AbstractCertain MHC class I (MHC-I)

Abstract
Certain MHC class I (MHC-I) alleles (e.g. HLA-B*27) are enriched among HIV-1-infected individuals who suppress viremia without treatment (termed "elite controllers"; ECs). Likewise, Mamu-B*08 expression also predisposes rhesus macaques to control SIV replication. Given similarities between Mamu-B*08 and HLA-B*27, SIV-infected Mamu-B*08+ animals provide a model to investigate HLA-B*27-mediated elite control. We have recently shown that vaccination with three immunodominant Mamu-B*08-restricted epitopes (Vif RL8, Vif RL9, and Nef RL10) increased the incidence of elite control in Mamu-B*08+ macaques after challenge with the pathogenic SIVmac239 clone. Furthermore, a correlates analysis revealed that CD8+ T-cells targeting Nef RL10 correlated with improved outcome. Interestingly, this epitope is conserved between SIV and HIV-1 and exhibits a delayed and atypical escape pattern. These features led us to postulate that a monotypic vaccine-induced NefRL10-specific CD8+ T-cell response would facilitate the development of elite control in Mamu-B*08+ animals following repeated intrarectal challenges with SIVmac239. To test this, we vaccinated Mamu-B*08+ animals with nef inserts in which Nef RL10 was either left intact (Group 1) or disrupted by mutations (Group 2). Although monkeys in both groups mounted Nef-specific cellular responses, only those in Group 1 developed Nef RL10-specific CD8+ T-cells. These vaccine-induced effector memory CD8+ T-cells did not prevent infection. Escape variants emerged rapidly in the Group 1 vaccinees and, ultimately, the number of ECs was similar in Groups 1 and 2. High frequency vaccine-induced CD8+ T-cells focused on a single conserved epitope, therefore, did not prevent infection or increase the incidence of elite control in Mamu-B*08+ macaques.
IMPORTANCE:
Since elite control of chronic phase viremia is a classic example of an effective immune response against HIV/SIV, elucidating the basis of this phenomenon may provide useful insights as to how to elicit such responses by vaccination. We have previously established that vaccine-induced CD8+ T-cell responses against three immunodominant epitopes can increase the incidence of elite control in SIV-infected Mamu-B*08+ rhesus macaques-a model of HLA-B*27-mediated elite control. Here we investigated if a monotypic vaccine-induced CD8+ T-cell response targeting the conserved, "late-escaping" Nef RL10 epitope can increase the incidence of elite control in Mamu-B*08+ monkeys. Surprisingly, vaccine-induced Nef RL10-specific CD8+ T-cells selected for variants within days after infection and, ultimately, did not facilitate the development of elite control. Elite control is, therefore, likely to involve CD8+ T-cell responses against more than one epitope. Together, these results underscore the complexity and multi-dimensional nature of virologic control of lentivirus infection.
Copyright © 2015, American Society for Microbiology. All Rights Reserved.

ผลลัพธ์ (ไทย) 2:

