VWF is a large, multimeric glycopro

VWF is a large, multimeric glycoprotein that is present in plasma, the subendothelial matrix and storage granules in both platelets (!-granules) and endothelial cells (Weibel-Palade bodies). [6] Upon injury of the vessel wall, circulating VWF rapidly binds to exposed collagen through collagen binding sites that are present in the VWF A1 and, more importantly, VWF A3 domain [7,8]. Self-association between circulating VWF multimers and matrix-bound [9], platelet-bound [10] or endogenous subendothelial VWF is also possible and involvesmultiple domain interactions [11].
After immobilization, VWF undergoes conformational changes that expose the binding site in its A1 domain for GPIb! [12-14]. GPIb!, the only receptor on a non-activated platelet with a significant affinity for VWF, is part of the GPIb/IX/V complex, which consists of the leucinerich repeat glycoproteins GPIb! (130 kDa), GPIb" (25 kDa), GPIX (22 kDa) and GPV (88 kDa) [15] in a 2:4:2:1 stoichiometry.
The transient interactions between VWF and GPIb! allows ‘rolling’ of platelets on sites of vascular injury, keeping them in close contact with the exposed subendothelial matrix. As a result, other platelet receptors, such as those for collagen, are engaged, which leads to eventual platelet activation and firm platelet adhesion via high affinity "1 and "3 integrins. Activated platelets are then crosslinked by binding of VWF to GPIb! under high shear and of VWF and fibrinogen to the integrin !IIb"3 once activated. Patients with deficiencies in either VWF (von Willebrand disease [6]) or GPIb! (Bernard-Soulier Syndrome [16]) suffer from severe bleeding symptoms, underlining the key role of the VWF-GPIb! interaction in normal haemostasis.
GPIb! has multiple binding partners, including !-thrombin (FIIa) [17]which engages the receptor through a two-site mechanism recently described [18]. Despite improved molecular insights, it remains unclear what major anti- or prothrombotic effect this interaction has both on !-thrombin and GPIb!. Nevertheless, in experimental thrombosis models, it is clear that thrombosis is much more impaired in mice lacking the extracellular part of GPIb! than in mice lacking VWF [19]. This suggests that besides VWF, also the other GPIb! Ligands (e.g. thrombospondin-1) can mediate thrombus formation.
Platelet collagen receptors GPVI and !2"1
GPVI (62 kDa) is a platelet-specific member of the immunoglobulin superfamily, consisting of two extracellular immunoglobulin-like domains, a mucin-like stalk, a transmembrane region and a short cytoplasmic tail [20]. In the platelet membrane, GPVI is associated with the FcR#-chain, which bears immunoreceptor tyrosine-based activation motifs (ITAM) for signal transduction [21]. The role of GPVI is considered to be eliciting strong signaling rather than establishingstable platelet adhesion [5]. Indeed, GPVI has only a low affinity for collagen (involving the recognition of triplets consisting of Gly, Pro and Hyp [22-24]) whereas GPVI/FcR#-chain-mediated signaling is crucial for platelet adhesion on collagen [25].
!2"1 (GPIa/IIa, VLA-2 or CD49b/CD29) is an I-domain containing integrin with a high affinity for the Gly-Phe-Hyp-Gly-Glu-Arg sequence in collagen [26]. Efficient collagen binding depends on activation of !2"1, which shifts the conformation of this integrin from a low-affinity to a high-affinity state. An intermediate state of !2"1 has also been reported [27-29]. The precise signaling pathway leading to !2"1 activation is not yet entirely elucidated but involvement of GPVI and/or prior activation of !IIb"3 have been suggested [30-32].

