane 2) and divalent metal conditions (lane 3).
(Immunoblots courtesy of Hongwei Zhou, Ph.D.)
levels of synaptic Aβ may dampen excitatory transmission
and prevent neuronal hyperactivity.14
The proteases neprilysin and insulin-degrading
enzyme regulate steady-state levels of Aβ.
Neprilysin, a membrane-anchored zinc endopeptidase,
degrades Aβ monomers and oligomers.15
A reduction in neprilysin causes accumulation of
cerebral Aβ.16 Insulin-degrading enzyme, a thiol
metalloendopeptidase, degrades small peptides
such as insulin and monomeric Aβ.17 In mice,
deletion of insulin-degrading enzyme reduces Aβ
degradation by more than 50%.18 Conversely,
overexpression of neprilysin or insulin-degrading
enzyme prevents plaque formation.19
Clinical trials of a γ-secretase inhibitor (LY450139)
(ClinicalTrials.gov number, NCT00765115),20 aggregation
blockers, vaccination with Aβ, and monoclonal
antibodies against various Aβ epitopes are
in progress. The antibodies bind Aβ, thereby triggering
complement and Fc-receptor–mediated
phagocytosis by microglia, or enhance clearance
of Aβ, or both.21 Vaccination in a phase 2a trial
(NCT00021723)22 resulted in encephalitis,23 and
follow-up of immunized patients showed no cognitive
or survival benefit despite diminution of
plaques.24 A phase 2 trial of passive immunization
resulted in vasogenic cerebral edema in some patients
(NCT00112073). Phase 3 trials of two monoclonal
antibodies against Aβ (NCT00574132 and
NCT00904683) and of 10% intravenous immune
globulin are under way (NCT00818662).

