Genome-wide association studies (GW

Genome-wide association studies (GWAS) have been remarkably successful at identifying the genomic locations of variants involved in a variety of complex diseases [2]–[7]. In spite of this success, some researchers have expressed disquiet at the issue of the ‘missing heritability’ [8], namely the fact that the disease-associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) identified through GWAS often account for only a small proportion of the the observed correlations in phenotype between relatives. This suggests that additional genetic factors remain to be found. Several explanations for this phenomenon have been suggested. Firstly, the SNPs identified through GWAS are likely to be surrogates in (imperfect) linkage disequilibrium (LD) with the true causal variants, and thus cannot be expected to fully account for their effects, particularly if the true causal variants are rare. Secondly, the low power of GWAS to detect loci of small effect means that many specific true loci remain undiscovered, even though the fact of their (combined) existence may be detectable from the observed genetic data [9], [10]. Finally (and the main focus of this communication) is the fact that the single-locus (SNP by SNP) testing strategy generally undertaken as the primary analysis tool in a GWAS may be underpowered to detect loci that interact with other genetic or enviromental factors, since effects at such loci may not be visible unless the contributing interacting factors are also taken into account.

The relationship between biological and statistical interaction has been hotly debated over many years [11]–[19]. It is now generally accepted that the lack of direct correspondence between statistical and biologial interaction makes it difficult to make strong inferences concerning biological mechanism from the existence of interaction terms in a statistical model. Nevertheless, the existence of such terms does imply that the interacting factors should at least both be ‘involved’ in disease in some way. Detection of statistical interaction thus provides a good starting point for a more focussed investigation of the joint involvement of the relevant factors, which can perhaps be better addressed through other types of experimental data. In addition, the increased detection power provided by statistical models that include interaction terms, when such terms do in fact operate [20], motivates the development of improved methods for detecting and modelling statistical interaction, particularly in the context of GWAS. The hope is that such methods will be useful for detecting effects that may be missed in standard single-locus analysis, thus providing a complementary strategy to standard GWAS analysis approaches for detecting loci involved in disease.

In case/control studies, statistical interaction is generally modelled as departure from a simple linear model describing the individual (main) effects of predictor variables on the predicted log odds of disease [17]. Consider two binary variables, An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is pgen.1002625.e001.jpg and An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is pgen.1002625.e002.jpg, whose presence/absence (coded 0/1) is believed be associated with a disease outcome. Logistic regression models the main effects (An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is pgen.1002625.e003.jpg and An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is pgen.1002625.e004.jpg) and interaction term (An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is pgen.1002625.e005.jpg) between the variables via the linear model