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

VWF จะมีขนาดใหญ่ multimeric ไกลโคโปรตีนที่มีอยู่ในพลาสมา subendothelial เมตริกซ์และเก็บเม็ดในทั้งเกล็ดเลือด (! -เม็ด) และเซลล์บุผนังหลอดเลือด (Weibel สาขาศพ) [6] เมื่อมีการบาดเจ็บของผนังเรือ หมุนเวียน VWF อย่างรวดเร็ว binds กับคอลลาเจนสัมผัสผ่านเว็บไซต์ผูกคอลลาเจนที่มีอยู่ใน VWF A1 และ ที่สำคัญ VWF A3 โดเมน [7,8] ตนเองความสัมพันธ์ระหว่างการหมุนเวียน VWF multimers และผูกกับเมตริกซ์ [9], เกล็ดเลือดผูก [10] หรือ endogenous subendothelial VWF ยังเป็นไปได้และ involvesmultiple โดเมนโต้ตอบ [11] หลังจากตรึงโป VWF ผ่านการเปลี่ยนแปลง conformational ที่แสดงถึงไซต์ผูกในโดเมนของ A1 สำหรับ GPIb [12-14] การ GPIb !, ตัวรับเฉพาะบนเกล็ดเลือดที่ไม่ได้เปิดใช้งานมีความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญสำหรับ VWF เป็นส่วนหนึ่งของ GPIb/IX/V ที่ซับซ้อน ซึ่งประกอบด้วย leucinerich glycoproteins ซ้ำ GPIb (130 kDa), GPIb " (25 kDa), GPIX (22 kDa) และ GPV (88 kDa) [15] ใน 2:4:2:1 stoichiometry การโต้ตอบแบบฉับพลันระหว่าง VWF และ GPIb ทำให้ 'รีด' ของเกล็ดเลือดในเว็บไซต์ของการบาดเจ็บของหลอดเลือด รักษาในเมตริกซ์ subendothelial สัมผัสชิด ดัง receptors เกล็ดเลือดอื่น ๆ เช่นคอลลาเจน เป็นธุระ ซึ่งนำไปสู่การเปิดใช้งานการเก็บเกล็ดเลือดและยึดเกาะเกล็ดเลือดของบริษัทผ่านยุ่ง " 1 และ"3 integrins เกล็ดเลือดที่เปิดแล้วมี crosslinked โดยรวมของ VWF กับ GPIb ภาย ใต้แรงเฉือนสูง และ ของ VWF และไฟบริโนเจนกับ integrin IIb "3 ครั้งเรียกใช้ ผู้ป่วยที่ มี VWF (ฟอน Willebrand โรค [6]) หรือ GPIb ข้าม (Bernard Soulier อาการ [16]) ทรมานจากอาการมีเลือดออกอย่างรุนแรง ขีดเส้นใต้บทบาทสำคัญของ VWF GPIb โต้ตอบใน haemostasis ปกติ GPIb มีคู่ผูกหลาย รวมทั้ง! -thrombin (FIIa) [17] ซึ่งเกี่ยวตัวรับผ่านกลไกสองไซต์ อธิบายเมื่อเร็ว ๆ นี้ [18] แม้ มีการปรับปรุงความเข้าใจระดับโมเลกุล ยังคงไม่ชัดเจนถึงผลต้านหรือ prothrombotic หลักโต้ตอบนี้มีทั้ง! -thrombin และ GPIb อย่างไรก็ตาม ในรุ่นทดลองเลือด เป็นที่ชัดเจนว่า เลือดเป็นผู้พิการทางมากขึ้นในหนูที่ขาดส่วนของ GPIb extracellular กว่าในหนูที่ขาด VWF [19] นี้แนะนำที่นอกจาก VWF ยังอื่น ๆ GPIb Ligands (เช่น thrombospondin-1) สามารถบรรเทา thrombus ก่อเกล็ดเลือดคอลลาเจน receptors GPVI และ! 2" 1GPVI (62 kDa) เป็นสมาชิกเฉพาะเกล็ดเลือดของ immunoglobulin superfamily ประกอบด้วยโดเมนเช่น immunoglobulin extracellular สอง สายเหมือน mucin ภูมิภาค transmembrane และหาง cytoplasmic สั้น [20] ในเมมเบรนของเกล็ดเลือด GPVI จะเกี่ยวข้องกับ FcR #-โซ่ ซึ่งหมี immunoreceptor โดดเด่นเปิดใช้ tyrosine (ITAM) สำหรับสัญญาณ transduction [21] บทบาทของ GPVI ถือเป็น eliciting สัญญาณแข็งแรงแทนที่จะยึดเกาะเกล็ดเลือด establishingstable [5] แน่นอน GPVI มีเฉพาะความสัมพันธ์ต่ำสำหรับคอลลาเจน (เกี่ยวข้องกับการรับรู้ประกอบด้วย Gly, Pro และ Hyp [22-24] triplets) ในขณะที่ GPVI / FcR #-โซ่-mediated สัญญาณเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการยึดติดของเกล็ดเลือดในคอลลาเจน [25] ! 2" 1 (GPIa/IIa, VLA-2 หรือ CD49b/CD29) เป็นการฉันโดเมนประกอบด้วย integrin กับยุ่งสำหรับลำดับ Gly-Phe-Hyp-Gly-Glu-Arg ในคอลลาเจน [26] ผูกคอลลาเจนมีประสิทธิภาพขึ้นอยู่กับการเปิดใช้งาน! 2" 1 ซึ่งกะ conformation ของ integrin นี้จากต่ำความสัมพันธ์กับสถานะความสัมพันธ์สูง ด้วย ตัวกลางรัฐ! 2" 1 ยังได้รายงาน [27-29] นำไปสู่ทางเดิน signaling แม่นยำ! 2" 1 เปิดใช้งานจะไม่ ได้ทั้ง elucidated แต่มีส่วนร่วมของ GPVI หรือเปิดใช้งานก่อน IIb "3 ได้แนะนำ [30-32]

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

VWF มีขนาดใหญ่ multimeric ไกลโคโปรตีนที่มีอยู่ในพลาสม่า, เมทริกซ์และแกรนูล subendothelial จัดเก็บข้อมูลทั้งในเกล็ดเลือด (! -granules) และเซลล์บุผนังหลอดเลือด (ร่างกาย Weibel-Palade) [6] เมื่อได้รับบาดเจ็บของผนังหลอดเลือด, การไหลเวียนของ VWF อย่างรวดเร็วผูกกับคอลลาเจนสัมผัสผ่านเว็บไซต์ที่มีผลผูกพันคอลลาเจนที่มีอยู่ใน VWF A1 และที่สำคัญกว่าโดเมน VWF A3 [7,8] สมาคมตนเองระหว่างการไหลเวียนของ multimers VWF และผูกพันแมทริกซ์ [9], เกล็ดเลือดที่ถูกผูกไว้ [10] หรือ VWF subendothelial ภายนอกยังเป็นปฏิสัมพันธ์โดเมนเป็นไปได้และ involvesmultiple [11].
หลังจากที่ตรึง, VWF การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างซึ่งอาจจะทำให้เว็บไซต์ที่มีผลผูกพันในของ โดเมน A1 สำหรับ GPIB! [12-14] GPIB !, ตัวรับเฉพาะในเกล็ดเลือดที่ไม่ได้เปิดใช้งานด้วยความสัมพันธ์อย่างมีนัยสำคัญสำหรับ VWF เป็นส่วนหนึ่งของ GPIB / IX / V ที่ซับซ้อนซึ่งประกอบด้วยไกลโคโปรตีนซ้ำ leucinerich GPIB ที่สุด! (130 กิโลดาลตัน) GPIB "(25 กิโลดาลตัน) GPIX (22 กิโลดาลตัน) และ GPV (88 กิโลดาลตัน) [15] ใน 2: 4: 2: 1.
