We have presented anew protein–prot

We have presented anew protein–protein docking approach to model heterodimeric structures based on
the conformations of the monomeric units. The conventional modeling method relies on superimposing
two monomeric structures onto the crystal structure of a homologous protein dimer. The resulting
structure may exhibit severe backbone clashes at the dimeric interface depending on the backbone
dissimilarity between the target and template proteins. Our method overcomes the backbone clashing
problem and requires noa prioriknowledge of the dimeric structure of a homologous protein. Here we
used human Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator (CFTR), a chloride channel whose
dysfunction causes cystic fibrosis, for illustration. The two intracellular nucleotide-binding domains
(NBDs) of CFTR control the opening and closing of the channel. Yet, the structure of the CFTR’s NBD1–
NBD2 complex has not been experimentally determined. Thus, correct modeling of this heterodimeric
structure is valuable for understanding CFTR functions and would have potential applications for drug
design for cystic fibrosis treatment. Based on the crystal structure of human CFTR’s NBD1, we
constructed a model of the NBD1–NBD2 complex. The constructed model is consistent with the dimeric
mode observed in the crystal structures of other ABC transporters. To verify our structural model, an ATP
substrate was docked into the nucleotide-binding site. The predicted binding mode shows consistency
with related crystallographic findings and CFTR functional studies. Finally, genistein, an agent that
enhances CFTR activity, though the mechanism for such enhancement is unclear, was docked to the
model. Our predictions agreed with genistein’s bell-shaped dose–response relationship. Potential
mutagenesis experiments were proposed for understanding the potentiation mechanism of genistein
and for providing insightful information for drug design targeting at CFTR. The method used in this study
can be applied to modeling studies of other dimeric protein structures

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

เราได้นำเสนอนั้นใหม่วิธีเทียบโปรตีน – โปรตีนโครงสร้าง heterodimeric แบบจำลองตาม
conformations หน่วย monomeric นั้น วิธีสร้างโมเดลทั่วไปอาศัย superimposing
โครงสร้าง monomeric สองลงในโครงสร้างผลึกของการผลิตของ dimer homologous โปรตีน งบ
โครงสร้างอาจแสดงแกนหลักอย่างรุนแรงปะทะกันที่อินเทอร์เฟซ dimeric ขึ้นอยู่กับแกนหลัก
dissimilarity ระหว่างโปรตีนเป้าหมายและแม่ วิธีของเรา overcomes แกนหลัก clashing
ปัญหา และต้อง prioriknowledge noa ของโครงสร้าง dimeric ของโปรตีน homologous ที่นี่เรา
ใช้มนุษย์โบรซิ Transmembrane ต้านทานควบคุม (CFTR), คลอไรด์เป็นช่องที่
รซิ ประกอบทำให้ทำ โดเมนนิวคลีโอไทด์ผูก intracellular สอง
(NBDs) ของ CFTR ควบคุมเปิดและปิดของสถานี ยัง โครงสร้างของ NBD1 ของ CFTR –
NBD2 คอมเพล็กซ์ไม่ experimentally ตัดสินได้ ดัง แก้ไขโมเดลนี้ heterodimeric
โครงสร้างจะมีประโยชน์ต่อการทำความเข้าใจเกี่ยวกับฟังก์ชัน CFTR และจะมีโปรแกรมประยุกต์ที่เป็นไปได้สำหรับยา
ออกแบบไฟโบรซิรักษา ตามโครงสร้างผลึกของมนุษย์ CFTR NBD1 เรา
สร้างแบบจำลองของอาคาร NBD1 – NBD2 แบบจำลองสร้างขึ้นจะสอดคล้องกับที่ dimeric
โหมดสังเกตในโครงสร้างผลึกของ ABC ผู้อื่น การตรวจสอบของรูปแบบโครงสร้าง ATP การ
พื้นผิวถูกย้ายเข้าไปในไซต์นิวคลีโอไทด์ผูก วิธีผูกคาดการณ์แสดงความสอดคล้อง
crystallographic พบเกี่ยวข้องกับ CFTR ศึกษาทำงาน สุดท้าย genistein ตัวแทนที่
ช่วยกิจกรรม CFTR แม้ว่ากลไกสำหรับการปรับปรุงดังกล่าวไม่ชัดเจน ถูกย้ายไป
รุ่น คาดคะเนของเราตกลงกับความสัมพันธ์ของ genistein ยา – การตอบสนองทรงระฆังคว่ำ มีศักยภาพ
mutagenesis ทดลองได้เสนอความเข้าใจกลไก potentiation ของ genistein
และให้ข้อมูลที่ลึกซึ้งสำหรับการกำหนดเป้าหมายที่ CFTR ออกยาเสพติด วิธีการที่ใช้ในการศึกษานี้
สามารถใช้สร้างโมเดลการศึกษาโครงสร้างโปรตีน dimeric อื่น ๆ

