1.สาเหตุจากปัญหาในจิตใจ
เป็นอารมณ์เศร้าที่ผสมความรู้สึกหลายๆอย่าง ตั้งแต่ความรู้สึกกลัว เกลียด โกรธ ละอายและรู้สึกผิด โดยที่ความรู้สึกโกรธเป็นอารมณ์พื้นฐานที่สุด ปรากฏให้เห็นแม้แต่ในเด็กทารก ส่วนความรู้สึกผิดเป็นอารมณ์ละเอียดอ่อนและสลับซับซ้อนมากที่สุด จะเกิดขึ้นได้ในเฉพาะบุคคลที่มีมโนธรรมก่อสร้างขึ้นแล้ว
2.สาเหตุจากการมีความคิดในแง่ลบ
ผู้ป่วยจะมองเหตุการณ์ชีวิตในแง่ร้ายไปหมด ทำให้จิตใจอยู่ในสภาพท้อแท้หมดหวัง โดยมีหลักว่าคนเราคิดอย่างไร ก็รู้สึกอย่างนั้น คือมองตนเองมองสังคมและมองอนาคในแง่ลบ คือมองตนเองว่าไร้ค่า ไร้สมรรถภาพ ไร้ความภาคภูมิใจหรือไร้ซึ่งทุกสิ่ง มองโลกหรือสังคมในแง่ร้าย เห็นแต่สิ่งไม่ดีในสังคมสิ่งแวดล้อมรู้สึกถูกกดดัน บีบบังคับและถูกคาดหวังเรียกร้องจากสังคมมากวนความรู้สึก ท้อแท้ หมดกำลังใจ มองอนาคตว่ามีแต่ความยากลำบาก ล้มเหลวและหนทางตัน หมดทางแก้ไข ซึ่งนำไปสู่การพยายามฆ่าตัวตายเพื่อหนีปัญหา หรือหนีความทุกข์ทรมาน
3.สาเหตุทางพฤติกรรม
มีแนวคิด 2 แบบ ถึงโรคซึมเศร้าเกิดจากภาวะท้อแท้ ทอดอาลัย หมดกำลังใจ ใจไม่สู้และหมดความกระตือรือร้น เนื่องจากประสบแก่ความล้มเหลวและผิดหวังครั้งแล้วครั้งเล่า ภาวะหมดกำลังใจ เนื่องจากไม่เคยได้รับคำชมเชย รางวัลหรือสนับสนุน หรือประสบความสำเร็จในใดๆเลย จึงขาดแรงจูงใจและขาดความมั่นใจ ทำให้รู้สึกเบื่อหน่ายและไร้ความสุข
4.สาเหตุทางชีวภาพ โดยมีอิทธิพลของพันธุกรรมมาเกี่ยวข้องการวินิจฉัย
ผู้ป่วยอาจมาพบด้วยอาการทางกาย เมื่อสัมภาษณ์พบว่ามีอาการซึมเศร้าหรือมีความเบื่อหน่ายหมดความสนใจในสิ่งต่างๆ ผู้มีอาการดังกล่าวข้างต้นอาจมีประวัติการสูญเสียในระยะไม่นานหรือมีประวัติครอบครัวเกี่ยวกับซึมเศร้า ฆ่าตัวตาย ติดสุราเรื้อรังหรือต่อต้านสังคมร่วมด้วย