ปริมาณสารสัมพันธ์! ปฏิสัมพันธ์ชั่วคราวระหว่าง VWF และ GPIB ช่วยให้ 'กลิ้ง' ของ เกล็ดเลือดในเว็บไซต์ของการบาดเจ็บของหลอดเลือดทำให้พวกเขาในการติดต่อใกล้ชิดกับสัมผัสเมทริกซ์ subendothelial. เป็นผลให้ผู้รับเกล็ดเลือดอื่น ๆ เช่นคอลลาเจนมีส่วนร่วมซึ่งนำไปสู่การเปิดใช้งานของเกล็ดเลือดในที่สุดและการยึดเกาะของเกล็ดเลือด บริษัท ผ่านทางความสัมพันธ์กันสูง "1 และ "3 integrins. เกล็ดเลือดที่มีการเปิดใช้งานเชื่อมขวางแล้วโดยมีผลผูกพันของ VWF จะ GPIB! ภายใต้เฉือนสูงและ VWF และ fibrinogen เพื่อ integrin ที่สุด! IIb" 3 เปิดใช้งานเมื่อ ผู้ป่วยที่มีข้อบกพร่องทั้งใน VWF (ฟอน Willebrand โรค [6]) หรือ GPIB! (เบอร์นาร์ด-Soulier ซินโดรม [16]) ต้องทนทุกข์ทรมานจากอาการเลือดออกรุนแรงขีดเส้นใต้บทบาทที่สำคัญของ VWF-GPIB! การทำงานร่วมกันใน haemostasis ปกติ.
GPIB! มีคู่ค้าที่มีผลผูกพันหลายรวมถึง! -thrombin (FIIa) [17] ซึ่งประกอบรับผ่านกลไกที่สองเมื่อเร็ว ๆ นี้เว็บไซต์อธิบาย [18] แม้จะมีข้อมูลเชิงลึกโมเลกุลที่ดีขึ้นก็ยังคงไม่มีความชัดเจนในสิ่งที่มีผลที่สำคัญการป้องกันหรือ prothrombotic นี้มีการทำงานร่วมกันทั้งใน -thrombin! และ GPIB !. อย่างไรก็ตามการเกิดลิ่มเลือดในรูปแบบการทดลองเป็นที่ชัดเจนว่าการเกิดลิ่มเลือดบกพร่องมากขึ้นในหนูที่ขาดส่วนนอกของ GPIB! กว่าในหนูที่ขาด VWF [19] นี้แสดงให้เห็นว่านอกจาก VWF ยัง GPIB อื่น ๆ ! แกนด์ (เช่น thrombospondin-1) สามารถเป็นสื่อกลางในการก่อตัว thrombus.
รับคอลลาเจนเกล็ด GPVI และ 2 "1
GPVI (62 กิโลดาลตัน) เป็นสมาชิกของเกล็ดเลือดที่เฉพาะเจาะจงของ superfamily อิมมูโนประกอบด้วยสองโดเมนอิมมูโนเหมือน extracellular เป็นเมือกเหมือน ก้านภูมิภาครนและหางสั้นนิวเคลียส [20]. ในเมมเบรนของเกล็ดเลือดที่ GPVI เกี่ยวข้องกับ FCR # -chain หมีซึ่งซายน์ตาม immunoreceptor ลวดลายยืนยันการใช้งาน (ไอที) สำหรับสัญญาณ [21]. บทบาทของ GPVI จะถือเป็นสัญญาณที่แข็งแกร่งทึ่งมากกว่าการยึดเกาะของเกล็ดเลือด establishingstable [5]. แท้จริง GPVI มีเพียงความสัมพันธ์ที่ต่ำสำหรับคอลลาเจน (ที่เกี่ยวข้องกับการรับรู้ของแฝดประกอบด้วย Gly, Pro และ Hyp [22-24]) ในขณะที่ GPVI / FCR # การส่งสัญญาณ -chain พึ่งเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการยึดเกาะของเกล็ดเลือดในคอลลาเจน [25].
