IntroductionIn many parts of Africa

Introduction
In many parts of Africa, nontyphoidal Salmonellae (NTS) are the leading cause of bacteremia. Incidence of disease caused by different serovars varies depending upon the country, but S. Typhimurium is the overall major cause of invasive NTS (iNTS) disease [1] and [2]. iNTS disease was recently estimated at 2.58 million cases per year with a 20% case-fatality rate leading to 517,000 deaths [3]. Young children [4] and [5], children with HIV infection [6], malaria [7], anemia and malnutrition [8], and HIV infected adults [9] and [10] are particularly affected. Antibiotics are widely used to treat iNTS disease, but the increasing frequency of multidrug-resistant clinical isolates is concerning and hampers the effectiveness of this treatment in man [11]. Until improved sanitary conditions and widespread provision of clean drinking water can be guaranteed, vaccination constitutes the most promising strategy for the control of iNTS disease in developing countries. No vaccines are currently available to prevent iNTS disease in man.

Surface polysaccharides from bacteria have been used for many years in vaccine applications, being both essential virulence factors and targets for protective antibodies. Covalent conjugation to an appropriate carrier protein is an important mean of increasing the immunogenicity of polysaccharides [12], [13], [14] and [15]. Glycoconjugate vaccines elicit T cell-dependent immunogenicity against the saccharide. With the involvement of T cells, immunological memory is induced, and affinity maturation and isotype switching from IgM to IgG occur. Unlike pure polysaccharides, glycoconjugate vaccines are effective in young infants.

Antibodies directed against the O-antigen (OAg) of NTS mediate killing [16], [17] and [18] and confer protection against infection in animal models [19] and [20]. Therefore, OAg glycoconjugates have been proposed as a vaccine strategy against Salmonella for use in man [21].

The synthesis of glycoconjugate vaccines requires a covalent linkage between the saccharide and the carrier protein. Many conjugation methods have been proposed, all following two main approaches: random chemical activation along the polysaccharide chain, followed by conjugation to the carrier protein, and coupling to the protein through selective activation of the terminal reducing unit of the saccharide chain [14], [15], [22] and [23]. The choice of conjugation strategy can affect the efficiency of conjugation, saccharide to protein ratio and glycoconjugate structure and size, with consequent impact on immunogenicity [15]. Spacer molecules are often introduced between the saccharide and protein to reduce steric hindrance and facilitate conjugation.

Here we investigate different conjugation strategies for linking S. Typhimurium OAg to CRM197 [23] and compare the impact of these chemistries on the immunogenicity of the resulting conjugates in mice.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

