Sepsis is a systemic inflammatory r

Sepsis is a systemic inflammatory response to an infection. However, symptoms are produced by the host defense system, as opposed to the invading pathogen. Mortality rates remain high, despite advances in critical care medicine, and sepsis is the tenth leading cause of death in the United States. The frequent precursor to mortality from sepsis is multiple organ dysfunction syndrome (MODS), which is characterized by apoptosis in organs such as the lung, intestine, vascular endothelium, and lymphoid tissue. Notably, platelets have been shown to accumulate in the microvasculature of these tissues. Previous work in the laboratory has shown that sepsis induces an alteration in the megakaryocyte-platelet transcriptional axis, resulting in strongly cytotoxic platelets that express the serine protease granzyme B and are capable of inducing apoptosis in splenocytes ex vivo . Given these findings, we aimed to further investigate the role of platelet cytotoxicity in sepsis and the mechanism by which they induce cell death. We performed a mortality study comparing survival from sepsis in wild type and granzyme B null mice. We found that granzyme B null mice survived longer following induction of polymicrobial sepsis in comparison to wild type mice. Additionally, lung and spleen sections from septic granzyme B null mice showed decreased apoptosis, as measured by TUNEL staining, than sections from wild type mice. Given the apparent importance of granzyme B in cell death in sepsis, we sought to determine the mechanism by which platelet granzyme B enters target cells. Granzyme B is commonly released with perforin, which enables entry into target cells, but it can also enter cells independently of perforin. By co-incubating septic perforin null or wild type platelets with healthy splenocytes ex vivo , we determined platelet granzyme B does not require perforin to induce cell death, as splenocyte apoptosis was similar regardless of the septic platelet genotype. However, septic platelets do require contact to induce apoptosis in splenocytes ex vivo . Separation of septic platelets from splenocytes with a semi-permeable membrane significantly decreased splenocyte apoptosis. This finding suggested pharmacologically targeting platelet adhesion to other cell types could prevent platelet-induced apoptosis. To determine if this was the case, we exposed septic platelets to eptifibatide, a platelet GPIIb/IIIa platelet receptor inhibitor, before