บทคัดย่อบางระดับ MHC ฉัน (MHC-I) อัลลีล (เช่น * HLA-B 27) จะอุดมไปในหมู่ประชาชนที่ติดเชื้อ HIV-1 ที่ติดเชื้อที่ปราบปราม viremia โดยไม่ต้องรักษา (เรียกว่า "ตัวควบคุมที่ยอดเยี่ยม"; ECS)
ในทำนองเดียวกัน Mamu-B * 08 ยังแสดงออก predisposes ลิงวอกในการควบคุมการจำลองแบบ SIV ได้รับความคล้ายคลึงกันระหว่าง Mamu-B * 08 และ HLA-B * 27 ติดเชื้อ SIV Mamu-B * 08 + สัตว์ให้รูปแบบการตรวจสอบ HLA-B * 27 พึ่งการควบคุมที่ยอดเยี่ยม เราได้แสดงให้เห็นว่าเมื่อเร็ว ๆ นี้การฉีดวัคซีนที่มีสาม immunodominant Mamu-B * 08 epitopes จำกัด (Vif RL8, Vif RL9 และ Nef RL10) เพิ่มอุบัติการณ์ของการควบคุมที่ยอดเยี่ยมใน Mamu-B * 08 + ลิงหลังจากที่ท้าทายกับโคลน SIVmac239 ที่ทำให้เกิดโรค นอกจากนี้การวิเคราะห์ความสัมพันธ์เปิดเผยว่า CD8 + T เซลล์กำหนดเป้าหมาย Nef RL10 มีความสัมพันธ์กับผลที่ดีขึ้น ที่น่าสนใจ epitope นี้เป็นป่าสงวนระหว่าง SIV และ HIV-1 และการจัดแสดงนิทรรศการรูปแบบการหลบหนีล่าช้าและผิดปกติ คุณสมบัติเหล่านี้ทำให้เรายืนยันว่าการตอบสนอง monotypic วัคซีน NefRL10 เฉพาะ CD8 + T-cell จะอำนวยความสะดวกในการพัฒนาของชนชั้นสูงในการควบคุม Mamu-B * 08 + สัตว์ต่อไปนี้ซ้ำแล้วซ้ำอีกความท้าทาย intrarectal กับ SIVmac239 การทดสอบนี้เราฉีดวัคซีน Mamu-B * 08 + สัตว์ที่มีแทรก NEF ที่ Nef RL10 ได้ทั้งซ้ายเหมือนเดิม (กลุ่ม 1) หรือหยุดชะงักจากการกลายพันธุ์ (กลุ่มที่ 2) แม้ว่าลิงทั้งสองกลุ่มติดโทรศัพท์มือถือที่ตอบสนอง Nef เฉพาะเพียงผู้ที่อยู่ในกลุ่มที่ 1 การพัฒนา Nef RL10 เฉพาะ CD8 + T เซลล์ เหล่านี้หน่วยความจำ effector วัคซีน CD8 + T เซลล์ไม่ได้ป้องกันการติดเชื้อ สายพันธุ์หนีโผล่ออกมาอย่างรวดเร็วในกลุ่มที่ 1 vaccinees และในที่สุดจำนวน ECs เป็นที่คล้ายกันในกลุ่มที่ 1 และ 2 วัคซีนความถี่สูง CD8 + T เซลล์เน้น epitope อนุรักษ์เดียวจึงไม่ได้ป้องกันการติดเชื้อหรือเพิ่ม อุบัติการณ์ของการควบคุมที่ยอดเยี่ยมที่สุดใน Mamu-B * 08 + ลิง.
สำคัญ:
เนื่องจากการควบคุมยอดของ viremia ระยะเรื้อรังเป็นตัวอย่างที่คลาสสิกของการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพต่อเอชไอวี / SIV, แจ่มชัดพื้นฐานของปรากฏการณ์นี้อาจให้ข้อมูลเชิงลึกที่มีประโยชน์เป็นวิธีการ ล้วงเอาการตอบสนองดังกล่าวโดยการฉีดวัคซีน เราได้สร้างก่อนหน้านี้ว่าการตอบสนองของวัคซีน CD8 + T-cell กับสาม epitopes immunodominant สามารถเพิ่มอุบัติการณ์ของการควบคุมที่ยอดเยี่ยมในการติดเชื้อ SIV Mamu-B * 08 + จำพวกลิงซึ่งเป็นรูปแบบของ HLA-B * 27 พึ่งการควบคุมยอด ที่นี่เราตรวจสอบหากมีการตอบสนอง monotypic วัคซีน CD8 + T เซลล์เป้าหมายอนุรักษ์ "ปลายหนี" epitope Nef RL10 สามารถเพิ่มอุบัติการณ์ของการควบคุมที่ยอดเยี่ยมใน Mamu-B * 08 + ลิง น่าแปลกที่วัคซีน Nef RL10 เฉพาะ CD8 + T เซลล์ที่เลือกไว้สำหรับสายพันธุ์ภายในไม่กี่วันหลังจากการติดเชื้อและในที่สุดก็ไม่ได้อำนวยความสะดวกในการพัฒนาของการควบคุมที่ยอดเยี่ยม การควบคุมยอดเป็นจึงมีแนวโน้มที่จะเกี่ยวข้องกับการตอบสนองของ CD8 + T-cell กับมากกว่าหนึ่ง epitope ร่วมกันผลลัพธ์เหล่านี้ขีดความซับซ้อนและลักษณะหลายมิติของการควบคุมไวรัสวิทยาของการติดเชื้อ lentivirus.
©ลิขสิทธิ์ในปี 2015 สมาคมจุลชีววิทยาอเมริกัน สงวนลิขสิทธิ์.