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

เราได้นำเสนอวิธีการใหม่เทียบท่าโปรตีนแบบโครงสร้าง heterodimeric ตาม
conformations ของหน่วย monomeric วิธีการสร้างแบบจำลองการชุมนุมอาศัยซ้อน
สองโครงสร้าง monomeric บนโครงสร้างผลึกของโปรตีน dimer คล้ายคลึงกัน ส่งผลให้
โครงสร้างอาจมีความขัดแย้งรุนแรงที่กระดูกสันหลังส่วนติดต่อ dimeric ขึ้นอยู่กับแกนนำ
ความแตกต่างกันระหว่างเป้าหมายและแม่โปรตีน วิธีการของเราจะเข้าครอบงำปะทะกระดูกสันหลัง
ปัญหาและต้อง prioriknowledge noa ของโครงสร้าง dimeric ของโปรตีนที่คล้ายคลึงกัน ที่นี่เรา
ใช้ของมนุษย์โรคปอดเรื้อรังรนสื่อกระแสไฟฟ้า Regulator (CFTR) ช่องคลอไรด์ที่มี
ความผิดปกติที่ทำให้เกิดโรคปอดเรื้อรังเพื่อประกอบการอธิบาย สองเซลล์เบื่อหน่ายที่มีผลผูกพันโดเมน
(NBDs) ของ CFTR ควบคุมการเปิดและปิดของช่อง แต่โครงสร้างของ CFTR ของ NBD1-
NBD2 ที่ซับซ้อนไม่ได้รับการพิจารณาการทดลอง ดังนั้นการสร้างแบบจำลองที่ถูกต้องของ heterodimeric นี้
โครงสร้างที่มีคุณค่าสำหรับการทำความเข้าใจการทำงาน CFTR และจะมีการใช้งานที่มีศักยภาพสำหรับยาเสพติด
การออกแบบสำหรับการรักษาโรคปอดเรื้อรัง ขึ้นอยู่กับโครงสร้างผลึกของมนุษย์ CFTR NBD1 ของเรา
สร้างรูปแบบที่ซับซ้อน NBD1-NBD2 รูปแบบที่สร้างขึ้นมีความสอดคล้องกับ dimeric
โหมดตั้งข้อสังเกตในโครงสร้างผลึกของการขนส่งอื่น ๆ เอบีซี ในการตรวจสอบรูปแบบโครงสร้างของเราเอทีพี
พื้นผิวเทียบในเว็บไซต์เบื่อหน่ายที่มีผลผูกพัน โหมดผูกพันที่คาดการณ์ไว้แสดงให้เห็นถึงความสอดคล้อง
กับผลการวิจัยที่เกี่ยวข้อง crystallographic และการศึกษาการทำงาน CFTR สุดท้าย genistein ตัวแทนที่
ช่วยเพิ่มกิจกรรม CFTR แม้กลไกสำหรับการเพิ่มประสิทธิภาพดังกล่าวเป็นที่ชัดเจนเทียบกับ
รุ่น การคาดการณ์ของเราเห็นด้วยกับรูประฆังความสัมพันธ์ปริมาณการตอบสนองของ genistein ที่มีศักยภาพ
การทดลองฉับถูกเสนอสำหรับการทำความเข้าใจกลไก potentiation ของ genistein
และการให้ข้อมูลที่ลึกซึ้งในการออกแบบยาเสพติดเป้าหมายที่ CFTR วิธีการที่ใช้ในการศึกษาครั้งนี้
สามารถนำไปใช้กับการศึกษาการสร้างแบบจำลองของโครงสร้างโปรตีนอื่น ๆ dimeric

