DiscussionIt has long been recogniz

Discussion
It has long been recognized that inflammatory processes are essential in skeletal muscle injury and repair. New findings confirmed that this processes not wholly beneficial for muscle regeneration. For example, the invading mononuclear cells can product proinflammatory cytokines, and release cytolytic and cytotoxic molecules, such as superoxide or its conversion hydrogen peroxide, which can lyse the cell membranes and damage the muscle even further. Persistence of inflammatory cells leads to damage of the surrounding normal tissue and exacerbation of inflammation, even lead to secondary injury [23]. It would be helpful to coordinate between inflammatory and regeneration process, resulting in better muscle functional recovery after myoinjury. Nitric Oxide-dependent satellite cell activation and myofiber regeneration during acute and chronic myoinjuries have been extensively studied [8, 24]. However, there are still few published studies investigating the role of NO in post-injury muscle inflammation response. Until now, the role of NO in muscle inflammation remains controversial [25]. Some scholars believed that NO is an anti-inflammatory molecule [7, 10, 11] and our previous in vitro experiments also support the view [12]. In this study, we examined whether and how NO participate in the mediation of muscle inflammatory response using the mice model of Notexin induced myoinjury.

Since the concomitant up-regulation of TLRs or of potential muscle autoantigens could potentially aggravate muscle inflammation and damage in immune-mediated muscle disease by stimulating cytokines and chemokines production, as well as the activation of autoimmune T cells [13, 14], in this study, we firstly explored whether the blocking of NO production by L-NAME, or the increasing of NO output by SNP during the myoinjury phases may influence on the expression of muscle autoantigens and TLRs. In our work, autoantigens and TLR-3 were detected to up-regulate persistently from day 4 to day 7 post-injury, which supports the opinion that Notexin induced a rapid muscle necrosis and sequentially reformation of new myofibers, and those new immature muscle cells preferentially express autoantigens and TLR3 during the conditions of muscle inflammation [19]. Previous studies have shown that NO promotes myogenic precursor cell activation, regeneration and fusion in acutely and chronically damaged muscles [8, 24]. It seems that we can reasonably presume that the increase of NO concentration in damaged muscle should contribute to up-regulate autoantigens and TLR3 expression, by promoting new myofiber formation. Unexpectedly, we found mRNAs and protein levels of Mi-2, HRS, Ku-70 and TLR3 in Notexin-damaged skeletal muscle were significantly down-regulated by SNP treatment, but up-regulated by L-NAME treatment at the muscle necrosis and regeneration phages. This observation suggests NO can negatively regulate immune response by down-regulating autoantigens and pro-inflammatory TLR3 after myoinjury.

Several studies have confirmed that, during the muscle inflammatory phase there is a great increase in local NO production [26, 27]. Muscle-derived NO appears to be a particularly important regulator of muscle inflammation and damage by invading inflammatory cells [28]. McCafferty et al. demonstrated iNOS-derived NO regulate the inflammation response to injury by reducing the extent of leukocyte infiltration [10]. Our results support this opinion, because we observed SNP treatment decreased the number of infiltrated CD11b+ and F4/80+ cells in Notexin-damaged muscle tissue, but L-NAME resulted in a significant increase in cell infiltration. In vitro and in vivo studies have shown that muscle-derived NO reduces of inflammatory damage by increasing the apoptosis of infiltrated cells and inhibiting the expression of adhesion molecules, reduces neutrophil-mediated lysis of muscle cells and decreases superoxide concentration, forming less reactive intermediates [29]. Our results clearly show the capacity of NO donor SNP to induce apoptosis in intramuscular infiltrated mononuclear cells. By exploring the expression of selected pro- and anti-inflammatory cytokines, and the macrophage-sourced chemokines in Notexin-damaged muscle tissue with or without SNP or L-NAME treatment, we confirmed that SNP treatment resulted in a significant production inhibition of TNF-α, IL-6, MIP-1α, MCP-1, and MCP-3 in damaged muscle. In contrast, L-NAME stimulated a conspicuous production of those molecules. Therefore, it is conceivable that endogenous NO functions as a negative modulator of muscle inflammatory response.

One peculiar immunologic feature of myofibers is that they do not express detectable levels of major histocompatibility complex class I (MHC-I) molecules. In contrast, cultured myogenic precursors [30] and regenerating myofibers from myopathic muscle show surface reexpression of MHC-I [31-34]. Hence, surface MHC-I likely participates in the pathogenesis of myoinjury by its relationship with autoreactive cytotoxic CD8+ T cells. However, in acutely damaged skeletal muscle, intramuscular CD8+ T cell infiltration and MHC-I expression on regenerated myofibers is rather occasional, despite of heavy macrophage/monocyte infiltration. This reflects that normal muscle tissue is resistant to autoimmunity. Interesting, in patients and animal models of autoimmune myositis, nNOS is absent from the sarcolemma, and relocated to the cytosol, leading to a reduction of total muscle NOS activity [35, 36]. The restoration of NO generation by transgenic expression of nNOS ameliorates the dystrophic phenotype [37]. Whether muscle-derived NO participates in governing immune priming/tolerance toward muscle antigens are still poorly defined. From our data that NO interfere with muscle autoantigens and TLR3 expression, it is possible NO has a role on regulating muscle auto-tolerance. Using fluorescent staining to detect H-2Kb expression in damaged muscle of B6 mice treating with L-NAME, we observed an obviously increased number of H-2Kb positive myofibers, compared to that of Notexin-damaged muscle alone. In accord with this result, we found the increased number of CD3ε+CD8α+ T cells in damaged muscle on day 7 post-injury. We therefore assume that muscle-derived NO reduces of muscle damage through inhibiting the MHC-I expression on regenerated myofibers, and therefore blocking the infiltration of CD8+ T cell. However, further experimental studies are needed to verify this assumption.