co-incubation with healthy splenocytes ex vivo . Splenocytes incubated with eptifibatide-exposed platelets had significantly less apoptosis in comparison to those without. To further test the potential of platelet adhesion inhibition as a therapeutic target in sepsis, we conducted an in vivo mortality study in which polymicrobial sepsis was induced in wild type mice that were subsequently treated with three intravenous injections of eptifibatide or PBS vehicle. Mice treated with eptifibatide had slower progression of sepsis and survived longer following induction of polymicrobial sepsis. However, apoptosis, as measured by TUNEL staining, was evident in lung and spleen sections from septic mice regardless of treatment. In conjunction with our other studies, this preclinical study emphasizes the importance of platelet cytotoxicity in sepsis. As such, inhibiting platelet adhesion could be a therapeutic target for the treatment of sepsis and MODS and warrants further study.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

Sepsis เป็นระบบตอบสนองอักเสบการติดเชื้อ อย่างไรก็ตาม อาการที่ผลิต โดยป้องกันระบบ ตรงข้ามกับศึกษาการบุกรุก อัตราการตายยังคงสูง แม้ มีความก้าวหน้าในการดูแลสำคัญยา และ sepsis เป็นสิบสาเหตุการตายในสหรัฐอเมริกา สารตั้งต้นมักจะตายจาก sepsis มีหลายอวัยวะผิดปกติกลุ่มอาการ (MODS), ซึ่งเป็นลักษณะ โดย apoptosis ในอวัยวะ เช่นปอด ลำไส้ endothelium ของหลอดเลือด เนื้อเยื่อ lymphoid ยวด เกล็ดเลือดมีการแสดงเพื่อสะสมอยู่ใน microvasculature ของเนื้อเยื่อเหล่านี้ ก่อนหน้านี้ทำงานในห้องปฏิบัติการได้แสดงว่า sepsis ก่อให้เกิดการดัดแปลงในเกล็ดเลือด megakaryocyte transcriptional แกน ผลเกล็ดเลือด cytotoxic อย่างยิ่งที่แสดงแถรติเอส granzyme B และสามารถ inducing apoptosis ใน splenocytes ex vivo ให้ผลการวิจัยเหล่านี้ เรามีวัตถุประสงค์เพื่อเพิ่มเติม ตรวจสอบบทบาทของเกล็ดเลือด cytotoxicity sepsis และกลไกที่จะก่อให้เกิดเซลล์ตาย เราทำรอดเปรียบเทียบศึกษาตายจาก sepsis ในชนิดป่าและ granzyme B หนูเป็น null เราพบว่า granzyme B null หนูรอดชีวิตนานเหนี่ยวนำต่อไปนี้ของ polymicrobial sepsis โดยหนูชนิดป่า นอกจากนี้ ส่วนปอดและม้ามจากการบำบัดน้ำเสีย granzyme B หนูเป็น null แสดงลด apoptosis วัดจาก TUNEL ย้อมสี กว่าส่วนจากหนูชนิดป่า เราให้ความสำคัญที่ชัดเจนของ granzyme B เซลล์ตายใน sepsis ค้นหาเพื่อกำหนดกลไก โดยเกล็ดเลือดซึ่ง granzyme B เข้าสู่เซลล์เป้าหมาย โดยทั่วไปมีออก Granzyme B กับ perforin ซึ่งทำให้รายการในเซลล์เป้าหมาย แต่มันยังสามารถป้อนเซลล์อิสระ perforin โดยร่วม incubating เป็น null perforin กำจัดของเสียหรือเกล็ดเลือดชนิดป่ากับสุขภาพ splenocytes ex vivo เราพบเกล็ดเลือด granzyme B ต้อง perforin เพื่อก่อให้เกิดเซลล์ตาย เป็น splenocyte apoptosis คล้ายกันไม่ว่าลักษณะทางพันธุกรรมเกล็ดเลือดกำจัดของเสีย อย่างไรก็ตาม เกล็ดเลือดกำจัดของเสียต้องติดต่อเพื่อก่อให้เกิด apoptosis ใน splenocytes ex vivo แยกของเกล็ดเลือดกำจัดของเสียจาก splenocytes กับเยื่อกึ่ง permeable ลด splenocyte apoptosis อย่างมีนัยสำคัญ ค้นหานี้แนะนำ pharmacologically กำหนดเป้าหมายยึดเกาะเกล็ดเลือดเซลล์ชนิดอื่นอาจทำให้เกล็ดเลือดทำให้เกิด apoptosis ตรวจคนนี้ เราสัมผัสกับเกล็ดเลือดกำจัดของเสียการ eptifibatide การเกล็ดเลือด GPIIb/IIIa เกล็ดเลือดตัวรับผล คณะทันตแพทยศาสตร์ร่วมกับ splenocytes เพื่อสุขภาพ ex vivo ก่อน Splenocytes incubated กับเกล็ดเลือด eptifibatide สัมผัส apoptosis น้อยมาก โดยไม่ได้ การเพิ่มเติม ทดสอบศักยภาพของเกล็ดเลือดยับยั้งการยึดเป้าหมายรักษา sepsis เราดำเนินการศึกษาในสัตว์ทดลองตายใน polymicrobial ที่ sepsis ได้เกิดในหนูชนิดป่าที่ได้มารับการฉีดฉีดสาม eptifibatide หรือ PBS รถ หนูรักษา ด้วย eptifibatide ได้ก้าวหน้าช้าของ sepsis และเหนี่ยวนำต่อไปนี้อีกต่อไปรอดของ polymicrobial sepsis อย่างไรก็ตาม apoptosis วัดจาก TUNEL ย้อมสี ได้ชัดในส่วนปอดและม้ามจากหนูกำจัดของเสียโดยไม่คำนึงถึงการรักษา ร่วมกับการศึกษาของเรา preclinical ศึกษาเน้นความสำคัญของ cytotoxicity เกล็ดเลือดใน sepsis เช่น inhibiting ยึดเกาะเกล็ดเลือดอาจเป็นเป้าหมายการรักษาการรักษา sepsis และ MODS และวอร์แรนต์ศึกษาต่อ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

แบคทีเรียคือการตอบสนองการอักเสบติดเชื้อ แต่อาการที่ผลิตโดยระบบป้องกันโฮสต์เมื่อเทียบกับเชื้อโรคที่บุกรุก อัตราการเสียชีวิตยังคงสูงแม้จะมีความก้าวหน้าในการแพทย์การดูแลที่สำคัญและแบคทีเรียที่เป็นสาเหตุของการเสียชีวิตที่สิบในประเทศสหรัฐอเมริกา ผู้นำบ่อยอัตราการตายจากการติดเชื้อเป็นโรคความผิดปกติของอวัยวะหลาย ๆ (MODS) ซึ่งเป็นลักษณะการตายของเซลล์ในอวัยวะเช่นปอดลำไส้ endothelium ของหลอดเลือดและเนื้อเยื่อน้ำเหลือง ยวดเกล็ดเลือดได้รับการแสดงที่จะสะสมใน microvasculature ของเนื้อเยื่อเหล่านี้ ก่อนหน้าการทำงานในห้องปฏิบัติการได้แสดงให้เห็นว่าแบคทีเรียก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในแกนถอดรหัส megakaryocyte เกร็ดเลือดที่ส่งผลให้เกล็ดเลือดเป็นพิษอย่างมากที่แสดงซีรีนน้ำย่อย granzyme บีและมีความสามารถในการกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์ในร่างกาย splenocytes อดีต ได้รับการค้นพบเหล่านี้เรามีวัตถุประสงค์เพื่อตรวจสอบเพิ่มเติมบทบาทของเกล็ดเลือดเป็นพิษในการติดเชื้อและกลไกการโดยที่พวกเขาเกิดการตายของเซลล์ เราดำเนินการศึกษาเปรียบเทียบอัตราการเสียชีวิตอยู่รอดจากการติดเชื้อในรูปแบบป่าและ granzyme B หนู null เราพบว่า granzyme B หนู null รอดชีวิตมาได้อีกต่อไปเหนี่ยวนำต่อไปนี้การติดเชื้อ polymicrobial ในการเปรียบเทียบกับหนูป่าประเภท นอกจากนี้ในส่วนของปอดและม้ามจาก granzyme บำบัดน้ำเสีย B หนู null แสดงให้เห็นการตายลดลงเป็นวัดโดยการย้อมสี TUNEL กว่าส่วนจากหนูป่าประเภท ให้ความสำคัญที่ชัดเจนของ granzyme B ในการตายของเซลล์ในการติดเชื้อเราพยายามที่จะตรวจสอบกลไกที่ granzyme เกล็ดเลือดเข​​้าสู่เซลล์ B เป้าหมาย granzyme B จะถูกปล่อยออกโดยทั่วไปกับ perforin ซึ่งจะช่วยให้การเข้าสู่เซลล์เป้าหมาย แต่ก็ยังสามารถเข้าสู่เซลล์อิสระจาก perforin โดยร่วมฟักบำบัดน้ำเสีย perforin โมฆะหรือเกล็ดเลือดชนิดป่าที่มีสุขภาพดี splenocytes ex vivo เรากำหนดเกล็ดเลือด granzyme B ไม่จำเป็นต้อง perforin ที่จะทำให้เกิดการตายของเซลล์เช่นการตายของเซลล์ splenocyte เป็นที่คล้ายกันโดยไม่คำนึงถึงลักษณะทางพันธุกรรมของเกล็ดเลือดบำบัดน้ำเสีย แต่เกล็ดเลือดบำบัดน้ำเสียจะต้องมีการติดต่อที่จะทำให้เกิดการตายของเซลล์ในร่างกาย splenocytes อดีต แยกเกล็ดเลือดบำบัดน้ำเสียจาก splenocytes กับเมมเบรนกึ่งซึมเข้าไปได้ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ apoptosis splenocyte การค้นพบนี้แนะนำ pharmacologically กำหนดเป้​​าหมายการยึดเกาะของเกล็ดเลือดที่จะเซลล์ชนิดอื่น ๆ ที่สามารถป้องกันการตายของเกล็ดเลือดที่เกิดขึ้น เพื่อตรวจสอบว่าเรื่องนี้เป็นกรณีที่เราสัมผัสเกล็ดเลือดที่จะบำบัดน้ำเสีย eptifibatide เป็นเกล็ดเลือด GPIIb / IIIa เกล็ดเลือดยับยั้งตัวรับก่อนที่จะร่วมกับการบ่มที่ดีต่อสุขภาพ splenocytes ex vivo Splenocytes บ่มกับเกล็ดเลือด eptifibatide สัมผัสมีการตายอย่างมีนัยสำคัญน้อยกว่าเมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่มี เพื่อเป็นการทดสอบศักยภาพในการยับยั้งการยึดเกาะของเกล็ดเลือดเป็นเป้าหมายในการรักษาโรคติดเชื้อที่เราดำเนินการในร่างกายการศึกษาอัตราการเสียชีวิตที่ติดเชื้อ polymicrobial ถูกชักนำในหนูชนิดป่าที่ได้รับการรักษาต่อมามีสามฉีดทางหลอดเลือดดำของ eptifibatide หรือยานพาหนะพีบีเอส หนูรับการรักษาด้วย eptifibatide มีความคืบหน้าช้าของการติดเชื้อและอยู่รอดอีกต่อไปต่อไปนี้การเหนี่ยวนำของแบคทีเรีย polymicrobial แต่การตายที่วัดจากการย้อมสี TUNEL, เห็นได้ชัดในส่วนของปอดและม้ามจากหนูบำบัดน้ำเสียโดยไม่คำนึงถึงการรักษา ร่วมกับการศึกษาอื่น ๆ ของเรานี้การศึกษา preclinical เน้นความสำคัญของความเป็นพิษของเกล็ดเลือดในภาวะติดเชื้อ เช่นการยับยั้งการยึดเกาะของเกล็ดเลือดอาจจะเป็นเป้าหมายการรักษาสำหรับการรักษาโรคติดเชื้อและ MODS และใบสำคัญแสดงสิทธิการศึกษาต่อไป

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

