The function of myostatin appears t

The function of myostatin appears to have been conserved accross diverse species as indicated by the doubling of muscle mass in cattle, sheep, dog and human carrying natural mutations in the myostatin gene [1, 32-36]. In support of this, myostatin sequence is highly conserved through evolution, among species ranging from zebrafish to humans [1]. Thus, the discovery that myostatin acts as a negative regulator of muscle growth has led to intense scrutiny of the possibility that myostatin inhibition might be useful in treatment of muscle-wasting-related disorders. Accordingly, genetic inhibition of myostatin function or myostatin blockade by several agents (including myostatin antibodies, myostatin propeptide, follistatin-related proteins, soluble type II myostatin receptor) have been shown to be effective in increasing muscle mass and reducing disease severity in the mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy, in the caveolin 3 deficient model of limb-girdle muscular dystrophy 1C (LGMD1C) and in two rodent models of amyotrophic lateral sclerosis [19, 37-40]. Although myostatin does not correct the primary defects in muscle dystrophy, it can lessen the severity of the disease phenotype. In contrast, loss of myostatin activity in the dyw/dyw mouse model of laminin-deficient congenital muscular dystrophy, did not ameliorate the muscle pathology but increased postnatal lethality [41]. With respect to the therapeutic benefit of myostatin inhibition, Parsons et al. [42] reported that elimination of myostatin can improve the dystrophic phenotype in mice nullizygous for δ -sarcoglycan (scgd-/-) (a model of human limb-girdle muscular dystrophy referred as LGMD2F). However, this effect is obtained only in young dystrophic mice but not in older ones. In addition, their results also showed that the effectiveness of myostatin blockade could be dependent on specific muscle groups studied. Taken together these studies indicate that myostatin inhibition may not be beneficial in all dystrophic contexts. This is supported by data showing that AAV-mediated delivery of a mutated myostatin propeptide in the muscles of animal models of two limb-girdle muscular dystrophies (LGMD2A caused by mutations in the calpain gene and LGMD2D caused by mutations in the α -sarcoglycan gene) leads to different outcomes: it ameliorates calpain 3 but not α -sarcoglycan deficiency [43]. Therefore, it will be important for investigating the myopathies that are susceptible to myostatin antagonism, and, conversely, for identifying the stages of the disease at which the myostatin blockade is operative.

ผลลัพธ์ (ไทย) 1:

การทำงานของ myostatin ปรากฏ ให้มีการอนุรักษ์ในหลากหลายสายพันธุ์เป็นระบุเพิ่มกล้ามเนื้อขนาดใหญ่ในวัว แกะ สุนัข และมนุษย์นำธรรมชาติกลายพันธุ์ในยีน myostatin [1, 32-36] สนับสนุนนี้ myostatin ลำดับสูงอนุรักษ์ผ่านวิวัฒนาการ ระหว่างชนิดตั้งแต่ปลาม้าลายถึงมนุษย์ [1] ดังนั้น การค้นพบที่ myostatin กระทำเป็นการควบคุมค่าลบของกล้ามได้นำไปดำเนินการอย่างเข้มข้นของความเป็นไปได้ ที่ยับยั้ง myostatin อาจได้ประโยชน์ในการรักษาโรคกล้ามเนื้อเสียที่เกี่ยวข้อง ตาม ยับยั้งทางพันธุกรรมของ myostatin ฟังก์ชันหรือ myostatin ล้อมโดยหลายตัวแทน (รวมทั้งแอนตี้ myostatin, myostatin propeptide, follistatin ที่เกี่ยวข้องกับโปรตีน ชนิดเกล็ด II myostatin รับ) ได้รับการแสดงจะมีประสิทธิภาพในการเพิ่มความรุนแรงของโรคลด และมวลกล้ามเนื้อในรูปแบบเมาส์ mdx ของโรคกล้ามเนื้อ dystrophy, caveolin 3 รุ่นขาด dystrophy กล้ามเนื้อขาผ้าคาดเอว 1C (LGMD1C) และ ในรุ่นหนูสองเส้นโลหิตตีบข้าง amyotrophic [19 , 37-40] ถึงแม้ว่า myostatin แก้ไขข้อบกพร่องหลักในกล้ามเนื้อ dystrophy มันสามารถลดความรุนแรงของกนินโรค เปรียบ เสียกิจกรรม myostatin ในขาด laminin มาแต่กำเนิดกล้ามเนื้อ dystrophy รุ่น dyw/dyw เมาส์ไม่ ameliorate พยาธิวิทยาของกล้ามเนื้อ แต่เพิ่ม postnatal lethality [41] เกี่ยวกับประโยชน์รักษายับยั้ง myostatin พาร์สันส์ร้อยเอ็ด [42] รายงานว่า กำจัด myostatin สามารถปรับปรุงกนิน dystrophic ใน nullizygous เมาส์สำหรับδ - sarcoglycan (scgd- / -) (รุ่น dystrophy กล้ามเนื้อมนุษย์ขาผ้าคาดเอวที่เรียกว่า LGMD2F) อย่างไรก็ตาม ได้รับผลกระทบนี้ ในหนู dystrophic หนุ่มเท่านั้น แต่ไม่ใช่ ในคนเก่า นอกจากนี้ ผลยังพบว่า ประสิทธิภาพของการปิดล้อม myostatin อาจขึ้นอยู่กับกล้ามเนื้อเฉพาะกลุ่มที่ศึกษา นำมารวมกันศึกษาเหล่านี้ระบุว่า myostatin ยับยั้งอาจไม่เป็นประโยชน์ในบริบททั้งหมด dystrophic สนับสนุน โดยข้อมูลที่แสดงว่า ส่งมอบมี AAV myostatin กลายเป็น propeptide ในกล้ามเนื้อของสัตว์แบบที่ผ้าคาดเอวขาสองกล้ามเนื้อ dystrophies (เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน calpain LGMD2A และ LGMD2D ที่เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนα - sarcoglycan) นำไปสู่ผลลัพธ์ที่แตกต่างกัน: มัน ameliorates calpain 3 แต่ - sarcoglycan αขาด [43] ไม่ ดังนั้น มันจะสืบหา myopathies ซึ่งไวต่อการ myostatin antagonism และ ในทางกลับกัน สำหรับการระบุขั้นตอนของโรคล้อม myostatin ผ่าตัด