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

การศึกษาจีโนมทั้งสมาคม (GWAS) ได้ประสบความสำเร็จอย่างยิ่งในการระบุตำแหน่งของตัวแปรที่เกี่ยวข้องกับความหลากหลายซับซ้อนโรค [2] genomic – [7] แม้ว่าความสำเร็จนี้ นักวิจัยบางได้แสดง disquiet ในเรื่อง 'heritability ขาด' [8], ได้แก่ข้อเท็จจริงที่ระบุการเชื่อมโยงโรคเดียวนิวคลีโอไทด์ polymorphisms (SNPs) ผ่าน GWAS มักบัญชีเพียงสัดส่วนเล็กของการสัมพันธ์สังเกตใน phenotype ระหว่างญาติ แนะนำว่า ปัจจัยทางพันธุกรรมเพิ่มเติมยังพบ มีการแนะนำคำอธิบายต่าง ๆ ที่สำหรับปรากฏการณ์นี้ ประการแรก SNPs ที่ระบุผ่าน GWAS มักจะ surrogates ใน disequilibrium เชื่อมโยง (ไม่สมบูรณ์) (LD) กับตัวแปรเชิงสาเหตุที่แท้จริง แล้วจึง ไม่สามารถคาดว่าจะครบบัญชีสำหรับผลของพวกเขา โดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้ามีตัวแปรสาเหตุที่แท้จริง ประการที่สอง พลังงานต่ำของ GWAS สืบ loci ของผลขนาดเล็กหมายความ ว่า loci จริงเฉพาะจำนวนมากยังคงไม่เคยค้นพบ แม้ว่าข้อเท็จจริงของการดำรงอยู่ของพวกเขา (รวม) อาจตรวจจากพบพันธุกรรมข้อมูล [9], [10] ในที่สุด (และโฟกัสหลักของการสื่อสารนี้) เป็นความจริงที่ว่ากลยุทธ์ทดสอบเดียวโลกัสโพล (SNP โดย SNP) ดำเนินการโดยทั่วไปเป็นเครื่องมือวิเคราะห์หลักในการ GWAS อาจ underpowered สืบ loci ที่โต้ตอบกับปัจจัยอื่น ๆ ทางพันธุกรรมหรือ enviromental เนื่องจากผลที่ loci ดังกล่าวไม่อาจมองเห็นได้ยกเว้นปัจจัย interacting สนับสนุนยังพิจารณาความสัมพันธ์ระหว่างชีววิทยา และสถิติการโต้ตอบมีแล้ว hotly ยังคงหลายปี [11] - [19] มันตอนนี้โดยทั่วไปยอมรับว่า ขาดการติดต่อโดยตรงระหว่างสถิติ และ biologial การโต้ตอบยากต้อง inferences แข็งแรงเกี่ยวข้องกับกลไกทางชีวภาพจากการดำรงอยู่ของเงื่อนไขการโต้ตอบในรูปแบบสถิติ อย่างไรก็ตาม การดำรงอยู่ของเงื่อนไขดังกล่าวเป็นสิทธิ์แบบว่า ปัจจัย interacting ควรน้อยทั้งสองเป็น 'เกี่ยวข้องกับ' โรคบางอย่าง ตรวจสอบโต้ตอบทางสถิติจึงให้จุดเริ่มต้นสำหรับการตรวจสอบมีส่วนร่วมร่วมของปัจจัยที่เกี่ยวข้อง ซึ่งสามารถอาจจะดีกว่าส่งผ่านข้อมูลทดลองชนิดอื่นๆ เพิ่มเติม focussed นอกจากนี้ พลังตรวจสอบเพิ่มขึ้นโดยแบบจำลองทางสถิติที่มีการโต้ตอบเงื่อนไข เมื่อเงื่อนไขดังกล่าวในความเป็นจริงมี [20], แรงบันดาลใจพัฒนาปรับปรุงวิธี การตรวจสอบแบบจำลองการโต้ตอบทางสถิติ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบริบทของ GWAS หวังได้ว่า วิธีดังกล่าวจะเป็นประโยชน์สำหรับการตรวจสอบผลกระทบที่อาจจะพลาดในมาตรฐานเดียวโลกัสโพลวิเคราะห์ ทำ ให้กลยุทธ์เพิ่มเติมเพื่อวิเคราะห์มาตรฐาน GWAS แจ้งสำหรับการตรวจสอบ loci ที่เกี่ยวข้องกับโรคในการศึกษากรณี/ควบคุม โต้ตอบทางสถิติคือโดยทั่วไปคือ แบบจำลองเป็นออกจากแบบจำลองเชิงเส้นอย่างที่อธิบายลักษณะพิเศษ (หลัก) แต่ละตัวแปร predictor ในราคาล็อกคาดการณ์โรค [17] พิจารณาตัวแปรฐานสอง ไฟล์ภายนอกที่เก็บรูปภาพ ภาพประกอบ ฯลฯ ชื่อวัตถุเป็น pgen.1002625.e001.jpg และไฟล์ภายนอกที่เก็บรูปภาพ ภาพประกอบ ฯลฯ ชื่อวัตถุเป็น pgen.1002625.e002.jpg เชื่อว่ามีสถานะ/ขาด (รหัส 0/1) สามารถเชื่อมโยงกับผลโรค ผลกระทบหลัก (แฟ้มภายนอกที่เก็บรูปภาพ ภาพประกอบ ฯลฯ โมเดลถดถอยโลจิสติก ชื่อวัตถุเป็น pgen.1002625.e003.jpg และไฟล์ภายนอกที่เก็บรูปภาพ ภาพประกอบ ฯลฯ ชื่อวัตถุเป็น pgen.1002625.e004.jpg) และโต้ตอบระยะ (แฟ้มภายนอกที่เก็บรูปภาพ ภาพประกอบ ฯลฯ ชื่อวัตถุเป็น pgen.1002625.e005.jpg) ระหว่างตัวแปรได้อย่างง่าย ๆ ด้วยแบบจำลองเชิงเส้น