คือการตอบสนองการอักเสบในระบบที่ติดเชื้อ แต่อาการที่ผลิตโดยระบบการป้องกันโฮสต์ ซึ่งเชื้อโรคที่บุกรุก . อัตราการตายยังคงสูง แม้จะมีความก้าวหน้าในการแพทย์ดูแลวิกฤต และต้องเป็น 10 สาเหตุการตายในสหรัฐอเมริกา พบสารตั้งต้นอัตราการตายจากการติดเชื้อเป็นกลุ่มอาการพาทู ( Mods )ซึ่งเป็นลักษณะเซลล์ในอวัยวะ เช่น ปอด ลำไส้ หลอดเลือด หลอดเลือด และน้ำเหลือง เนื้อเยื่อ ยวด , เกล็ดเลือดที่ได้แสดง microvasculature สะสมในเนื้อเยื่อเหล่านี้ ก่อนหน้านี้ทำงานในห้องปฏิบัติการแสดงให้เห็นว่าการติดเชื้อก่อให้เกิดการเปลี่ยนแปลงใน megakaryocyte เกล็ดเลือดลองแกนส่งผลอย่างมากจนกระทั่งเกล็ดเลือดที่แสดงเป็นตัวโปรแกรนไซม์บี และมีความสามารถในการกระตุ้นการเติบโตทางเศรษฐกิจ อดีตเซลล์ในร่างกาย ให้ข้อมูลเหล่านี้ เรามุ่งที่จะศึกษาเพิ่มเติมบทบาทของเกล็ดเลือดเซลล์ในการติดเชื้อและกลไกซึ่งจะทำให้เซลล์ตายได้ เราได้ทำการศึกษาเปรียบเทียบอัตราการตายจากการติดเชื้อในการอยู่รอดชนิดป่าและหนูนัลแกรนไซม์บีเราพบว่าแกรนไซม์บีว่างหนูอยู่รอดนาน ต่อไปนี้การ polymicrobial ดีขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับหนูพิมพ์ป่า นอกจากนี้ ปอดและม้ามจากส่วนเกรอะแกรนไซม์บีในหนูพบลดลง ( วัดโดย TUNEL การย้อมสีกว่าส่วนจากหนูพิมพ์ป่า ให้เห็นความสำคัญของแกรนไซม์บีในการตายของเซลล์ในการติดเชื้อแบคทีเรียเราพยายามที่จะตรวจสอบกลไกซึ่งเกล็ดเลือดแกรนไซม์บีเข้าสู่เซลล์เป้าหมาย แกรนไซม์บีมักปล่อยกับเพอร์ฟอรินซึ่งช่วยให้เข้าสู่เซลล์เป้าหมาย แต่มันยังสามารถระบุเซลล์อิสระของเพอร์ฟอริน . โดย Co คาดการณ์ septic เพอร์ฟอรินโมฆะหรือป่าชนิดเกล็ดกับสุขภาพร่างกายเติบโตทางเศรษฐกิจ แฟนเก่า ,เราพบเกล็ดเลือดแกรนไซม์บีไม่ต้องเพอร์ฟอรินเพื่อก่อให้เกิดการตายของเซลล์ เป็นเซลล์ splenocyte คล้ายคลึงกันไม่ว่าทางพันธุกรรมของเชื้อ . อย่างไรก็ตาม มีเชื้อเกล็ดเลือดต้องติดต่อเพื่อกระตุ้นการเติบโตทางเศรษฐกิจ อดีตเซลล์ในร่างกาย การแยกเชื้อเกล็ดเลือดจากการเติบโตทางเศรษฐกิจกับเยื่อกึ่งซึมผ่านเซลล์ลดลง splenocyte .การค้นพบนี้แนะนำเภสัชศาสตร์เป้าหมายเกล็ดเลือดยึดติดกับเซลล์อื่น ๆสามารถป้องกันการเกิดโรค . การตรวจสอบนี้เป็นกรณีที่เราเปิดเผย septic เกล็ดเลือดเพื่อพติฟิบาไทด์ , เกล็ดเลือด gpiib สามารถยับยั้งตัวรับเกล็ดเลือดก่อนที่ Co บ่มกับสุขภาพ การเติบโตทางเศรษฐกิจ ex vivo .การเติบโตทางเศรษฐกิจแยกเกล็ดเลือดน้อยกว่าปกติพติฟิบาไทด์เปิดเผยได้ในการเปรียบเทียบกับผู้ที่ไม่มี . ได้ทดสอบศักยภาพของเกล็ดเลือดยับยั้งการยึดเกาะไว้เป็นเป้าหมายในการรักษาโรคในการติดเชื้อแบคทีเรียเราทำการศึกษาในสัตว์ทดลองตายที่ polymicrobial การติดเชื้อการในหนูชนิดป่าที่ต่อมาได้รับการรักษาด้วยการฉีดของบติฟิบาไทด์ หรือ PBS ยานพาหนะ หนูปฏิบัติกับพติฟิบาไทด์ได้ช้าลงความก้าวหน้าของการติดเชื้อและมีชีวิตรอดอีกต่อไป ต่อไปนี้การ polymicrobial ดีขึ้น อย่างไรก็ตาม ( วัดโดย TUNEL การย้อมสีเห็นได้ชัดในปอดและส่วนม้ามจากหนูมีเชื้อโดยไม่คำนึงถึงการรักษา ควบคู่กับการศึกษาอื่น ๆของเรา การศึกษาในสาขานี้เน้นความสำคัญของความเป็นพิษในพื้นที่ดีขึ้น เช่น การยึดติดของเกล็ดเลือดอาจเป็นเป้าหมายการรักษาสำหรับการรักษาของการติดเชื้อและ mods และสิทธิการศึกษาต่อไป