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

เราได้นำเสนอวิธีการใหม่เพื่อเชื่อมต่อโปรตีนโปรตีนโครงสร้างตามแบบ heterodimeric
โครงสร้างของหน่วยเกิด . ใช้วิธีอาศัยซ้อน
โครงสร้างเกิดสองลงบนผลึกโครงสร้างของฟังก์ชันโปรตีนไดเมอร์ . ซึ่งอาจมีการปะทะรุนแรง
โครงสร้างกระดูกสันหลังที่ท้องเฟ้ออินเตอร์เฟซขึ้นอยู่กับความกล้า
ความแตกต่างระหว่างเป้าหมายและโปรตีนแม่แบบ วิธีการเอาชนะปัญหา และต้องทนทุกข์ทรมานกระดูกสันหลัง clashing
prioriknowledge ของโครงสร้างท้องเฟ้อของโปรตีนที่คล้ายคลึงกัน . ที่นี่เราใช้หัวมนุษย์
Cystic Fibrosis ระบบ Regulator ( cftr ) , ช่องทางคลอไรด์ที่มี
บกพร่องสาเหตุ cystic fibrosis , ภาพประกอบ สองชนิดผูกโดเมน
เบส( nbds ) ควบคุมการเปิดและปิดของช่อง cftr . แต่โครงสร้างของ cftr nbd1 –
nbd2 ซับซ้อนได้ โดยกำหนด ดังนั้น การแก้ไขนี้ heterodimeric
โครงสร้างมีค่าเพื่อความเข้าใจการทำงาน cftr และจะมีการใช้งานที่มีศักยภาพสำหรับการออกแบบยา
สำหรับ Cystic Fibrosis รักษา บนพื้นฐานของโครงสร้างผลึกของมนุษย์ cftr เป็น nbd1 เรา
การสร้างโมเดลของ nbd1 – nbd2 ซับซ้อน การสร้างรูปแบบสอดคล้องกับท้องเฟ้อ
โหมดสังเกตในโครงสร้างผลึกของ ABC transporters อื่น ๆ การตรวจสอบรูปแบบโครงสร้างของเรา ถูกเชื่อมต่อเป็นสาร ATP
เบสรวมเว็บไซต์ พยากรณ์รวมโหมดแสดงความสอดคล้อง
กับทาง cftr การทํางาน และผลการศึกษา ในที่สุด เจนนิสตัวแทนที่
ช่วยเพิ่มกิจกรรม cftr แม้ว่ากลไกเช่นการไม่ชัดเจน คือเทียบกับ
นางแบบ การคาดการณ์ของเราเห็นด้วยกับเจนิกระดิ่งรูปขนาดความสัมพันธ์การตอบสนอง– . การทดลองของศักยภาพ
เสนอเพื่อให้เข้าใจกลไกของเอ็น - เจนิ
และการให้ข้อมูลที่ลึกซึ้งสำหรับยาออกแบบเป้าหมายที่ cftr .วิธีการที่ใช้ในการศึกษานี้ สามารถนำไปใช้กับแบบจำลอง
ศึกษาโครงสร้างโปรตีนท้องเฟ้ออื่น ๆ