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

สมาคมการศึกษาจีโนมกว้าง (GWAS) ได้รับความสำเร็จอย่างน่าทึ่งในการระบุสถานที่จีโนมของสายพันธุ์ที่มีส่วนร่วมในความหลากหลายของโรคที่ซับซ้อน [2] - [7] ทั้งๆที่มีความสำเร็จนี้นักวิจัยบางคนได้แสดงความไม่สงบที่เป็นปัญหาของ 'หายไปพันธุกรรม' [8] คือความจริงที่ว่าโรคที่เกี่ยวข้องหลากหลายเดี่ยวเบื่อหน่าย (SNPs) ระบุถึง GWAS มักจะคิดเป็นเพียงส่วนเล็ก ๆ ของ ความสัมพันธ์สังเกตในระหว่างญาติฟีโนไทป์ นี้แสดงให้เห็นว่าปัจจัยทางพันธุกรรมเพิ่มเติมยังคงที่จะพบ คำอธิบายหลายสำหรับปรากฏการณ์นี้ได้รับการแนะนำ ประการแรก SNPs ที่ระบุผ่าน GWAS มีแนวโน้มที่จะอุ้มท้องใน (ไม่สมบูรณ์) สมดุลการเชื่อมโยง (LD) กับสายพันธุ์ที่เป็นสาเหตุที่แท้จริงและทำให้ไม่สามารถคาดหวังในการรองรับการบัญชีสำหรับผลกระทบของพวกเขาโดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้าตัวแปรสาเหตุที่แท้จริงเป็นของหายาก ประการที่สองการใช้พลังงานต่ำของ GWAS ในการตรวจสอบสถานะของผลกระทบที่มีขนาดเล็กหมายความว่าตำแหน่งที่แท้จริงยังคงอยู่ที่เฉพาะเจาะจงจำนวนมากยังไม่ได้เปิดแม้ว่าความเป็นจริงของพวกเขา (รวม) ดำรงอยู่อาจจะตรวจพบจากข้อมูลทางพันธุกรรมสังเกต [9] [10] ในที่สุด (และจุดสนใจหลักของการสื่อสารนี้) เป็นความจริงที่ว่าสถานที่เดียว (SNP โดย SNP) กลยุทธ์การทดสอบที่ดำเนินการโดยทั่วไปเป็นเครื่องมือในการวิเคราะห์หลักใน GWAS อาจจะ underpowered ในการตรวจสอบสถานะที่ติดต่อกับปัจจัยทางพันธุกรรมหรือสิ่งแวดล้อมอื่น ๆ เนื่องจากผลกระทบที่ตำแหน่งดังกล่าวอาจไม่สามารถมองเห็นเว้นแต่ปัจจัยการโต้ตอบยังนำเข้าบัญชี. ความสัมพันธ์ระหว่างการมีปฏิสัมพันธ์ทางชีวภาพและสถิติที่มีการถกเถียงกันอย่างรุนแรงกว่าหลายปี [11] - [19] ตอนนี้มันเป็นที่ยอมรับโดยทั่วไปว่าการขาดการติดต่อโดยตรงระหว่างการทำงานร่วมกันทางสถิติและ biologial ทำให้เป็นเรื่องยากที่จะทำให้การหาข้อสรุปเกี่ยวกับการที่แข็งแกร่งกลไกทางชีวภาพจากการดำรงอยู่ของข้อตกลงการทำงานร่วมกันในแบบจำลองทางสถิติ อย่างไรก็ตามการดำรงอยู่ของข้อตกลงดังกล่าวไม่ได้หมายความว่าปัจจัยที่มีปฏิสัมพันธ์อย่างน้อยควรจะได้รับทั้ง 'มีส่วนร่วมในการเกิดโรคในทางใดทางหนึ่ง การตรวจหาการทำงานร่วมกันทางสถิติจึงให้เป็นจุดเริ่มต้นที่ดีสำหรับการตรวจสอบเน้นมากขึ้นของการมีส่วนร่วมร่วมกันของปัจจัยที่เกี่ยวข้องซึ่งอาจจะสามารถได้รับการแก้ไขที่ดีกว่าผ่านชนิดอื่น ๆ ของข้อมูลการทดลอง นอกจากนี้ยังมีการตรวจสอบการใช้พลังงานที่เพิ่มขึ้นให้โดยแบบจำลองทางสถิติที่มีเงื่อนไขการทำงานร่วมกันเมื่อข้อตกลงดังกล่าวจะดำเนินการในความเป็นจริง [20], กระตุ้นการพัฒนาวิธีการที่ดีขึ้นสำหรับการตรวจสอบและการสร้างแบบจำลองการทำงานร่วมกันทางสถิติโดยเฉพาะอย่างยิ่งในบริบทของ GWAS หวังว่าวิธีการดังกล่าวจะเป็นประโยชน์สำหรับการตรวจสอบผลกระทบที่อาจจะพลาดในมาตรฐานการวิเคราะห์เดียวสถานที่จึงให้กลยุทธ์ประกอบกับการวิเคราะห์ GWAS มาตรฐานวิธีการตรวจหาตำแหน่งที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรค. ในกรณีที่ / การศึกษาการควบคุมการทำงานร่วมกันทางสถิติโดยทั่วไป จำลองเป็นเดินทางออกจากรูปแบบเชิงเส้นอย่างง่ายอธิบายของแต่ละบุคคล (หลัก) ผลกระทบของตัวแปรในการต่อรองการเข้าสู่ระบบการคาดการณ์ของการเกิดโรค [17] พิจารณาสองตัวแปรไบนารีไฟล์ภายนอกที่ถือภาพภาพประกอบ ฯลฯ ชื่อวัตถุเป็น pgen.1002625.e001.jpg และไฟล์ภายนอกที่ถือภาพภาพประกอบ ฯลฯ ชื่อวัตถุเป็น pgen.1002625.e002.jpg ซึ่งมี / ไม่มี (รหัส 0/1) มีความเชื่อที่จะเชื่อมโยงกับผลที่เป็นโรค รูปแบบการถดถอยโลจิสติกผลกระทบหลัก (ไฟล์ภายนอกที่ถือภาพภาพประกอบ ฯลฯ ชื่อวัตถุเป็น pgen.1002625.e003.jpg และไฟล์ภายนอกที่ถือภาพภาพประกอบ ฯลฯ ชื่อวัตถุเป็น pgen.1002625.e004 .jpg) และระยะเวลาการมีปฏิสัมพันธ์ (ไฟล์ภายนอกที่ถือภาพภาพประกอบ ฯลฯ ชื่อวัตถุเป็น pgen.1002625.e005.jpg) ระหว่างตัวแปรผ่านรูปแบบเชิงเส้น