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

ละลาย oligomers และ amyloids กลางจะสุด neurotoxic แบบ Aβ.10 ในสมองชิ้นเตรียม dimers และtrimers ของ Aβ มีพิษเพื่อ synapses.11,12 ความรุนแรงของการรับรู้ข้อบกพร่องของโรคอัลไซเมอร์คู่กับ oligomers ในระดับสมอง ไม่รวม Aβ burden.13 เปิด Neuronalเพิ่มการหลั่ง Aβ ที่ไซแนปส์ อย่างรวดเร็วกระบวนการเชื่อมโยงกับรุ่นปกติของอสุจิประกอบด้วย neurotransmitters Physiologicสี F IG ยูอีผู้เขียนโปรดทราบ:รูปถูกออกใหม่ และมีการรีเซ็ตชนิดกรุณาตรวจสอบอย่างระมัดระวังแบบร่าง 4 01/12/101ชอร์ตQuerfurth ผู้เขียนฟิก#ชื่อเรื่องฉันเดอศิลปินวันออกp3sAPPαΓγ-Secretase-SecretaseมือถือเมมเบรนไซโตซอลsAPPβ AβAΒAΒด้วยกองทัพ SecretaseNonamyloidogenic AmyloidogenicBACE-1ไขมัน GPIAICDแสดงออกของยีน C49 – 50ในนิวเคลียสC83 C99ไม่แพAAPPแพบีรูปที่ 1 การประมวลผลของโปรตีนสารตั้งต้นแอมีลอยด์ในแผง A ปริ โดยภายใน secretase ด้วยกองทัพลำดับเพปไทด์β-แอมีลอยด์ (Aβ) เริ่มต้นการประมวลผล nonamyloidogenic แอมีลอยด์ขนาดใหญ่ectodomain โปรตีน (sAPPα) สารตั้งต้นออก ออกจากหลังส่วนการเทอร์มินัล carboxy 83-สารตกค้าง C83 แล้วถูกย่อยโดยΓ-secretase ปลด extracellular p3 และโดเมน intracellular แอมีลอยด์ (AICD) เริ่มต้น โดยβ secretase Amyloidogenic ประมวลผลไซต์เบต้าแอมีลอยด์สารตั้งต้น-cleaving โปรตีนเอนไซม์ 1 (BACE-1), ปล่อย sAPPα ตัดให้สั้นลง C99 สะสมเป็นγ-secretaseพื้นผิว สร้าง Aβ และ AICD ปริγ Secretase เกิดขึ้นภายในเมมเบรนของเซลล์ในกระบวนการเฉพาะที่เรียกว่า "ระเบียบ intramembranousproteolysis " sAPPα และ sAPPβ ได้แยกส่วนของ APP secreted หลัง secretase ด้วยกองทัพและβ-secretase cleavages ตามลำดับ AICDมีหางสั้น (กรดอะมิโนประมาณ 50) ที่ปล่อยเข้าไปในไซโทพลาซึมที่หลัง cleavages εγก้าวหน้า โดยγ-secretase AICDมีเป้าหมายให้นิวเคลียส สัญญาณการเปิดใช้งานการ transcription แพไขมันจะแน่นไมโครเมมเบรนอุดมไปในระบบsphingomylelin ไขมัน และ glycophosphatidylinositol (GPI) – วิลเลียมสมอ Aβ ละลายน้ำมีแนวโน้มที่จะรวม ในแผง B ซ้ายแทรก protofibrils (บน) และโพรไฟล์ annular หรือ porelike (ล่าง) มีผลปานกลาง (Photomicrographs ความ HilalLashuel ปรด.) ในแทรกขวา ตนเองสมาคม 2-14 Aβ monomers เข้า oligomers จะขึ้นอยู่กับความเข้มข้น (immunoblot ซ้าย)ใน immunoblot ขวา oligomerization คือการส่งเสริม โดยการรับอิเล็กตรอน (2 เลน) เงื่อนไขและเงื่อนไขโลหะ divalent (เลน 3)(Immunoblots ความ Hongwei โจว Ph.D.)ระดับของ synaptic Aβ อาจชุ่มส่ง excitatoryและป้องกัน neuronal hyperactivity.14Proteases neprilysin และลดอินซูลินเอนไซม์ควบคุมระดับท่อน AβNeprilysin, endopeptidase เป็นสังกะสียึดเมมเบรนเสื่อม Aβ monomers และ oligomers.15ลด neprilysin ทำให้การสะสมของสมอง Aβ.16 อินซูลินลดเอนไซม์ thiolmetalloendopeptidase เสื่อมเปปไทด์ขนาดเล็กอินซูลินและ Aβ.17 monomeric ในหนูการลบของเอนไซม์อินซูลินลดลด Aβลดมากกว่า 50% .18 เอียดoverexpression ของ neprilysin หรือลดอินซูลินเอนไซม์ป้องกันหินปูน formation.19การทดลองทางคลินิกของสารยับยั้งγ-secretase (LY450139)(ClinicalTrials.gov หมายเลข NCT00765115), รวม 20บล็อกเกอร์ ฉีดวัคซีน Aβ และโมโนจะแอนตี้กับ epitopes Aβ ต่าง ๆในระหว่างดำเนินการ แอนตี้การผูก Aβ จึงเรียกส่วนเติมเต็ม และ Fc-ตัวรับ – mediatedphagocytosis โดยไมโครเกลีย หรือเพิ่มเคลียร์Aβ หรือ both.21 วัคซีนใน 2a ระยะทดลอง(NCT00021723) 22 ทำให้เกิดโรคไข้สมองอักเสบ 23 และติดตามผู้ป่วย immunized ที่แสดงให้เห็นว่าไม่รับรู้หรืออยู่รอดได้รับประโยชน์แม้ diminution ของplaques.24 A ระยะที่ 2 ทดลองการรับวัคซีน passiveส่งผลให้เกิด vasogenic ได้แก่สมองในผู้ป่วยบาง(NCT00112073) ระยะที่ 3 การทดลองของสองโมโนแอนตี้กับ Aβ (NCT00574132 และNCT00904683) และ 10% ฉีดภูมิคุ้มกันกลอบูลินมีอยู่ (NCT00818662)