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

การทำงานของ myostatin ดูเหมือนจะได้รับการอนุรักษ์ข้ามสายพันธุ์ที่มีความหลากหลายตามที่ระบุโดยสองเท่าของมวลกล้ามเนื้อในวัวแกะสุนัขและมนุษย์กลายพันธุ์แบกธรรมชาติในยีน myostatin [1, 32-36] ที่ ในการสนับสนุนการนี​​้ลำดับ myostatin เป็นป่าสงวนสูงผ่านวิวัฒนาการในหมู่สายพันธุ์ตั้งแต่ zebrafish กับมนุษย์ [1] ดังนั้นการค้นพบว่า myostatin ทำหน้าที่เป็นผู้กำกับดูแลในเชิงลบของการเจริญเติบโตของกล้ามเนื้อได้นำไปสู่​​การตรวจสอบข้อเท็จจริงของความเป็นไปได้ว่าการยับยั้ง myostatin อาจจะมีประโยชน์ในการรักษาความผิดปกติของกล้ามเนื้อเสียที่เกี่ยวข้องกับ ดังนั้นการยับยั้งทางพันธุกรรมของฟังก์ชั่น myostatin หรือ myostatin ปิดล้อมโดยเจ้าหน้าที่หลายคน (รวมทั้งแอนติบอดี myostatin, propeptide myostatin โปรตีน follistatin ที่เกี่ยวข้องกับการละลายน้ำชนิด II myostatin รับ) ได้รับการแสดงที่จะมีประสิทธิภาพในการเพิ่มมวลกล้ามเนื้อและลดความรุนแรงของโรคในเมาส์ MDX รูปแบบของ Duchenne กล้ามเนื้อเสื่อมใน caveolin 3 รุ่นขาดขาเอวกล้ามเนื้อเสื่อม 1C (LGMD1C) และในสองรูปแบบหนูของเส้นโลหิตตีบด้านข้าง amyotrophic [19 37-40] แม้ว่า myostatin ไม่สามารถแก้ไขข้อบกพร่องหลักในการเสื่อมของกล้ามเนื้อก็จะสามารถช่วยลดความรุนแรงของฟีโนไทป์โรค ในทางตรงกันข้ามการสูญเสียของกิจกรรม myostatin ในรูปแบบเมาส์ dyw / dyw ของ laminin ขาดโรคกล้ามเนื้อเสื่อม แต่กำเนิดไม่ได้เยียวยาพยาธิสภาพของกล้ามเนื้อ แต่เพิ่มขึ้นตายหลังคลอด [41] ที่เกี่ยวกับการรักษาผลประโยชน์ของการยับยั้ง myostatin พาร์สันส์, et al [42] รายงานการกำจัดของ myostatin ที่สามารถปรับปรุงฟีโนไทป์ dystrophic ในหนู nullizygous สำหรับδ -sarcoglycan (scgd - / -) (รูปแบบของมนุษย์ขาเอวโรคกล้ามเนื้อเสื่อมที่เรียกว่าเป็น LGMD2F) อย่างไรก็ตามผลกระทบนี้จะได้รับเฉพาะในหนู dystrophic หนุ่ม แต่ไม่ได้อยู่ในคนเก่า นอกจากนี้ผลของพวกเขายังแสดงให้เห็นว่าประสิทธิภาพของการปิดล้อม myostatin อาจจะขึ้นอยู่กับกลุ่มกล้ามเนื้อเฉพาะการศึกษา ที่ร่วมกันศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่าการยับยั้ง myostatin อาจไม่เป็นประโยชน์ในบริบท dystrophic ทั้งหมด นี้ได้รับการสนับสนุนโดยข้อมูลที่แสดงให้เห็นว่าการส่งมอบ AAV พึ่งของ propeptide myostatin กลายพันธุ์ในกล้ามเนื้อของแบบจำลองสัตว์สอง dystrophies กล้ามเนื้อขาเอว (LGMD2A เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน calpain และ LGMD2D เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีน -sarcoglycan α) เดอะ นำไปสู่​​ผลลัพธ์ที่แตกต่าง: มัน ameliorates calpain 3 แต่ไม่αขาด -sarcoglycan [43] ดังนั้นจึงจะมีความสำคัญในการตรวจสอบ myopathies ที่มีความอ่อนไหวต่อการเป็นปรปักษ์กัน myostatin และตรงกันข้ามสำหรับการระบุขั้นตอนของการเกิดโรคที่ด่าน myostatin คือการผ่าตัด