Collectively the data presented here show that, NO, a multi-functional molecule, is an intrinsic negative regulator of muscle inflammatory response. Muscle-derived NO helps to reduce inflammatory damage of skeletal muscle through suppressing muscle-autoantigens and TLR3 expression, decreasing the infiltration of leukocytes, inducing the apoptosis of infiltrated cells, and down-regulating the production of pro-inflammatory cytokines and chemokines. Our founding also imply a possible inhibition effects of NO on MHC-I expression on new myofibers and intramuscular infiltration of CD8+ T cell after myoinjury.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

สนทนามันได้รับการยอมรับว่า กระบวนการอักเสบมีความสำคัญในการบาดเจ็บของกล้ามเนื้ออีกและซ่อมแซม ผลการวิจัยใหม่ยืนยันว่า นี้ดำเนินการไม่เป็นประโยชน์ทั้งหมดสำหรับฟื้นฟูกล้ามเนื้อ ตัวอย่าง บุกรุกเซลล์ mononuclear สามารถผลิตภัณฑ์ proinflammatory cytokines และปล่อย cytolytic และ cytotoxic โมเลกุล เช่นซูเปอร์ออกไซด์ หรือการแปลงไฮโดรเจนเปอร์ ออกไซด์ ซึ่งสามารถ lyse เยื่อหุ้มเซลล์ และกล้ามเนื้อยิ่งสร้างความเสียหาย ติดตาของเซลล์อักเสบนำไปสู่ความเสียหายของเนื้อเยื่อปกติโดยรอบ แล้ว exacerbation อักเสบ แม้กระทั่งนำไปสู่การบาดเจ็บรอง [23] มันจะช่วยประสานงานระหว่างการอักเสบ และกระบวน การฟื้นฟู การเกิดขึ้นในการกู้คืนทำงานกล้ามเนื้อดีขึ้นหลังจาก myoinjury เปิดใช้งานขึ้นอยู่กับไนตริกออกไซด์ดาวเทียมเซลล์และฟื้นฟู myofiber ระหว่าง myoinjuries ที่เป็นเฉียบพลัน และเรื้อรังได้รับอย่างกว้างขวางศึกษา [8, 24] อย่างไรก็ตาม มียังไม่เผยแพร่การศึกษาตรวจสอบบทบาทของไม่ตอบสนองต่อการอักเสบหลังการบาดเจ็บกล้ามเนื้อ จนถึงขณะนี้ บทบาทของในกล้ามเนื้ออักเสบยังคง แย้ง [25] นักวิชาการบางคนเชื่อว่าไม่มีโมเลกุลแก้อักเสบ [7, 10, 11] และทดลองเพาะเลี้ยงของเราก่อนหน้านี้ยังสนับสนุนการดู [12] ในการศึกษานี้ เราตรวจสอบว่า และ วิธีไม่เอี่ยวกาชาดของกล้ามเนื้ออักเสบตอบโดยใช้รูปแบบเมาส์ของ myoinjury Notexin ที่ทำให้เกิดการเนื่องจากมั่นใจขึ้นข้อบังคับ ของ TLRs หรือ autoantigens กล้ามเนื้ออาจอาจอาจซ้ำเติมอักเสบกล้ามเนื้อและความเสียหายในกล้ามเนื้อ mediated ภูมิคุ้มกันโรค โดยผลิต cytokines และ chemokines กระตุ้น ตลอดจนการเรียกใช้ของผิดปกติ T เซลล์ [13, 14], ในการศึกษานี้ เราประการแรกต้องสำรวจว่าบล็อกไม่ผลิตโดยชื่อ L หรือการเพิ่มขึ้นของผลผลิตไม่โดย SNP ระหว่างระยะ myoinjury อาจมีผลกระทบในนิพจน์ autoantigens กล้ามเนื้อและ TLRs ในการทำงานของเรา autoantigens และ TLR 3 ตรวจพบการตั้งควบคุมสามารถจากวันที่ 4 ถึง 7 วันหลังการบาดเจ็บ ซึ่งสนับสนุนความคิดเห็นที่ Notexin ทำให้เกิดการตายเฉพาะส่วนของกล้ามเนื้ออย่างรวดเร็วและตามลำดับปฏิรูป myofibers ใหม่ เหล่าใหม่ immature กล้ามเนื้อเซลล์ด่วนโน้ต autoantigens และ TLR3 ระหว่างของกล้ามเนื้ออักเสบ [19] การศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงที่ไม่มีสารตั้งต้น myogenic เซลล์เปิด ฟื้นฟู และฟิวชั่นในกล้ามเนื้อทั้ง และโรคเรื้อรังเสีย [8, 24] ดูเหมือนว่า เราสามารถสมเหมาเอาว่า การเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นไม่ในกล้ามเนื้อเสียหายควรช่วยตั้งควบคุม autoantigens และนิพจน์ TLR3 โดยการส่งเสริมการก่อตัวใหม่ myofiber โดยไม่คาดคิด เราพบ mRNAs และระดับโปรตีนของ Mi-2 