IntroductionMutations in mitochondr

Introduction

Mutations in mitochondrial DNA (mtDNA) are responsible for a wide variety of diseases with prominent neurological or neuromuscular phenotypes (1–3). Most somatic cells contain hundreds to thousands of copies of mtDNA and, in the majority of patients with mitochondrial DNA diseases, two different populations of mtDNA co-exist, wild-type and mutant, a condition known as mtDNA heteroplasmy. The proportions of wild-type and mutant genomes can vary greatly among tissues of patients, as a result of replicative segregation of mtDNA, and this is, in part, responsible for the tissue-specific features of these diseases. The most striking examples of this phenomenon are seen in sporadic patients with mitochondrial myopathies who have apparently inherited new germline mutations. This includes patients with large-scale mtDNA deletions and Kearns-Sayre syndrome (KSS) (4) and patients with myopathies associated with tRNA point mutations (5–8) or microdeletions in protein–coding genes (9). In these patients, mutant mtDNAs are abundant (usually predominant) in affected skeletal muscles but rare or undetectable in unaffected tissues like peripheral blood cells or fibroblasts.

These disorders are slowly progressive and this is thought to be due to an increase in the proportion of mutant mtDNAs in skeletal muscle with age. There is direct evidence for such an age-related increase in the case of large-scale mtDNA deletions (10) and for a tRNAleu(CUN) point mutation (8), and suggestive evidence for other tRNA mutations (11). This shift in mtDNA genotype is associated with an increased proportion of cytochrome c oxidase (COX)-negative muscle fibres and a worsening clinical course. The molecular mechanism responsible for selection of mutant mtDNAs in skeletal muscle remains unknown; however, it is probably related to a futile attempt by the cell to restore the required oxidative phosphorylation function.

As a result of this selection, an increasingly large difference develops between the mtDNA genotype of mature muscle fibres and the satellite cell population. Satellite cells are mononuclear, committed myogenic cells that remain dormant for most of their lives, but are reactivated as needed for muscle growth and repair (12). As in other unaffected cell types, mutant mtDNAs are often undetectable in satellite cells cultured from affected muscles of these patients (7,8,13,14). This is the case primarily in patients with new germline mtDNA mutations in whom the overall load of mutant mtDNAs would be expected to be relatively small at birth (7). On the basis of these observations, we raised the possibility of elimination of the mutant mtDNA genotype from skeletal muscle by encouraging regeneration of mature muscle fibres from satellite cells (7). We tested this idea in a sporadic patient with a tRNA mutation and a KSS phenotype, and demonstrate that regenerating muscle fibres are positive for COX activity and essentially homoplasmic for wild-type mtDNA.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