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

สมาคมการศึกษาจีโนมกว้าง ( gwas ) ประสบความสำเร็จอย่างน่าทึ่งในการระบุตำแหน่งของตัวแปรที่เกี่ยวข้องในการสร้างความหลากหลายของโรคที่ซับซ้อน [ 2 ] - [ 7 ] แม้ความสำเร็จนี้ นักวิจัยบางคนได้แสดงความไม่สงบใน เรื่องของการ ' ขาด ' [ 8 ]คือความจริงที่ว่าโรคที่เกี่ยวข้องกับพันธุ์ซิงเกิลนิวคลีโอไทด์ ( snps ) ระบุผ่าน gwas มักจะบัญชีเพียงขนาดเล็กสัดส่วนของลักษณะความสัมพันธ์ในการระหว่างญาติ นี้แสดงให้เห็นว่าปัจจัยทางพันธุกรรมเพิ่มเติมยังคงที่จะพบ คำอธิบายหลายปรากฏการณ์นี้ได้แนะนำ ประการแรกการ snps ระบุผ่าน gwas มีแนวโน้มที่จะอุ้มท้องใน ( ไม่สมบูรณ์ ) โดยการเก็บน้ำ ( LD ) กับตัวแปรเชิงสาเหตุที่แท้จริง จึงไม่อาจคาดหวังอย่างเต็มที่ในบัญชีสำหรับผลของพวกเขา โดยเฉพาะอย่างยิ่งถ้าเป็นจริงสาเหตุสายพันธุ์หายาก . ประการที่สอง พลังงานต่ำ gwas เพื่อตรวจสอบสถานะของผลเล็กหมายความว่ามากมายเฉพาะจริงของอยู่ยังไม่ได้เปิด ,แม้ว่าความเป็นจริงของการดำรงอยู่ของพวกเขา ( รวม ) จะสังเกตได้จากข้อมูลทางพันธุกรรม [ 9 ] , [ 10 ] ในที่สุด ( และเน้นหลักของการสื่อสารนี้คือความจริงที่ว่าตนเดียว ( HR โดย SNP ) กลยุทธ์การทดสอบโดยทั่วไป ) เป็นเครื่องมือหลักใน gwas อาจจะ underpowered เพื่อตรวจหาตำแหน่งที่โต้ตอบกับปัจจัยทางพันธุกรรมหรือสิ่งแวดล้อมอื่น ๆเนื่องจากผลที่ตำแหน่งดังกล่าวอาจไม่สามารถมองเห็นได้ ถ้าเกิดมีปัจจัยยังเข้าบัญชี