แนะนำในหลายส่วนของแอฟริกา nontyphoidal Salmonellae (สุด) เป็นสาเหตุนำของ bacteremia อุบัติการณ์ของโรค serovars ต่าง ๆ แตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับประเทศ แต่ Typhimurium s ได้เป็นสาเหตุหลักโดยรวมของโรคสุด (iNTS) รุกราน [1] และ [2] เมื่อเร็ว ๆ นี้ iNTS โรคได้ประมาณที่กรณี 2.58 ล้านต่อปี ด้วยอัตรา 20% กรณีผิวนำไป 517,000 เสียชีวิต [3] เด็ก [4] และ [5], เด็กติดเชื้อติดเชื้อ [6], มาลาเรีย [7], โรคโลหิตจาง และขาดสารอาหาร [8], และเอชไอวีที่ติดเชื้อและผู้ใหญ่ [9] [10] โดยเฉพาะอย่างยิ่งได้รับผลกระทบ ยาปฏิชีวนะใช้ในการรักษาโรค iNTS แต่ความถี่ที่เพิ่มขึ้นของ multidrug ทนแยกทางคลินิกเกี่ยวกับ ความ hampers ประสิทธิผลของการรักษานี้ในคน [11] จนสามารถรับประกันเงื่อนไขปรับปรุงสุขาภิบาลและจัดน้ำดื่มที่สะอาดอย่างแพร่หลาย วัคซีนถือว่ากลยุทธ์ในการควบคุมโรค iNTS ในประเทศกำลังพัฒนา ไม่รู้มีอยู่ในปัจจุบันเพื่อป้องกันโรค iNTS ในคนPolysaccharides ผิวจากแบคทีเรียมีการใช้หลายปีในการใช้งานวัคซีน ปัจจัยสำคัญ virulence และเป้าหมายสำหรับแอนตี้ป้องกัน Conjugation covalent กับโปรตีนขนส่งที่เหมาะสมจะหมายความว่าความสำคัญของเพิ่ม immunogenicity ของ polysaccharides [12], [13], [14] [15] และ รู้ Glycoconjugate บอกขึ้นอยู่กับเซลล์ T immunogenicity กับ saccharide เกี่ยวข้อง T เซลล์ หน่วยความจำภูมิคุ้มกันจะเกิดจาก และ isotype สลับจากการระบาดของโรค IgG และพ่อแม่ความสัมพันธ์เกิดขึ้น ต่างจาก polysaccharides บริสุทธิ์ รู้ glycoconjugate มีประสิทธิภาพในเด็กทารกแอนตี้ที่ตรงกับ O-ตรวจหา (OAg) ของสุดบรรเทาฆ่า [16], [17] และ [18] และประสาทป้องกันการติดเชื้อในสัตว์รุ่น [19] [20] ดังนั้น OAg glycoconjugates มีการเสนอเป็นกลยุทธ์วัคซีนต่อสายสำหรับใช้ในมนุษย์ [21]การสังเคราะห์ glycoconjugate รู้ต้องเชื่อมโยง covalent ระหว่าง saccharide โปรตีนขนส่ง วิธี conjugation หลายได้รับการเสนอชื่อ ทั้งหมดตามแนวทางหลัก 2: เปิดใช้งานเคมีสุ่มตามห่วงโซ่ polysaccharide ตาม conjugation โปรตีนขนส่ง และ coupling ให้โปรตีนผ่านเปิดใช้งานของหน่วยลดลงเทอร์มินัลของ saccharide [14], [15], [22] และ [23] ทางเลือกของกลยุทธ์ conjugation สามารถส่งผลกระทบต่อประสิทธิภาพการ conjugation, saccharide อัตราส่วนโปรตีนโครงสร้าง glycoconjugate และ ขนาด มีผลกระทบต่อผลลัพธ์ immunogenicity [15] โมเลกุลเป็นตัวเว้นวรรคโดยทั่วไปมักจะนำระหว่าง saccharide และโปรตีนเพื่อลดกำแพง steric และอำนวยความสะดวกการ conjugationที่นี่เราตรวจสอบกลยุทธ์การ conjugation ต่าง ๆ สำหรับเชื่อมโยง S. Typhimurium OAg CRM197 [23] และเปรียบเทียบผลกระทบของเหล่านี้ chemistries บน immunogenicity ของ conjugates ได้ในหนู

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

บทนำ
ในหลายส่วนของทวีปแอฟริกา nontyphoidal Salmonellae (NTS) เป็นสาเหตุของแบคทีเรีย อุบัติการณ์ของโรคที่เกิดจาก serovars ที่แตกต่างกันแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับประเทศ แต่ S. Typhimurium เป็นสาเหตุสำคัญโดยรวมของการรุกราน NTS (ints) โรค [1] และ [2] โรค ints เป็นที่คาดกันเมื่อเร็ว ๆ นี้ที่ 2.58 ล้านรายต่อปีโดยมีอัตราการเสียชีวิต 20% ที่นำไปสู่การเสียชีวิต 517,000 [3] เด็ก [4] และ [5], เด็กที่มีการติดเชื้อเอชไอวี [6] มาลาเรีย [7], โรคโลหิตจางและขาดสารอาหาร [8] และผู้ใหญ่ที่ติดเชื้อเอชไอวี [9] และ [10] ได้รับผลกระทบโดยเฉพาะอย่างยิ่ง ยาปฏิชีวนะที่ใช้กันอย่างแพร่หลายในการรักษาโรค ints แต่เพิ่มความถี่ของเชื้อทางคลินิกดื้อยาเป็นเรื่อง hampers และประสิทธิผลของการรักษานี้ในมนุษย์ [11] จนกระทั่งการปรับปรุงเงื่อนไขการสุขาภิบาลและการแพร่หลายของน้ำดื่มที่สะอาดสามารถรับประกันการฉีดวัคซีนถือว่าเป็นกลยุทธ์ที่มีแนวโน้มมากที่สุดสำหรับการควบคุมโรค ints ในประเทศกำลังพัฒนา ไม่มีวัคซีนมีอยู่ในปัจจุบันในการป้องกันโรคในมนุษย์ ints. polysaccharides พื้นผิวจากแบคทีเรียที่มีการใช้มาเป็นเวลาหลายปีในการใช้วัคซีนเป็นทั้งปัจจัยความเป็นพิเศษที่สำคัญและเป้าหมายสำหรับแอนติบอดี ผันโควาเลนต์ที่จะให้บริการที่มีโปรตีนที่เหมาะสมคือค่าเฉลี่ยที่สำคัญในการเพิ่มภูมิคุ้มกันของ polysaccharides [12] [13] [14] และ [15] วัคซีน Glycoconjugate ล้วงเอาเซลล์ภูมิคุ้มกันขึ้นอยู่กับ T saccharide ด้วยการมีส่วนร่วมของทีเซลล์หน่วยความจำของระบบภูมิคุ้มกันถูกเหนี่ยวนำให้เกิดการเจริญเติบโตและความใกล้ชิดและการเปลี่ยนจาก isotype IgM เพื่อ IgG เกิดขึ้น ซึ่งแตกต่างจาก polysaccharides บริสุทธิ์วัคซีน glycoconjugate มีประสิทธิภาพในเด็กทารก. แอนติบอดีพุ่ง O-แอนติเจน (สตง.) ของ NTS ไกล่เกลี่ยฆ่า [16], [17] และ [18] และหารือการป้องกันการติดเชื้อในรูปแบบสัตว์ [19] และ [ 20] ดังนั้น glycoconjugates สตง. ได้รับการเสนอเป็นกลยุทธ์วัคซีนป้องกันเชื้อ Salmonella สำหรับใช้ในมนุษย์ [21]. การสังเคราะห์ของวัคซีน glycoconjugate ต้องมีการเชื่อมโยงระหว่างโควาเลนต์ saccharide และโปรตีนให้บริการ วิธีการผันหลายคนได้รับการเสนอชื่อทั้งหมดต่อไปนี้สองวิธีหลัก: การกระตุ้นทางเคมีสุ่มตามห่วงโซ่ polysaccharide ตามผันโปรตีนให้บริการและการมีเพศสัมพันธ์กับโปรตีนที่ผ่านการคัดเลือกยืนยันการใช้งานของเครื่องลดหน่วยของห่วงโซ่ saccharide [14] [15], [22] และ [23] ทางเลือกของกลยุทธ์การผันคำกริยาจะมีผลต่อประสิทธิภาพในการผัน, saccharide อัตราส่วนโปรตีนและโครงสร้าง glycoconjugate และขนาดที่มีผลกระทบที่เกิดขึ้นในการกระตุ้นภูมิคุ้มกัน [15] โมเลกุล spacer ได้ถูกนำเสนอมักระหว่าง saccharide และโปรตีนเพื่อลดอุปสรรคและอำนวยความสะดวก steric ผัน. ที่นี่เราจะตรวจสอบกลยุทธ์การผันที่แตกต่างกันสำหรับการเชื่อมโยง S. Typhimurium สตง. จะ CRM197 [23] และเปรียบเทียบผลกระทบของสารเคมีเหล่านี้ในการกระตุ้นภูมิคุ้มกันของ conjugates ที่เกิดใน หนู