2 "ที่ 1 (GPIa / IIa, VLA-2 หรือ CD49b / CD29) คือผมโดเมนที่มี integrin ที่มีความสัมพันธ์กันสูงสำหรับ Gly เพ -Hyp-Gly-Glu-Arg ลำดับในคอลลาเจน [26] คอลลาเจนที่มีประสิทธิภาพมีผลผูกพันขึ้นอยู่กับการใช้งานของ 2 "1 ซึ่งการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของ integrin นี้ออกจากความสัมพันธ์ที่ต่ำไปยังรัฐที่สูงความสัมพันธ์. รัฐกลาง! 2" 1 ได้รับรายงานยัง [27-29] เส้นทางการส่งสัญญาณที่ถูกต้องนำไปสู่! 2 "1 ยืนยันการใช้งานยังไม่ได้อธิบายอย่างสิ้นเชิง แต่มีส่วนร่วมของ GPVI และ / หรือยืนยันการใช้งานก่อน! IIb" 3 ได้รับการแนะนำ [30-32]

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

vwf มีขนาดใหญ่ multimeric โปรตีนที่มีอยู่ในพลาสมา , subendothelial เมทริกซ์และกระเป๋าเม็ดทั้งเกล็ดเลือด ( ! - เม็ด ) และเยื่อบุเซลล์ ( weibel พาเลดศพ ) [ 6 ] เมื่ออาการบาดเจ็บของผนังหลอดเลือดไหลเวียน vwf อย่างรวดเร็ว ก็ให้เปิดเผยผ่านเว็บไซต์ผูกคอลลาเจนคอลลาเจนที่มีอยู่ใน vwf A1 และที่สำคัญกว่านั้น vwf A3 โดเมน [ 7 , 8 )ความสัมพันธ์ระหว่างตนเองและหมุนเวียน vwf multimers เมทริกซ์ผูกพัน [ 9 ] , เกล็ดเลือดผูกพัน [ 10 ] หรือใน subendothelial vwf ยังเป็นไปได้และ involvesmultiple โดเมนปฏิสัมพันธ์ [ 11 ]
หลังจากการตรึง vwf ทนี้ , ในการเปิดเผยเว็บไซต์ผูกพันใน A1 โดเมนสำหรับ gpib ! [ ทั้งปี ] gpib ! ,รับแต่ไม่ใช้เกล็ดเลือดกับความสัมพันธ์ที่สําคัญสําหรับ vwf เป็นส่วนหนึ่งของ gpib / 9 / 5 ที่ซับซ้อนซึ่งประกอบด้วยโปรตีน gpib leucinerich ซ้ำ ! ( 130 kDa ) , gpib " ( 25 kDa ) , จีพิกซ์ ( 22 kDa ) และ gpv ( 88 kDa ) [ 15 ] ใน 2:4:2:1 ปริมาณสัมพันธ์ .