น. 70 มก. และ TLR3 ใน Notexin เสียกล้ามเนื้ออีกถูกมากลงระเบียบ โดย SNP รักษา แต่กำหนดขึ้นโดยรักษาชื่อ L ที่กล้ามเนื้อการตายเฉพาะส่วนและฟื้นฟู phages สังเกตนี้แนะนำไม่สามารถส่งควบคุมตอบสนองภูมิคุ้มกันโดยควบคุมลง autoantigens TLR3 pro-อักเสบหลังจาก myoinjuryหลายการศึกษาได้ยืนยันว่า กล้ามเนื้ออักเสบระยะ มีการเพิ่มขึ้นมากในท้องถิ่นผลิตไม่ [26, 27] ไม่มีกล้ามเนื้อมาดูเหมือนจะ เป็นเครื่องปรับลมที่สำคัญโดยเฉพาะอย่างยิ่งกล้ามเนื้ออักเสบและเสียหาย โดยบุกรุกเซลล์อักเสบ [28] McCafferty et al. สาธิต iNOS มาไม่ควบคุมการตอบสนองต่อการอักเสบบาดเจ็บ โดยการลดขอบเขตของการแทรกซึม leukocyte [10] ผลของเราสนับสนุนความคิดนี้ เพราะเราพบ SNP รักษาลดลงจำนวนถูกแทรกซึม CD11b + และ F4 / 80 + เซลล์ในเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อเสียหาย Notexin แต่ชื่อ L ทำให้เกิดการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการแทรกซึมของเซลล์ การศึกษาในหลอดทดลอง และในสัตว์ทดลองได้แสดงว่า ไม่ได้กล้ามเนื้อลดความเสียหายอักเสบเพิ่ม apoptosis ของเซลล์ที่ถูกแทรกซึม และ inhibiting นิพจน์ของโมเลกุลยึดเกาะ ลด neutrophil mediated lysis ของเซลล์กล้ามเนื้อ และลดความเข้มข้นของซูเปอร์ออกไซด์ เป็นตัวกลางน้อยปฏิกิริยา [29] ผลของเราชัดเจนแสดงกำลังการผลิตของ SNP ไม่บริจาคเพื่อก่อให้เกิด apoptosis ในบาดทะยักจากเซลล์ mononuclear ถูกแทรกซึม โดยการสำรวจนิพจน์น่าเลือก inflammatory โป และป้องกัน cytokines, chemokines macrophage มาในเนื้อเยื่อกล้ามเนื้อ Notexin ที่เสียหาย หรือ ไม่รักษา SNP หรือชื่อ L เรายืนยันว่า SNP รักษาผลในการยับยั้งการผลิตสำคัญของ TNF-α IL-6, MIP 1α, MCP 1 และ MCP-3 ในกล้ามเนื้อเสียหาย ในทางตรงกันข้าม ชื่อ L ถูกกระตุ้นการผลิตเป้าของโมเลกุลเหล่านั้น ดังนั้น จึงหลากหลาย endogenous ว่าฟังก์ชันไม่เป็น modulator ค่าลบของการตอบสนองของกล้ามเนื้ออักเสบหนึ่งแปลกประหลาด immunologic ของ myofibers คือ ว่า ทำ histocompatibility ซับซ้อนสำคัญไม่ด่วนอาสาระดับชั้นผม (เอ็มเอชซี-ฉัน) โมเลกุล ในทางตรงกันข้าม อ่าง precursors myogenic [30] และ myofibers ที่สร้างใหม่จากกล้ามเนื้อ myopathic แสดง reexpression ผิวของเอ็มเอชซี-ฉัน [31-34] ดังนั้น ผิวเอ็มเอชซี-ฉันจะเข้าร่วมในพยาธิกำเนิดของ myoinjury โดยความสัมพันธ์ของเซลล์ CD8 + T cytotoxic autoreactive อย่างไรก็ตาม ในทั้งเสียกล้ามเนื้ออีก การบาดทะยักจากแทรกซึมเซลล์ CD8 + T และเอ็มเอชซี-ฉันนิพจน์บน myofibers สร้างจะค่อนข้างเป็นครั้งคราว แม้ของ macrophage/โม โนไซต์หนักแทรกซึม นี้สะท้อนให้เห็นว่า กล้ามเนื้อปกติทนต่อ autoimmunity น่าสนใจ ในผู้ป่วยและสัตว์รุ่น myositis ผิดปกติ nNOS จะขาด sarcolemma การ และย้ายไปไซโตซอล นำไปสู่การลดลงของกล้ามเนื้อรวมชุดหมายเลขกิจกรรม [35, 36] คืนของไม่สร้างโดยค่าถั่วเหลืองของ nNOS ameliorates phenotype dystrophic [37] ว่าไม่มีกล้ามเนื้อมาเข้าร่วม ควบคุมด้วยภูมิคุ้มกันเผื่อไปทาง antigens กล้ามเนื้อที่กำหนดยังไม่ดี จากข้อมูลของเราที่ไม่รบกวน autoantigens กล้ามเนื้อและการ TLR3 มันไม่ได้มีบทบาทในการควบคุมกล้ามเนื้ออัตโนมัติยอมรับ ใช้ย้อมสีเรืองแสงในการตรวจสอบนิพจน์ H - 2Kb ในกล้ามเนื้อเสียหายของ B6 หนูรักษา ด้วยชื่อ L เราสังเกตจำนวน myofibers บวก H - 2Kb เปรียบเทียบกับความเสียหาย Notexin กล้ามเนื้อเพียงอย่างเดียวที่เพิ่มขึ้นอย่างชัดเจน ในสอดคล้องกับผลลัพธ์นี้ เราพบจำนวน CD3ε + CD8α + T เซลล์เพิ่มขึ้นในกล้ามเนื้อเสียหายใน 7 วันหลังบาดเจ็บ เราจึงคิดว่า ไม่มีกล้ามเนื้อมาช่วยลดความเสียหายของกล้ามเนื้อผ่าน inhibiting เอ็มเอชซี-ฉันนิพจน์สร้าง myofibers และดังนั้น บล็อกการแทรกซึมของเซลล์ CD8 + T อย่างไรก็ตาม เพิ่มเติมทดลองศึกษาจำเป็นต้องตรวจสอบสมมติฐานนี้โดยรวมข้อมูลนำเสนอการแสดงที่ ไม่มี โมเลกุลอเนกประสงค์ เครื่องปรับลมลบ intrinsic ของการตอบสนองของกล้ามเนื้ออักเสบ กล้ามเนื้อมาช่วยไม่หายอักเสบของกล้ามเนื้ออีกเมื่อ autoantigens กล้ามเนื้อและการ TLR3 การลดการแทรกซึมของ leukocytes, inducing apoptosis ของเซลล์ที่ถูกแทรกซึม และลงควบคุมการผลิต cytokines pro-อักเสบและ chemokines การก่อตั้งของเรายังได้เป็นสิทธิ์แบบสามารถยับยั้งผลกระทบของการไม่มีในเอ็มเอชซี-ฉันนิพจน์ใหม่ myofibers และบาดทะยักจากแทรกซึมของเซลล์ CD8 + T หลังจาก myoinjury

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

คำอธิบาย
มันได้รับการยอมรับว่ากระบวนการอักเสบมีความจำเป็นในการบาดเจ็บกล้ามเนื้อโครงร่างและการซ่อมแซม การค้นพบใหม่ยืนยันว่าปัญหานี้กระบวนการไม่เป็นประโยชน์ทั้งหมดเพื่อการฟื้นฟูกล้ามเนื้อ ตัวอย่างเช่นเซลล์โมโนนิวเคลียร์บุกรุกสามารถ proinflammatory cytokines ที่ผลิตภัณฑ์และการปล่อยโมเลกุล cytolytic และพิษเช่น superoxide เปอร์ออกไซด์หรือแปลงไฮโดรเจนซึ่งสามารถทําลายเยื่อหุ้มเซลล์และความเสียหายของกล้ามเนื้อให้ดียิ่งขึ้น ความคงทนของเซลล์อักเสบนำไปสู่ความเสียหายของเนื้อเยื่อปกติโดยรอบและกำเริบของการอักเสบได้นำไปสู่การบาดเจ็บที่สอง [23] มันจะเป็นประโยชน์ในการประสานงานระหว่างกระบวนการอักเสบและการฟื้นฟูผลในการกู้คืนการทำงานของกล้ามเนื้อดีขึ้นหลังจาก myoinjury ไนตริกออกไซด์ขึ้นอยู่กับการกระตุ้นเซลล์ดาวเทียมและการฟื้นฟูโปรตีนใยกล้ามเนื้อในระหว่าง myoinjuries เฉียบพลันและเรื้อรังได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวาง [8, 24] อย่างไรก็ตามยังคงมีไม่กี่การศึกษาที่เผยแพร่การตรวจสอบบทบาทของ NO ในการตอบสนองการอักเสบของกล้ามเนื้อหลังการได้รับบาดเจ็บ จนถึงขณะนี้บทบาทของ NO ในการอักเสบของกล้ามเนื้อยังคงเป็นที่ถกเถียงกัน [25] นักวิชาการบางคนเชื่อว่าไม่เป็นโมเลกุลต้านการอักเสบ [7, 10, 11] และก่อนหน้านี้ในหลอดทดลองของเรายังสนับสนุนมุมมอง [12] ในการศึกษานี้เราตรวจสอบไม่ว่าจะเป็นและวิธีการที่ไม่มีส่วนร่วมในการไกล่เกลี่ยของการตอบสนองการอักเสบของกล้ามเนื้อโดยใช้แบบจำลองหนูของ Notexin ชักนำ myoinjury. ไปด้วยกันตั้งแต่ขึ้นระเบียบของ TLRs หรือ autoantigens กล้ามเนื้ออาจเกิดขึ้นอาจจะซ้ำเติมการอักเสบของกล้ามเนื้อและความเสียหายใน immune- โรคกล้ามเนื้อไกล่เกลี่ยโดยการกระตุ้นการผลิต cytokines และ chemokines เช่นเดียวกับการกระตุ้นการทำงานของทีเซลล์ภูมิต้านทานผิดปกติ [13, 14] ในการศึกษานี้เราแรกสำรวจว่าการปิดกั้นของการผลิต NO โดย L-ชื่อหรือเพิ่มขึ้นของการส่งออกโดยไม่มี SNP ในระหว่างขั้นตอน myoinjury อาจมีอิทธิพลต่อการแสดงออกของ autoantigens กล้ามเนื้อและ TLRs ในการทำงานของเรา autoantigens และ TLR-3 ได้รับการตรวจพบขึ้นควบคุมเสมอตั้งแต่วันที่ 4 ถึงวันที่ 7 โพสต์ได้รับบาดเจ็บซึ่งสนับสนุนความเห็นว่า Notexin เหนี่ยวนำให้เกิดการตายของเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้ออย่างรวดเร็วและการปฏิรูปตามลำดับของ myofibers ใหม่และผู้ที่ยังไม่บรรลุนิติภาวะเซลล์กล้ามเนื้อใหม่ ชอบแสดง autoantigens และ TLR3 ในสภาวะของการอักเสบของกล้ามเนื้อ [19] การศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่าไม่มีการส่งเสริมเซลล์ปูชนียบุคคล myogenic การเปิดใช้งานการฟื้นฟูและฟิวชั่นในกล้ามเนื้ออย่างรุนแรงและความเสียหายเรื้อรัง [8, 24] ดูเหมือนว่าเราสามารถมีเหตุผลเข้าใจว่าการเพิ่มขึ้นของความเข้มข้นในกล้ามเนื้อเสียหายไม่ควรนำไปสู่การขึ้นควบคุม autoantigens และการแสดงออก TLR3, โดยการส่งเสริมการสร้างโปรตีนใยกล้ามเนื้อใหม่ โดยไม่คาดคิดที่เราพบ mRNAs และระดับโปรตีนของ Mi-2, ชม, Ku-70 และ TLR3 ในกล้ามเนื้อโครงร่าง Notexin เสียหายอย่างมีนัยสำคัญการควบคุมลงโดยการรักษา SNP แต่ขึ้นควบคุมโดยการรักษา L-ชื่อที่เนื้อร้ายของกล้ามเนื้อและการฟื้นฟู ฟาจ ข้อสังเกตนี้แสดงให้เห็นว่าไม่มีทางลบสามารถควบคุมการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันโดย autoantigens ลงควบคุมและ TLR3 pro อักเสบหลังจาก myoinjury. การศึกษาหลายแห่งได้รับการยืนยันว่าในระหว่างขั้นตอนการอักเสบของกล้ามเนื้อมีการเพิ่มขึ้นอย่างมากในท้องถิ่นผลิต NO [26, 27] กล้ามเนื้อมา NO ดูเหมือนจะควบคุมความสำคัญอย่างยิ่งของการอักเสบของกล้ามเนื้อและความเสียหายที่เกิดจากการบุกรุกเซลล์อักเสบ [28] McCafferty และคณะ แสดงให้เห็นถึง iNOS มา NO ควบคุมการตอบสนองต่อการอักเสบได้รับบาดเจ็บโดยการลดขอบเขตของการแทรกซึมเม็ดโลหิตขาว [10] ผลของเราสนับสนุนความคิดเห็นนี้เพราะเราตั้งข้อสังเกตการรักษา SNP ลดลงจำนวนแทรกซึม CD11b + และ F4 / 80 + เซลล์ในเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อ Notexin เสียหาย แต่ L-ชื่อผลในการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในการแทรกซึมของเซลล์ ในหลอดทดลองและในร่างกายการศึกษาแสดงให้เห็นว่าไม่มีกล้ามเนื้อมาช่วยลดการอักเสบของความเสียหายโดยการเพิ่มการตายของเซลล์แทรกซึมและการยับยั้งการแสดงออกของโมเลกุลยึดเกาะลดสลาย neutrophil พึ่งของเซลล์กล้ามเนื้อและลดความเข้มข้น superoxide รูปตัวกลางปฏิกิริยาน้อย [ 29] ผลของเราแสดงให้เห็นชัดเจนจุของ SNP ผู้บริจาคไม่ก่อให้เกิดการตายในกล้ามแทรกซึมเข้าไปอยู่ในเซลล์โมโนนิวเคลียร์ โดยการสำรวจการแสดงออกของโปรที่เลือกและ cytokines ต้านการอักเสบและ chemokines macrophage มาในเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อ Notexin เสียหายที่มีหรือไม่มี SNP หรือการรักษา L-ชื่อเราได้รับการยืนยันว่าการรักษา SNP ผลในการยับยั้งการผลิตที่สำคัญของ TNF- α, IL-6, MIP-1α, MCP-1, และ MCP-3 ในกล้ามเนื้อได้รับความเสียหาย ในทางตรงกันข้าม, L-NAME กระตุ้นการผลิตที่เห็นได้ชัดเจนของโมเลกุลเหล่านั้น ดังนั้นจึงเป็นไปได้ว่าฟังก์ชั่นภายนอกไม่เป็นตัวควบคุมความดันเชิงลบของการตอบสนองการอักเสบของกล้ามเนื้อ. หนึ่งคุณลักษณะเฉพาะของภูมิคุ้มกัน myofibers คือการที่พวกเขาไม่ได้แสดงระดับที่ตรวจพบของชั้นที่ซับซ้อน histocompatibility ที่สำคัญฉัน (MHC-I) โมเลกุล ในทางตรงกันข้ามสารตั้งต้น myogenic เลี้ยง [30] และปฏิรูป myofibers จากพื้นผิวการแสดงของกล้ามเนื้อ myopathic reexpression ของ MHC-I [31-34] ดังนั้นพื้นผิว MHC-ผมมีโอกาสมีส่วนร่วมในการเกิดโรคของ myoinjury โดยความสัมพันธ์ของตนกับ autoreactive cytotoxic เซลล์ CD8 + T อย่างไรก็ตามในกล้ามเนื้อได้รับความเสียหายอย่างรุนแรงกระดูกกล้าม CD8 + T การแทรกซึมของเซลล์และการแสดงออกของ MHC-I ใน myofibers สร้างใหม่เป็นครั้งคราว แต่แม้จะมี macrophage หนัก / monocyte แทรกซึม ซึ่งสะท้อนให้เห็นว่าเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อปกติสามารถทนต่อ autoimmunity ที่น่าสนใจในผู้ป่วยและรูปแบบของสัตว์อักเสบภูมิ NNOS จะหายไปจาก Sarcolemma และย้ายไปอยู่ที่เซลล์ที่นำไปสู่การลดลงของกล้ามเนื้อรวมกิจกรรม NOS [35, 36] การฟื้นฟูของคนรุ่น NO โดยการแสดงออกของยีน NNOS ameliorates ฟีโนไทป์ dystrophic [37] ไม่ว่าจะเป็นกล้ามเนื้อไม่ได้มามีส่วนร่วมในการปกครองรองพื้นภูมิคุ้มกัน / ความอดทนที่มีต่อแอนติเจนของกล้ามเนื้อยังคงคุณภาพที่กำหนด จากข้อมูลของเราที่ไม่รบกวนการทำงานของกล้ามเนื้อและ autoantigens แสดงออก TLR3 ก็เป็นไปไม่ได้มีบทบาทในการควบคุมกล้ามเนื้อความอดทนอัตโนมัติ ใช้การย้อมสีเรืองแสงในการตรวจสอบการแสดงออก H-2Kb ในกล้ามเนื้อเสียหายของหนู B6 รักษาด้วย L-NAME เราสังเกตจำนวนที่เพิ่มขึ้นอย่างเห็นได้ชัดของ H-2Kb myofibers บวกเมื่อเทียบกับกล้ามเนื้อ Notexin เสียหายเพียงอย่างเดียว สอดคล้องกับผลนี้เราพบว่าจำนวนที่เพิ่มขึ้นของCD3ε + CD8α + T เซลล์กล้ามเนื้อได้รับความเสียหายในวันที่ 7 โพสต์ได้รับบาดเจ็บ ดังนั้นเราจึงคิดว่าไม่มีกล้ามเนื้อมาช่วยลดความเสียหายของกล้ามเนื้อผ่านการยับยั้งการแสดงออกของ MHC-I ใน myofibers อาศัยและดังนั้นจึงปิดกั้นการแทรกซึมของ CD8 + T cell ที่ อย่างไรก็ตามการศึกษาทดลองต่อไปมีความจำเป็นในการตรวจสอบสมมติฐานนี้. เรียกข้อมูลที่นำเสนอนี้แสดงให้เห็นว่าไม่มีโมเลกุล multi-functional เป็นผู้กำกับดูแลในเชิงลบที่แท้จริงของการตอบสนองการอักเสบของกล้ามเนื้อ กล้ามเนื้อมาไม่ช่วยในการลดความเสียหายที่เกิดการอักเสบของกล้ามเนื้อโครงร่างผ่านการยับยั้งกล้ามเนื้อ autoantigens และการแสดงออก TLR3 ลดการแทรกซึมของเม็ดเลือดขาว, การกระตุ้นให้เกิดการตายของเซลล์แทรกซึมและลงควบคุมการผลิต cytokines โปรอักเสบและ chemokines การก่อตั้งของเรายังบ่งบอกถึงผลกระทบที่เป็นไปได้ของการยับยั้งการแสดงออก NO MHC-I ใน myofibers ใหม่และแทรกซึมเข้ากล้ามเนื้อของเซลล์ CD8 + T หลังจาก myoinjury

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การอภิปราย
มันมีนานแล้วจำได้ว่ากระบวนการอักเสบมีความสำคัญในการบาดเจ็บกล้ามเนื้อโครงกระดูกและซ่อมแซม ผลการวิจัยใหม่ยืนยันว่า กระบวนการนี้ไม่ได้ทั้งหมดที่มีประโยชน์สำหรับการฟื้นฟูกล้ามเนื้อ ตัวอย่างเช่น การบุกรุกเซลล์ปกติสามารถผลิตภัณฑ์ proinflammatory cytokines และปล่อย cytolytic และเป็นพิษต่อเซลล์ โมเลกุล เช่น ออกไซด์ของไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ หรือการแปลง ,ซึ่งสามารถทำให้เซลล์ membranes และความเสียหายของกล้ามเนื้อยิ่งขึ้น การคงอยู่ของการอักเสบที่นำไปสู่ความเสียหายของเซลล์เนื้อเยื่อรอบปกติ และอาการกำเริบของการอักเสบ แม้กระทั่งนำไปสู่การบาดเจ็บทุติยภูมิ [ 23 ] มันจะเป็นประโยชน์ในการประสานงานระหว่างกระบวนการอักเสบ และฟื้นฟูสภาพ ส่งผลให้กล้ามเนื้อดีกว่าการทำงานการฟื้นตัวหลังจาก myoinjury .ไนตริกออกไซด์ขึ้นดาวเทียมกระตุ้นเซลล์และฟื้นฟู myofiber ในระหว่างเฉียบพลันและเรื้อรัง myoinjuries ได้รับอย่างกว้างขวางใช้ 8 [ 24 ] อย่างไรก็ตาม ยังคงมีไม่กี่เผยแพร่การศึกษาตรวจสอบบทบาทของไม่มีในกระทู้กล้ามเนื้อบาดเจ็บ การอักเสบการตอบสนอง จนถึงตอนนี้ บทบาทของการอักเสบในกล้ามเนื้อยังคงโต้เถียง [ 25 ]นักวิชาการบางคนเชื่อว่าเป็น anti-inflammatory โมเลกุล [ 7 , 10 , 11 และการทดลองในหลอดทดลองก่อนหน้านี้ของเรายังสนับสนุนมุมมอง [ 12 ] ในการศึกษานี้ เราตรวจสอบว่าและวิธีการที่ไม่เข้าร่วมในการตอบสนองการอักเสบของกล้ามเนื้อโดยใช้โมเดลหนู notexin ชักนำ myoinjury .