ความสัมพันธ์ระหว่างปฏิกิริยาทางชีวภาพและทางสถิติได้รับการถกเถียงกันอย่างรุนแรงมาหลายปี [ 11 ] - [ 19 ]คือตอนนี้ยอมรับกันโดยทั่วไปว่า การขาดการติดต่อโดยตรงระหว่างสถิติและ biologial ปฏิสัมพันธ์ทำให้มันยากที่จะให้ข้อสรุปที่แข็งแกร่งเกี่ยวกับกลไกทางชีววิทยาจากการดำรงอยู่ของด้านปฏิสัมพันธ์ในรูปแบบสถิติ อย่างไรก็ตาม การดำรงอยู่ของข้อตกลงดังกล่าวจะบ่งบอกถึงว่ามีปัจจัยอย่างน้อยควรจะทั้งเป็น ' ที่เกี่ยวข้องในโรค ในบางวิธีการปฏิสัมพันธ์ทางสถิติจึงมีจุดเริ่มต้นที่ดีสำหรับเพิ่มเติมที่เน้นการศึกษาการมีส่วนร่วมร่วมกันของปัจจัยที่เกี่ยวข้อง ซึ่งอาจจะดีกว่าให้ความสนใจผ่านประเภทอื่น ๆของการทดลอง นอกจากนี้ การเพิ่มอำนาจให้ โดยแบบจำลองทางสถิติ ได้แก่ ด้านปฏิสัมพันธ์ เมื่อเงื่อนไขดังกล่าวในความเป็นจริงการใช้งาน [ 20 ]กระตุ้นการพัฒนาปรับปรุงวิธีการตรวจจับและการปฏิสัมพันธ์ทางสถิติ โดยเฉพาะอย่างยิ่งในบริบทของ gwas . ความหวังคือว่าวิธีการดังกล่าวจะเป็นประโยชน์สำหรับการตรวจสอบผลที่อาจจะพลาดในการวิเคราะห์มาตรฐานเดียวตนจึงให้เสริมกลยุทธ์แนวทางการวิเคราะห์ gwas มาตรฐานสำหรับการตรวจหาตำแหน่งที่เกี่ยวข้องกับโรค .

ในการศึกษากรณีการควบคุม / การปฏิสัมพันธ์ทางสถิติโดยทั่วไปซึ่งเป็นขาออกจากง่ายแบบเชิงอธิบายของแต่ละบุคคล ( หลัก ) ผลของตัวแปรในการทำนายโอกาสบันทึกโรค [ 17 ] พิจารณาสองตัวแปรภายนอกแฟ้มไบนารี , เก็บรูปภาพ , ภาพประกอบ ฯลฯ วัตถุชื่อ pgen.1002625.e001.jpg และภายนอกไฟล์ที่เก็บรูปภาพประกอบ ฯลฯ วัตถุชื่อ pgen.1002625.e002.jpg ซึ่งมี / ไม่มี ( รหัส 0 / 1 ) เชื่อว่าจะเกี่ยวข้องกับโรคต่อไป ถดถอยโลจิสติกแบบผลหลัก ( ภายนอกไฟล์ที่มีรูปภาพ , ภาพประกอบ ฯลฯ วัตถุชื่อ pgen.1002625.e003.jpg และภายนอกไฟล์ที่มีรูปภาพ , ภาพประกอบ ฯลฯ วัตถุชื่อ pgen.1002625.e004 .JPG ) และระยะการปฏิสัมพันธ์ ( ภายนอกไฟล์ที่มีรูปภาพ , ภาพประกอบ ฯลฯ วัตถุชื่อ pgen . 1002625 . e005 . jpg ) ระหว่างตัวแปรผ่านทางแบบจำลองเชิงเส้น