แนะนำในยล (mtDNA) มีหน้าที่ที่หลากหลายของโรคมีโดดเด่นทางระบบประสาท หรือกล้ามเนื้อไทป์ (1 – 3) มาติกเซลล์ส่วนใหญ่ประกอบด้วยหลายร้อยหลายพันของสำเนาของ mtDNA และ ในส่วนของผู้ป่วยที่มีโรคยลดีเอ็นเอ ประชากรแตกต่างกันสองของ mtDNA อยู่ร่วม กลายพันธุ์ สภาพที่เรียกว่า mtDNA heteroplasmy และป่าชนิด สัดส่วนของ genomes ประเภทป่า และการกลายพันธุ์สามารถแตกต่างกันมากระหว่างเนื้อเยื่อของผู้ป่วย เป็นผลมาจากการแบ่งแยก replicative mtDNA และ ถูกวิธี ในส่วน คุณลักษณะเฉพาะของเนื้อเยื่อโรคเหล่านี้ ตัวอย่างที่โดดเด่นที่สุดของปรากฏการณ์นี้จะเห็นในผู้ป่วยประปรายด้วย myopathies ยลที่มีการสืบทอดพันธุ์ germline ใหม่เห็นได้ชัด ซึ่งรวมถึงผู้ป่วยที่ มีขนาดใหญ่ mtDNA ลบ และอาการส kearns กูด Sayre (เอสเอส) (4) และผู้ป่วย myopathies กลายพันธุ์จุดป้องกันสลาย (5-8) หรือ microdeletions – รหัสโปรตีนยีน (9) ในผู้ป่วยเหล่านี้ mtDNAs กลายพันธุ์มากมาย (ปกติเด่น) ในผลกระทบกล้ามเนื้อโครงร่าง แต่หายาก หรือตรวจไม่พบในเนื้อเยื่อได้รับผลกระทบเช่นเซลล์เม็ดเลือดอุปกรณ์ต่อพ่วงหรือ fibroblastsความผิดปกติเหล่านี้จะก้าวหน้าอย่างช้า ๆ และนี้เป็นความคิดที่จะเนื่องจากการเพิ่มขึ้นของสัดส่วนของ mtDNAs ที่กลายพันธุ์ในกล้ามเนื้อลายมีอายุ มีหลักฐานโดยตรงเช่นอายุเพิ่มขึ้นในกรณีลบ mtDNA ขนาดใหญ่ (10) และกลายพันธุ์จุด tRNAleu(CUN) (8), และหลักฐานชี้นำอื่น ๆ ป้องกันสลายกลายพันธุ์ (11) เปลี่ยนแปลงนี้ในจีโนไทป์ของ mtDNA เกี่ยวข้องกับสัดส่วนการเพิ่มขึ้นของ cytochrome c oxidase (COX) -ลบเส้นใยกล้ามเนื้อและภาวะถดถอยเช่นหลักสูตรทางคลินิก กลไกระดับโมเลกุลที่รับผิดชอบของ mtDNAs กลายพันธุ์ในกล้ามเนื้อลายยังคงไม่รู้จัก อย่างไรก็ตาม อาจสัมพันธ์กับความพยายามลม ๆ แล้ง ๆ โดยเซลล์เพื่อคืนค่าฟังก์ชันฟฟอสโฟรีจำเป็นผลมาจากการเลือกนี้ ความแตกต่างขนาดใหญ่มากขึ้นพัฒนาระหว่างจีโนไทป์ mtDNA ของเส้นใยกล้ามเนื้อแก่ ๆ และประชากรดาวเทียมเซลล์ ดาวเทียมเซลล์เป็นโลหิตโมโนนิวเคลียร์ ทำให้เซลล์ myogenic ที่อยู่เฉยที่สุดชีวิตของพวกเขา แต่มีการเปิดใช้งานที่จำเป็นสำหรับกล้ามเนื้อและซ่อมแซม (12) ในประเภทอื่น ๆ ผลกระทบเซลล์ mtDNAs กลายพันธุ์มักจิตวิทยาในดาวเทียมเซลล์ล้างจากกล้ามเนื้อได้รับผลกระทบของผู้ป่วยเหล่านี้ (7,8,13,14) นี้เป็นกรณีหลักในผู้ป่วยใหม่ germline mtDNA กลายพันธุ์คนที่โหลดโดยรวมของการกลายพันธุ์ mtDNAs คาดว่าจะ มีขนาดเล็กค่อนข้างที่เกิด (7) บนพื้นฐานของข้อสังเกตเหล่านี้ เรายกความเป็นไปได้ของการตัดออกของจีโนไทป์ mtDNA กลายพันธุ์จากกล้ามเนื้อลายโดยส่งเสริมฟื้นฟูเส้นใยกล้ามเนื้อแก่ ๆ จากดาวเทียมเซลล์ (7) เราทดสอบความคิดนี้ในผู้ป่วยประปรายมีการกลายพันธุ์ป้องกันสลายและกนิเอสเอส และแสดงให้เห็นว่า เส้นใยกล้ามเนื้อบำรุงเป็นบวกกิจกรรมค็อกซ์และ homoplasmic เป็นหลักสำหรับ mtDNA ป่าชนิด

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

บทนำ

กลายพันธุ์ในยลดีเอ็นเอ (mtDNA) มีความรับผิดชอบในความหลากหลายของโรคทางระบบประสาทที่มี phenotypes หรือกล้ามเนื้อที่โดดเด่น (1-3) เซลล์ร่างกายส่วนใหญ่มีหลายร้อยหลายพันสำเนาของ mtDNA และในส่วนของผู้ป่วยที่มีโรคยลดีเอ็นเอสองประชากรแตกต่างกันของ mtDNA อยู่ร่วมชนิดป่าและมนุษย์กลายพันธุ์สภาพที่เรียกว่า mtDNA heteroplasmy สัดส่วนของชนิดป่าและจีโนมของมนุษย์กลายพันธุ์จะแตกต่างกันอย่างมากในหมู่เนื้อเยื่อของผู้ป่วยที่เป็นผลมาจากการแยก replicative ของ mtDNA และนี่คือส่วนหนึ่งในความรับผิดชอบสำหรับคุณสมบัติเนื้อเยื่อเฉพาะของโรคเหล่านี้ ตัวอย่างที่โดดเด่นที่สุดของปรากฏการณ์นี้จะเห็นในผู้ป่วยประปราย myopathies ยลที่ได้รับการถ่ายทอดเห็นได้ชัดว่าการกลายพันธุ์ germline ใหม่ ซึ่งรวมถึงผู้ป่วยที่มีขนาดใหญ่และลบ mtDNA ดาวน์ซินโดร Kearns-Sayre (KSS) (4) และผู้ป่วยที่มี myopathies ที่เกี่ยวข้องกับการกลายพันธุ์ tRNA จุด (5-8) หรือ microdeletions ในยีนโปรตีนเข้ารหัส (9) ในผู้ป่วยเหล่านี้ mtDNAs กลายพันธุ์มีความอุดมสมบูรณ์ (มักจะเด่น) ในกล้ามเนื้อโครงกระดูกได้รับผลกระทบ แต่หายากหรือไม่สามารถตรวจพบในเนื้อเยื่อได้รับผลกระทบเช่นเซลล์เลือดหรือรบรา.