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

oligomers ละลายน้ำและ amyloids กลางเป็นรูปแบบอัมพาตส่วนใหญ่ของAβ.10ในการเตรียมสมองชิ้น dimers และ
Trimers ของAβเป็นพิษต่อ synapses.11,12
ความรุนแรงของข้อบกพร่องความรู้ความเข้าใจในการเกิดโรคอัลไซเมมีความสัมพันธ์กับระดับของ
oligomers
ในสมองไม่เปิดใช้งานรวมAβ burden.13
ประสาทอย่างรวดเร็วเพิ่มการหลั่งAβที่ไซแนปส์ที่กระบวนการที่เชื่อมโยงกับการเปิดตัวปกติของถุงที่มีสารสื่อประสาท physiologic สี F IG UR E แต่งหมายเหตุ: รูปที่ได้รับการวาดและชนิดที่ได้รับการตั้งค่ากรุณาตรวจสอบอย่างรอบคอบร่าง4 01/12/10 1 SBL ผู้เขียน Querfurth รูป # ชื่อME DE ศิลปินวันที่ออกp3 sAPPαγ-γ-ซีซีมือถือเยื่อหุ้มเซลล์sAPPβAβAβAβα-ซีNonamyloidogenic Amyloidogenic BACE-1 GPI คอเลสเตอรอลAICD C49-50 การแสดงออกของยีนในนิวเคลียสC83 C99 ไม่แพAPP แพB รูปที่ 1 การประมวลผลของโปรตีน Amyloid ตั้งต้น. ในแผง A, ความแตกแยกโดยα- ซีภายในเปปไทด์β-amyloid (Aβ) ลำดับเริ่มต้นการประมวลผล nonamyloidogenic amyloid ขนาดใหญ่โปรตีนสารตั้งต้น(sAPPα) ectodomain ถูกปล่อยออกจากที่อยู่เบื้องหลังส่วน Carboxy ขั้ว 83 สารตกค้าง C83 ถูกย่อยแล้วโดยγ-ซีปลดปล่อยp3 extracellular และโดเมนภายในเซลล์ amyloid (AICD) การประมวลผล Amyloidogenic จะเริ่มโดยβ-ซีสารตั้งต้นamyloid เบต้าเว็บไซต์โปรตีนฝ่าเอนไซม์ที่ 1 (BACE-1) ปล่อยsAPPαสั้นลง สะสม C99 ยังเป็นγ-ซีตั้งต้นสร้างAβและAICD γ-ซีแตกแยกเกิดขึ้นภายในเซลล์ผิวในขั้นตอนที่ไม่ซ้ำกันเรียกว่า "การควบคุม intramembranous proteolysis." sAPPαและsAPPβจะหลั่งเศษ APP หลังจากα-ซีและปริβ-ซีตามลำดับ AICD เป็นหางสั้น (ประมาณ 50 กรดอะมิโน) ที่ถูกปล่อยออกสู่พลาสซึมหลังจากที่ก้าวหน้าปริεไปγโดย g-ซี AICD มีการกำหนดเป้าหมายที่จะนิวเคลียสส่งสัญญาณการเปิดใช้งานการถอดความ แพไขมันแน่นเมมเบรนไมโครสภาพแวดล้อมที่อุดมในsphingomylelin คอเลสเตอรอลและ glycophosphatidylinositol (GPI) โปรตีน -anchored ที่ละลายน้ำได้Aβมีแนวโน้มที่จะรวม ในแผง B ซ้ายภาพประกอบ, protofibrils (บน) และวงแหวนหรือโปรไฟล์ porelike (ล่าง) มีมวลกลาง (มารยาทของ photomicrographs Hilal Lashuel, Ph.D. ) ในสิ่งที่ใส่เข้าไปทางด้านขวาตนเองสมาคม 2-14 โมโนเมอร์Aβเข้า oligomers จะขึ้นอยู่กับความเข้มข้น (ซ้าย immunoblot). ใน immunoblot ขวา oligomerization จะส่งเสริมโดยออกซิไดซ์เงื่อนไข (เลน 2) และเงื่อนไขโลหะ divalent (ช่อง 3). (มารยาทของ immunoblots Hongwei โจว, Ph.D. ) ระดับของAβ synaptic อาจส่งผลกระทบการส่ง excitatory และป้องกันไม่ให้เส้นประสาท hyperactivity.14 neprilysin โปรตีเอสและอินซูลินย่อยสลายเอนไซม์ควบคุมระดับความมั่นคงของรัฐของAβ. Neprilysin, สังกะสีเยื่อทอดสมอ endopeptidase, ลดAβโมโนเมอร์และ oligomers.15 ลดใน neprilysin ทำให้เกิดการสะสมของสมองAβ.16เอนไซม์ย่อยสลายอินซูลินเป็นthiol metalloendopeptidase, ลดเปปไทด์ที่มีขนาดเล็กเช่นอินซูลินและmonomeric Aβ.17 ในหนูลบเอนไซม์ย่อยสลายอินซูลินลดAβการย่อยสลายโดยกว่า50% 0.18 ตรงกันข้ามแสดงออกของneprilysin หรืออินซูลินย่อยสลายเอนไซม์ป้องกันไม่ให้คราบจุลินทรีย์formation.19 การทดลองทางคลินิกของการยับยั้งγ-ซี (LY450139) (จำนวน ClinicalTrials.gov , NCT00765115) รวม 20 อัพที่มีการฉีดวัคซีนAβและโมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อ epitopes Aβต่างๆในความคืบหน้า แอนติบอดีผูกAβจึงเรียกสมบูรณ์และFc-รับพึ่งเซลล์ทำลายโดยmicroglia หรือเพิ่มการกวาดล้างของAβหรือboth.21 การฉีดวัคซีนในการทดลองระยะที่ 2a (NCT00021723) 22 ส่งผลให้เกิดโรคไข้สมองอักเสบ, 23 และติดตามการสร้างภูมิต้านทานของผู้ป่วยพบว่าไม่มีความรู้ความเข้าใจประโยชน์หรืออยู่รอดแม้จะมีการลดลงของplaques.24 ระยะที่ 2 การพิจารณาคดีของการสร้างภูมิคุ้มกันเรื่อย ๆส่งผลให้สมองบวม vasogenic ในผู้ป่วยบาง(NCT00112073) ขั้นตอนที่ 3 การทดลองของทั้งสองโมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อAβ (NCT00574132 และNCT00904683) และ 10% ภูมิคุ้มกันทางหลอดเลือดดำโกลบูลิอยู่ภายใต้วิธี(NCT00818662)