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

การทำงานของ myostatin ปรากฏได้มีการอนุรักษ์ข้ามหลากหลายชนิดตามที่ระบุ โดยมากของมวลกล้ามเนื้อ ในโค กระบือ แกะ สุนัข และมนุษย์มีธรรมชาติการกลายพันธุ์ในยีน myostatin 32-36 [ 1 ] ในการสนับสนุนครั้งนี้ myostatin ลำดับสูงสามารถผ่านวิวัฒนาการของสายพันธุ์ตั้งแต่ปลาม้าลายมนุษย์ [ 1 ] ดังนั้น การค้นพบว่า myostatin ทำหน้าที่ควบคุมเชิงลบของการเจริญเติบโตของกล้ามเนื้อ ทำให้การตรวจสอบที่เข้มข้นของความเป็นไปได้ที่ myostatin การยับยั้งอาจมีประโยชน์ในการรักษากล้ามเนื้อการสูญเสียที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติ ดังนั้นสารพันธุกรรมของ myostatin ฟังก์ชัน หรือ myostatin ปิดล้อมโดยตัวแทนหลาย ( รวมถึง myostatin แอนติบอดี myostatin propeptide follistatin ที่เกี่ยวข้อง , โปรตีน ประเภทที่ 2 myostatin receptor ) ได้รับการแสดงที่จะมีประสิทธิภาพในการเพิ่มมวลกล้ามเนื้อ และลดความรุนแรงของโรค ใน MDX เมาส์รูปแบบเปลวฟ้าผ่าปฐพี ในรูปแบบของการ caveolin 3 ขาเปรี้ยว โรคกล้ามเนื้อเสื่อม 1C ( lgmd1c ) และในหนูรุ่นสองของโรคเอแอลเอส 37-40 [ 19 ] แม้ว่า myostatin ไม่ได้แก้ไขข้อบกพร่องหลักในกล้ามเนื้อเสื่อม สามารถลดทอนความรุนแรงของโรคการ . ในทางตรงกันข้าม , การสูญเสีย myostatin กิจกรรมใน dyw / dyw เมาส์แบบลามินินบกพร่องแต่กำเนิดโรคกล้ามเนื้อเสื่อม ไม่กระเตื้อง แต่กล้ามเนื้อโรคเพิ่มขึ้น Lethality หลัง [ 41 ] ด้วยความเคารพเพื่อประโยชน์การรักษาของ myostatin การยับยั้งพาร์สัน et al . [ 42 ] รายงานว่า การ myostatin สามารถปรับปรุงดิสโทรฟิคที่มีในหนูนัลลิไซกัสสำหรับδ - sarcoglycan ( scgd - / - ) ( รูปแบบของมนุษย์แขนขาเอวกล้ามเนื้อเสื่อมเรียกว่า lgmd2f ) อย่างไรก็ตาม ผลกระทบนี้จะได้รับเฉพาะในเด็กดิสโทรฟิคหนูแต่ไม่ใช่เก่า นอกจากนี้ผลของพวกเขายังพบว่าประสิทธิภาพของ myostatin ปิดล้อมสามารถพึ่งพาเฉพาะกล้ามเนื้อกลุ่มที่ศึกษา ที่ถ่ายด้วยกันการศึกษาเหล่านี้แสดงให้เห็นว่า myostatin การยับยั้งอาจไม่เป็นประโยชน์ในบริบทดิสโทรฟิคทั้งหมด นี้ได้รับการสนับสนุนโดยข้อมูลที่แสดงให้เห็นว่า aav โดยการกลายพันธุ์ myostatin propeptide ในกล้ามเนื้อของสัตว์รุ่นสองขารัดกล้ามเนื้อ dystrophies ( lgmd2a เกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนและ lgmd2d คาลเกิดจากการกลายพันธุ์ในยีนแอลฟา sarcoglycan ) นำไปสู่ผลลัพธ์ที่แตกต่างกัน : ameliorates คาล 3 แต่ไม่ขาด [ sarcoglycan แอลฟา 43 ] ดังนั้น จึงเป็นเรื่องสำคัญ สำหรับการตรวจสอบ myopathies ที่เสี่ยงต่อการ myostatin antagonism และในทางกลับกันสำหรับการระบุระยะของโรคที่ myostatin ปิดล้อมเป็นหัตถการ