ตั้งแต่เกิดมา หรือระเบียบของ tlrs กำแพงเพชรอาจซ้ำเติมการอักเสบกล้ามเนื้อกล้ามเนื้อที่อาจเกิดขึ้นและความเสียหายใน immune-mediated โรคกล้ามเนื้อโดยการกระตุ้นการผลิตและสารคีโมไคนส์ รวมทั้งการกระตุ้นภูมิต้านทานเซลล์ T [ 13 , 14 ] ในการศึกษานี้เราสำรวจว่ามีการบล็อกไม่ผลิตโดย L-NAMEหรือการเพิ่มผลผลิตโดย SNP ไม่มีในระหว่างขั้นตอน myoinjury อาจมีอิทธิพลต่อการแสดงออกของกำแพงเพชร กล้ามเนื้อและ tlrs . ในงานของเรา และพบว่ามี tlr-3 กำแพงเพชรขึ้นควบคุมเสมอ จาก 4 วันถึง 7 วันหลังได้รับบาดเจ็บ ซึ่งสนับสนุนความเห็นที่ notexin อย่างรวดเร็วของกล้ามเนื้อและกระตุ้นความสามารถของ myofibers การปฏิรูปใหม่และใหม่เซลล์กล้ามเนื้ออ่อน preferentially express กำแพงเพชร tlr3 ในระหว่างและเงื่อนไขการอักเสบของกล้ามเนื้อ [ 19 ] การศึกษาก่อนหน้านี้ได้แสดงให้เห็นว่าไม่ส่งเสริม myogenic precursor กระตุ้นเซลล์ ฟื้นฟูและการเสียหายในอย่างรุนแรงและเรื้อรังกล้ามเนื้อ [ 8 , 24 )ดูเหมือนว่าเราเชื่อเชื่อว่าการเพิ่มขึ้นของไม่มีความเข้มข้นในกล้ามเนื้อเสียหาย ควรสนับสนุนขึ้นควบคุมกำแพงเพชรและการแสดงออก tlr3 โดยการส่งเสริมการสร้าง myofiber ใหม่ โดยไม่คาดคิด เราพบรหัสและระดับโปรตีนของ mi-2 ชม. , และ , ku-70 tlr3 ใน notexin เสียหายโครงสร้างของกล้ามเนื้ออย่างมีนัยสำคัญลงควบคุมโดย SNP รักษาแต่สามารถสร้างกล้ามเนื้อโดยการรักษาที่โรคใบไหม้และการจ . การสังเกตนี้แสดงว่าไม่ลบสามารถควบคุมการตอบสนองทางภูมิคุ้มกัน โดยควบคุมและ tlr3 กำแพงเพชรลง pro-inflammatory หลังจาก myoinjury

หลายการศึกษาได้ยืนยันว่า ในกล้ามเนื้ออักเสบระยะมีเพิ่มขึ้นอย่างมากในท้องถิ่นที่ไม่มีการผลิต [ 26 , 27 )กล้ามเนื้อที่ไม่ปรากฏเป็นสำคัญโดยเฉพาะการควบคุมการอักเสบของกล้ามเนื้อและความเสียหายโดยบุกรุกเซลล์อักเสบ [ 28 ] เมิกแคฟเฟอร์ตี้ et al . แสดง inos ได้มาไม่ควบคุมการอักเสบ การตอบสนองต่อการบาดเจ็บโดยการลดขอบเขตของเม็ดโลหิตขาวซึม [ 10 ] ผลของเราสนับสนุนความคิดนี้เพราะเราสังเกต SNP การรักษาลดลงจํานวนแทรกซึม cd11b และ F4 / 80 notexin เซลล์ในเนื้อเยื่อที่เสียหาย กล้ามเนื้อ แต่ให้มีผลในการเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญในเซลล์การแทรกซึม ในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลอง การศึกษาแสดงว่า กล้ามเนื้ออักเสบได้ ไม่ลดความเสียหาย โดยการเพิ่ม apoptosis ในเซลล์และยับยั้งการเจริญของการแสดงออกของการยึดเกาะโมเลกุลช่วยลดการสลายของทรราช ( เซลล์กล้ามเนื้อและลดความเข้มข้นของสารทขึ้นน้อยกว่า Reactive intermediates [ 29 ] ผลของเราแสดงให้เห็นชัดเจนความจุ SNP ไม่มีผู้บริจาคเพื่อก่อให้เกิด apoptosis ในเซลล์ปกติใน 2 . โดยสำรวจสีหน้าของ Pro - และ anti-inflammatory cytokines ที่เลือก ,และมาโครฟาจที่มาคีโมไคนส์ในเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อ notexin เสียหายหรือไม่ SNP หรือให้การรักษา เรายืนยันว่ามีผลในการยับยั้งการผลิต SNP รักษาระดับของ TNF - αสร้าง mip-1 αได้ดี , , , , และ mcp-3 ในกล้ามเนื้อเสียหาย ในทางตรงกันข้าม กระตุ้นการผลิตสารเด่นของโมเลกุลเหล่านั้น ดังนั้นมันเป็นไปได้ว่าภายในที่ไม่มีหน้าที่เป็น modulator ลบของกล้ามเนื้อการตอบสนองการอักเสบ .