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

หน่วยปริมาณกลาง amyloids เป็นแบบโทอินมากที่สุดของบีตาที่ 10 ในการเตรียมชิ้นสมอง , สายและ
trimers ของบีตาเป็นพิษต่อประสาท . 11,12 ความรุนแรง
ของข้อบกพร่องในการรับรู้โรค
มีความสัมพันธ์กับระดับของหน่วยใน
สมอง ไม่รวมการเปิดใช้งาน
burden.13 บีตาอย่างรวดเร็วเพิ่มการหลั่งบีตาที่
ซินแนปส์กระบวนการที่เชื่อมโยงกับรุ่นปกติของเล็ก
ที่มีฤทธิ์ . สรีรวิทยา
สี F ur e
IG ผู้เขียนหมายเหตุ :
รูปที่ถูกวาดขึ้นใหม่และประเภทได้รับการตั้งค่ากรุณาตรวจสอบอย่างรอบคอบ

ร่าง 4 01 / 12 / 10
1


รูปที่ผู้เขียน querfurth โอกาส#

ฉันชื่อ


วันที่ออกศิลปินเดอ P3


γ - ซีครีเทสαแซ็ปγ - ซีครีเทส



เซลล์เมมเบรน PDF แซ็ปบีตาบีตา

เป็นบีตาแอลฟาบีตา

ซีครีเทสnonamyloidogenic amyloidogenic



bace-1 GPI คอเลสเตอรอล AICD c49 – 50 ยีนในนิวเคลียส c83




c99 ไม่แพเป็น app

B
แพ 1 รูป การประมวลผลของโปรตีนตั้งต้นแอมีลอยด์ .
ในแผง , แตกแยกโดยแอลฟาบีตาแอมีลอยด์ซีครีเทสภายในเพื่อ - เปปไทด์ ( บีตา ) ลำดับเริ่มต้นการประมวลผล nonamyloidogenic . โปรตีนสารตั้งต้นแอมีลอยด์
ขนาดใหญ่ ( แซ็ปα ) ectodomain ถูกปล่อยออกมาทิ้งไว้ข้างหลัง 83 กาก Carboxy Terminal เศษ . c83 แล้วย่อย
γ - ซีครีเทสภาพภายนอก , P3 และโดเมน intracellular แอมีลอยด์ ( AICD ) การประมวลผล amyloidogenic เริ่มจากบีตาแอมีลอยด์เบต้า - ซีครีเทส
เว็บไซต์สารตั้งต้นโปรตีนและเอนไซม์ 1 ( bace-1 ) สามารถปล่อยสั้นแซ็ปα . สะสม c99 ยังเป็นγ - ซีครีเทส
ตั้งต้นสร้างบีตา และ AICD .γ - ซีครีเทสความแตกแยกเกิดขึ้นภายในเซลล์เมมเบรนในกระบวนการที่ไม่ซ้ำกันเรียกว่า " ระเบียบ intramembranous
โปรตีโ ลซิส " αแซ็ปแซ็ปบีตาและไปเศษ app หลังจากแอลฟาบีตา - ซีครีเทสซีครีเทส และรอยร้าว ตามลำดับ AICD
เป็นหางสั้น ( ประมาณ 50 กรดอะมิโน ) ที่แพร่เข้าไปใน cytoplasm หลังจากที่ก้าวหน้าε - - γรอยร้าวโดยγ - ซีครีเทส . AICD
มีเป้าหมายที่จะเป็นนิวเคลียส ส่งสัญญาณการถอดความการเปิดใช้งาน ไขมันแพจะแน่นในสภาพแวดล้อมที่อุดมด้วยไมโคร