ปฏิสัมพันธ์ชั่วคราวระหว่าง vwf และ gpib ! ช่วยให้ ' กลิ้ง ' ของเกล็ดเลือดในเว็บไซต์ของหลอดเลือดที่บาดเจ็บการรักษาในการติดต่อใกล้ชิดกับสัมผัส subendothelial เมทริกซ์ เป็นผลให้ผู้รับการทดสอบอื่น ๆเช่น พวกคอลลาเจน จะหมั้น ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นเกร็ดเลือดและเกล็ดเลือดสูงยึดเกาะมั่นคงในที่สุดผ่านทาง " 1 " 3 integrins . กระตุ้นเกล็ดเลือดแล้วเครื่องโดยการจับ vwf เพื่อ gpib ! ภายใต้แรงเฉือนสูง และ vwf ฟามไปและอินทีกริน !ด้วย " 3 เมื่อเปิดใช้งาน ผู้ป่วยที่มีข้อบกพร่องใน vwf ( วอนวิลแบรนด์โรค [ 6 ] ) หรือ gpib ! ( เบอร์นาร์ด soulier ซินโดรม [ 16 ] ) ทนทุกข์ทรมานจากอาการเลือดออกรุนแรง ขีดเส้นใต้ บทบาทสําคัญของ vwf gpib ! ปฏิสัมพันธ์ใน haemostasis ปกติ
gpib ! มีการจับคู่รวมถึง ! - ทรอมบิน ( fiia ) [ 17 ] ซึ่งเกี่ยวตัวรับผ่านกลไกสองเว็บไซต์เมื่อเร็ว ๆนี้อธิบาย [ 18 ]แม้จะมีข้อมูลเชิงลึกระดับโมเลกุลที่ดีขึ้น , มันยังคงไม่ชัดเจนว่า สาขาต่อต้านหรือ prothrombotic ปฏิสัมพันธ์นี้มีทั้งบน - ทรอมบิน และ gpib ! อย่างไรก็ตาม ในการทดลองแบบ เป็นที่ชัดเจนว่า การเป็นมากขึ้นที่บกพร่องในหนูที่ขาดส่วนที่สำคัญของ gpib ! มากกว่าในหนูที่ขาด vwf [ 19 ] นี้แสดงให้เห็นว่านอกจาก vwf , ยัง อื่น ๆ gpib ! ลิแกนด์ ( เช่นthrombospondin-1 ) สามารถไกล่เกลี่ย thrombus formation .
6 ตัวรับ gpvi คอลลาเจนและ 2 " 1
gpvi ( 62 กิโลดาลตัน ) เป็นเกล็ดเลือดที่เฉพาะเจาะจงสมาชิกของอิมมูโนโกลบูลินซูเปอร์แฟมิลี , ประกอบด้วยสองและอิมมูโนโกลบูลินชอบโดเมน , เยื่อเมือก เช่น ก้านดอกยาว และสั้น ภูมิภาคนี้หาง [ 20 ] ในโรคเยื่อ gpvi เกี่ยวข้องกับเปลี่ยน# - โซ่ซึ่งมีการ immunoreceptor แต่อย่างใด ตามลวดลาย ( ตัม ) สัญญาณพลังงาน [ 21 ] บทบาทของ gpvi ถือเป็นสัญญาณที่แข็งแกร่งของ eliciting มากกว่าการ establishingstable [ 5 ] แน่นอน gpvi มีความสัมพันธ์ต่ำสำหรับคอลลาเจน ( ที่เกี่ยวข้องกับการรับรู้ของประกอบด้วย GLY แฝด ,Pro และ Hyp [ 22-24 ] ) ส่วน gpvi / เปลี่ยน#โซ่โดยการส่งสัญญาณเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการยึดติดในของคอลลาเจน [ 25 ]
! 2 " 1 ( gpia / IIa vla-2 , หรือ cd49b / cd29 ) เป็น i-domain ที่มีอินทีกรินกับ affinity สูงสำหรับ GLY เพ Hyp GLY GLU arg ลำดับในคอลลาเจน [ 26 ] ที่มีประสิทธิภาพขึ้นอยู่กับการกระตุ้นคอลลาเจนผูก ! 2 " 1ซึ่งเปลี่ยนโครงสร้างของอินทีกรินจากความสัมพันธ์ต่ำสถานะความสัมพันธ์สูง ที่เป็นสื่อกลางของรัฐ ! 2 " 1 ยังได้รับรายงาน [ เพิ่ม ] ความแม่นยำการส่งสัญญาณทางเดินที่นำไปสู่ ! 2 " 1 เปิดใช้งานไม่ได้ ทั้งหมดนี้ แต่การมีส่วนร่วมของ gpvi และ / หรือก่อนการเปิดใช้งาน ! ด้วย " 3 ได้รับการแนะนำ 30-32
[ ]