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

บทนำ
ในหลายส่วนของแอฟริกา nontyphoidal แซลโมเนลลา ( NTS ) เป็นสาเหตุของอาการ . อุบัติการณ์ของโรคที่เกิดจากโนที่แตกต่างกันแตกต่างกันไปขึ้นอยู่กับประเทศ แต่ S . typhimurium เป็นสาเหตุหลักโดยรวมของ NTS รุกราน ( ints ) โรค [ 1 ] และ [ 2 ] ints โรคนี้ประมาณ 2.58 ล้านรายต่อปี มีอัตราตายร้อยละ 20 กรณีนำไปสู่ 517 ,000 คน [ 3 ] เด็กหนุ่ม [ 4 ] และ [ 5 ] เด็กที่มีการติดเชื้อเอชไอวีมาลาเรีย [ 6 ] [ 7 ] , โลหิตจาง และภาวะขาดสารอาหาร [ 8 ] และผู้ใหญ่ที่ติดเชื้อเอชไอวี [ 9 ] และ [ 10 ] จะได้รับผลกระทบ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ยาปฏิชีวนะที่ใช้รักษาโรค ints แต่เพิ่มความถี่ของสายพันธุ์และรวมถึงประเทศไทยทางคลินิกเกี่ยวกับ hampers ประสิทธิภาพของการรักษานี้ในมนุษย์ [ 11 ]จนกว่าจะปรับปรุงเงื่อนไขสุขาภิบาล มีการจัดหาน้ำดื่มสะอาดสามารถรับประกันวัคซีนถือเป็นกลยุทธ์ที่มีแนวโน้มมากที่สุดสำหรับการควบคุม ints โรค ในการพัฒนาประเทศ ไม่มีวัคซีนสามารถใช้ได้เพื่อป้องกันโรคในมนุษย์ ints

ผิวพอลิแซ็กคาไรด์จากแบคทีเรียได้ถูกนำมาใช้เป็นเวลาหลายปีในโปรแกรมวัคซีนมีทั้งความรุนแรง ปัจจัยที่จำเป็นและเป้าหมายสำหรับแอนติบอดีป้องกัน โควาเลนต์การผู้ให้บริการที่เหมาะสมโปรตีนเป็นหมายสำคัญของการเพิ่มสามารถ polysaccharides [ 12 ] , [ 13 ] , [ 14 ] และ [ 15 ] วัคซีนทีไกลโคค จูเกตกระตุ้นกลุ่มเซลล์สามารถต่อต้านสูง . กับการมีส่วนร่วมของการกระตุ้นเซลล์ T , หน่วยความจําเป็น ,เป็นพี่น้องกันและการเจริญพันธุ์ และเปลี่ยนจากการ IgG IgM และเกิดขึ้น ซึ่งแตกต่างจาก polysaccharides วัคซีนไกลโคค จูเกตบริสุทธิ์มีประสิทธิภาพในทารกเด็ก

) กำกับกับ o-antigen ( เงินแผ่นดิน ) ของ NTS ไกล่เกลี่ยฆ่า [ 16 ] [ 17 ] และ [ 18 ] และหารือป้องกันการติดเชื้อในสัตว์รุ่น [ 19 ] และ [ 20 ] ดังนั้นหรือไกลโคค จูเกตได้รับการเสนอเป็นยุทธศาสตร์ต่อต้านเชื้อวัคซีนเพื่อใช้ในมนุษย์ [ 21 ] .

การสังเคราะห์วัคซีนไกลโคค จูเกตต้องการเชื่อมโยงระหว่างสูงและผู้ให้บริการของโปรตีน วิธีการมากมายที่ได้รับการเสนอทั้งหมดต่อไปนี้สองวิธี : การกระตุ้นตามหลักเคมีพอลิแซ็กคาไรด์ , โซ่ตามด้วยการใช้โปรตีน และควบคู่กับโปรตีนผ่านการเลือกของเทอร์มินัลการลดหน่วยของโซ่สูง [ 14 ] , [ 15 ] , [ 22 ] และ [ 23 ] ทางเลือกของกลยุทธ์การรวมกันสามารถมีผลต่อประสิทธิภาพของการสูง , อัตราส่วนโปรตีนและไกลโคค จูเกตโครงสร้างและขนาด จึงสามารถส่งผลกระทบต่อ [ 15 ]สเปเซอร์โมเลกุลมักแนะนำระหว่างแซ็กคาไรด์และโปรตีน เพื่อลดอุปสรรคและอำนวยความสะดวกการเอ

เรามาศึกษากลยุทธ์ที่แตกต่างกันสำหรับการเชื่อมโยง S . typhimurium หรือเพื่อ crm197 [ 23 ] และเปรียบเทียบผลกระทบของเคมีเหล่านี้บนสามารถของสารประกอบที่เกิดขึ้นในหนู