หนึ่งแปลกทางภูมิคุ้มกันวิทยาคุณสมบัติของ myofibers คือพวกเขาไม่แสดงการตรวจพบระดับของสาขาที่ผมเรียน ( mhc-i ฮิสโตคอมแพทิบิลิตี ) โมเลกุล ในทางตรงกันข้ามการเพาะเลี้ยง myogenic [ 30 ] และเสริมสร้าง myofibers จาก myopathic แสดงพื้นผิวของกล้ามเนื้อ reexpression mhc-i [ เร็ว ] ดังนั้น mhc-i พื้นผิวอาจมีส่วนร่วมในพยาธิกำเนิดของ myoinjury โดยความสัมพันธ์กับ autoreactive เป็นพิษต่อเซลล์ CD8 T เซลล์ อย่างไรก็ตาม ความเสียหายอย่างรุนแรงในกล้ามเนื้อลายการฉีดเซลล์ CD8 T แทรกซึมและ mhc-i การแสดงออกได้ myofibers ค่อนข้างบางครั้ง แม้จะหนักแมคโครฟาจ / Monocyte การแทรกซึม นี้สะท้อนให้เห็นว่าเนื้อเยื่อของกล้ามเนื้อปกติป้องกันการบัญชีการเงิน . ที่น่าสนใจในผู้ป่วยและสัตว์ รูปแบบของ myositis nnos เป็น autoimmune , ขาดจากซาร์โคเลมมา และย้ายไปยัง PDF ,ที่นำไปสู่การลดลงของ [ กิจกรรม NOS กล้ามเนื้อทั้งหมด 35 , 36 ) การฟื้นฟูรุ่นไม่มี โดยการแสดงออกของพันธุกรรมของ nnos ameliorates ดิสโทรฟิค + [ 37 ] ไม่ว่ากล้ามเนื้อได้มาไม่มีส่วนร่วมในการปกครองของรองพื้น / ความอดทนต่อแอนติเจนของกล้ามเนื้อยังไม่กำหนด จากข้อมูลที่ไม่ยุ่งเกี่ยวกับกล้ามเนื้อและการแสดงออก tlr3 กำแพงเพชร ,มันเป็นไปไม่ได้มีบทบาทในการดูแลรถยนต์ของกล้ามเนื้อ ใช้ย้อมเพื่อตรวจสอบการแสดงออก h-2kb ในความเสียหายของกล้ามเนื้อ B6 หนูรักษาให้เรืองแสง เราสังเกตเห็นได้ชัดเพิ่มจำนวน h-2kb บวก myofibers เทียบกับ notexin เสียหายของกล้ามเนื้อเพียงอย่างเดียว สอดคล้องกับผลนี้เราพบเพิ่มจํานวนทันทีε CD8 α T เซลล์กล้ามเนื้อที่เสียหายใน 7 วันหลังได้รับบาดเจ็บ เราจึงสันนิษฐานว่า กล้ามเนื้อซึ่งไม่ช่วยลดความเสียหายของกล้ามเนื้อผ่านการ mhc-i ในการแสดงออกได้ myofibers จึงกั้นการแทรกซึมของเซลล์ CD8 T . อย่างไรก็ตาม การศึกษาทดลองเพิ่มเติมที่จำเป็นในการตรวจสอบสมมติฐานนี้

รวมข้อมูลที่แสดงที่นี่แสดงให้เห็นว่าไม่มีโมเลกุลอเนกประสงค์เป็นเนื้อแท้ลบควบคุมกล้ามเนื้อตอบสนองการอักเสบ . กล้ามเนื้อได้รับความเสียหายไม่ช่วยลดการอักเสบของกล้ามเนื้อกระดูกกล้ามเนื้อและการแสดงออก tlr3 กำแพงเพชรผ่านการลดการแทรกซึมของเม็ดเลือดขาวโดยการสนับสนุนของแทรกซึมเข้าไปในเซลล์และลงมาควบคุมการผลิต cytokines และ pro-inflammatory คีโมไคนส์ . ผู้ก่อตั้งของเรายังหมายถึงการได้รับผลของการยับยั้งต่อการแสดงออก mhc-i บน myofibers ใหม่และการแทรกซึมของเซลล์ CD8 T 2 หลัง myoinjury .