ความผิดปกติเหล่านี้มีความก้าวหน้าอย่างช้า ๆ และนี่คือความคิดว่าจะเกิดจากการเพิ่มขึ้นของสัดส่วนของการกลายพันธุ์ mtDNAs ในกล้ามเนื้อโครงร่างกับอายุ มีหลักฐานโดยตรงเช่นการเพิ่มขึ้นที่เกี่ยวข้องกับอายุในกรณีของขนาดใหญ่ลบ mtDNA (10) และสำหรับผิดปกติอันเป็นสาเหตุ (CUN) ชี้การกลายพันธุ์คือ (8) และหลักฐานการชี้นำสำหรับการกลายพันธุ์ tRNA อื่น ๆ (11) การเปลี่ยนแปลงใน mtDNA จีโนไทป์นี้มีความเกี่ยวข้องกับสัดส่วนที่เพิ่มขึ้นของ cytochrome c เด (COX) เส้นใยกล้ามเนื้อ -negative และหลักสูตรทางคลินิกที่เลวร้าย กลไกในระดับโมเลกุลรับผิดชอบในการเลือกของ mtDNAs กลายพันธุ์ในกล้ามเนื้อโครงร่างยังไม่ทราบ; แต่มันอาจจะเป็นที่เกี่ยวข้องกับการพยายามที่ไร้ประโยชน์โดยเซลล์ที่จะคืนค่าฟังก์ชั่นที่จำเป็น oxidative phosphorylation.

อันเป็นผลมาจากการเลือกนี้ความแตกต่างที่มีขนาดใหญ่มากขึ้นพัฒนาระหว่างลักษณะทางพันธุกรรม mtDNA ของเส้นใยกล้ามเนื้อผู้ใหญ่และประชากรเซลล์ดาวเทียม เซลล์ดาวเทียมโมโนนิวเคลียร์เซลล์ myogenic มุ่งมั่นที่ยังคงอยู่เฉย ๆ ให้มากที่สุดในชีวิตของพวกเขา แต่จะมีการเปิดใช้งานตามความจำเป็นสำหรับการเจริญเติบโตของกล้ามเนื้อและซ่อมแซม (12) ในขณะที่คนอื่น ๆ ได้รับผลกระทบเซลล์ชนิด, mtDNAs กลายพันธุ์มักจะตรวจสอบไม่พบในเซลล์เพาะเลี้ยงดาวเทียมจากกล้ามเนื้อได้รับผลกระทบของผู้ป่วยเหล่านี้ (7,8,13,14) เป็นกรณีนี้เป็นหลักในผู้ป่วยที่มีการกลายพันธุ์ mtDNA germline ใหม่ในผู้ที่โหลดโดยรวมของ mtDNAs กลายพันธุ์จะได้รับการคาดหมายว่าจะมีขนาดค่อนข้างเล็กที่เกิด (7) บนพื้นฐานของการสังเกตเหล่านี้เรายกขึ้นเป็นไปได้ของการกำจัดของจีโนไทป์ mtDNA กลายพันธุ์จากกล้ามเนื้อโครงร่างโดยส่งเสริมให้การงอกของเส้นใยกล้ามเนื้อผู้ใหญ่จากเซลล์ดาวเทียม (7) เราได้ทดสอบความคิดนี้ในผู้ป่วยประปรายกับการกลายพันธุ์ tRNA และฟีโนไทป์เอสเอสและแสดงให้เห็นว่าการปฏิรูปเส้นใยกล้ามเนื้อเป็นบวกสำหรับกิจกรรม COX และ homoplasmic หลักสำหรับชนิดป่า mtDNA