sphingomylelin คลอเลสเตอรอล และ glycophosphatidylinositol ( GPI ) –ยึดโปรตีน ปริมาณบีตามีแนวโน้มที่จะรวม . ในแผง B ซ้าย
สิ่งที่ใส่เข้าไป protofibrils ( ชั้นบน ) และวงแหวนหรือ porelike โปรไฟล์ ( ล่าง ) เป็นสื่อกลางมวลรวม .( photomicrographs มารยาท Hilal
lashuel , Ph.D . ) ใส่ที่ถูกต้องด้วยตนเองสมาคม 2 14 บีตาโมโนเมอร์ในหน่วยจะขึ้นอยู่กับความเข้มข้น ( ซ้ายมมูโนบล็ ) .
ในมมูโนบล็ขวา เลื่อนขั้นจากภาวะออกซิไดซ์เซชัน ( ซอย 2 ) และเงื่อนไขโลหะขนาด ( ซอย 3 )
( immunoblots มารยาท ของ Hongwei โจว )
Dระดับของ Synaptic บีตาอาจรบกวนส่ง excitatory
และป้องกันการใช้ 14

และทาง neprilysin อินซูลินซึ่งควบคุมระดับคงที่ของเอนไซม์บีตา .
neprilysin , เยื่อยึดสังกะสี โดเพปทิเดส
บั่นทอน , บีตาเมอร์หน่วย 15
ลดสาเหตุการ neprilysin
สมองบีตา . 16 อินซูลินซึ่งเป็นขนาด metalloendopeptidase
, เอนไซม์บั่นทอนเปปไทด์ขนาดเล็ก
เช่นอินซูลินและเกิดบีตา 17 หนู
การลบของอินซูลินซึ่งช่วยลดการย่อยสลายเอนไซม์บีตา
โดยกว่า 50% 18 ในทางกลับกัน
overexpression ของ neprilysin หรืออินซูลินทำให้เอนไซม์ป้องกันการเกิดคราบ

19 การทดลองทางคลินิกของγ - ซีครีเทสเตอร์ ( ly450139 )
( clinicaltrials.gov หมายเลข nct00765115 ) 20 รวม
ป้ายกับบีตา , การฉีดวัคซีน ,โมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อต่าง ๆและบีตาจาก

อยู่ในความคืบหน้า แอนติบอดีที่มัดบีตาจึงเรียก
เติมเต็มและเอฟซี รีเซพเตอร์ ( phagocytosis )

โดยไมโครเกลียหรือเพิ่มโปรโมชั่นของบีตาหรือ both.21 วัคซีนในระยะ 2A ทดลอง
( nct00021723 ) 22 ทำให้ สมองอักเสบ และการติดตามผลของผู้ป่วย
23 กลุ่ม ไม่พบการลดลงของผลประโยชน์ แม้จะรอด

หรือplaques.24 เฟส 2 ทดลองโทษโพย
ส่งผลให้สมองบวมในผู้ป่วยบางราย vasogenic
( nct00112073 ) ขั้นตอนที่ 3 การทดลองของโมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อสอง
บีตา ( nct00574132 และ
nct00904683 ) และร้อยละ 10 ที่ฉีดภูมิคุ้มกัน
อยู่ภายใต้วิธี ( nct00818662 )