ผลลัพธ์ (ไทย) 3:

นามธรรม
บาง MHC ชั้น ( mhc-i สัมพันธ์ ( เช่น hla-b * 27 ) อุดมสมบูรณ์ของ hiv-1-infected ผู้ปราบปราม viremia โดยไม่รักษา ( เรียกว่า " ยอดควบคุม " ; ECS ) อนึ่ง mamu-b * 08 การแสดงออกยัง predisposes ลิงลิงควบคุม SIV ซ้ำ ระบุความคล้ายคลึงกันระหว่าง mamu-b * 08 และ hla-b * 27 ,ติดเชื้อ SIV mamu-b * 08 สัตว์ให้รูปแบบการตรวจสอบ hla-b * 27 เพื่อควบคุมยอด เราได้รับเมื่อเร็ว ๆนี้แสดงให้เห็นว่าวัคซีนกับสาม immunodominant mamu-b * 08 จาก จำกัด ( VIF rl8 VIF , rl9 และเนฟ rl10 ) เพิ่มขึ้นอุบัติการณ์ของอีลิทควบคุมใน mamu-b * 08 ลิงหลังจากที่ท้าทายกับโคลน sivmac239 เชื้อโรค . นอกจากนี้เป็นเกี่ยวข้องกับการวิเคราะห์พบว่า CD8 เซลล์เป้าหมายเนฟ rl10 มีความสัมพันธ์กับการปรับปรุงผล ทั้งนี้ ไวรัสนี้สามารถระหว่างเชื้อ SIV และล่าช้าและการจัดแสดงรูปแบบหนีผิดพวกคุณสมบัติเหล่านี้ทำให้เราสันนิฐานว่า monotypic วัคซีนเฉพาะสำหรับการ nefrl10 จากการตอบสนองจะอำนวยความสะดวกในการพัฒนาของยอดคุมใน mamu-b * 08 สัตว์ต่อไปนี้ซ้ำ intrarectal ความท้าทายกับ sivmac239 . ในการทดสอบนี้ เราได้รับ mamu-b * 08 สัตว์กับแทรกเนฟที่เนฟ rl10 ทั้งซ้ายเหมือนเดิม ( กลุ่มที่ 1 ) หรือหยุดชะงักโดยการกลายพันธุ์ ( กลุ่มที่ 2 )แม้ว่าลิงทั้งสองกลุ่มเมาท์เนฟเฉพาะเซลล์ตอบสนอง เฉพาะในกลุ่มที่ 1 การพัฒนาเนฟ rl10 เฉพาะเซลล์ CD8 . และหน่วยความจำ ( สำหรับเซลล์เหล่านี้ วัคซีนไม่ได้ป้องกันการติดเชื้อ หนีออกมาอย่างรวดเร็ว โดยในกลุ่มที่ 1 vaccinees และในที่สุดจำนวนวิธีที่คล้ายคลึงกันในกลุ่มที่ 1 และ 2วัคซีนสำหรับความถี่สูงและเน้นอนุรักษ์เซลล์เดียวไวรัสจึงไม่ได้ป้องกันการติดเชื้อหรือการเพิ่มอุบัติการณ์ของอีลิทควบคุมใน mamu-b * 08 ลิง .

เนื่องจากการควบคุมความสำคัญ : ยอดของ viremia ระยะเรื้อรัง เป็น ตัวอย่างคลาสสิกที่มีประสิทธิภาพต่อต้านเอชไอวี / SIV ภูมิคุ้มกัน ,อธิบายพื้นฐานของปรากฏการณ์นี้อาจให้ข้อมูลเชิงลึกที่เป็นประโยชน์เป็นวิธีการกระตุ้นการตอบสนอง เช่น การฉีดวัคซีน เราได้เคยสร้างวัคซีนสำหรับการตอบสนองต่อผู้ป่วย ต่อจากสาม immunodominant สามารถเพิ่มอุบัติการณ์ของอีลิทควบคุมติดเชื้อ SIV mamu-b * 08 ลิง macaques-a รูปแบบ hla-b * 27 เพื่อควบคุมยอดที่นี่เราได้ถ้า monotypic วัคซีนสำหรับการตอบสนองเป้าหมายจากการรักษา " สายหนี " เนฟ rl10 ไวรัสสามารถเพิ่มอุบัติการณ์ของอีลิทควบคุมใน mamu-b * 08 ลิง จู่ ๆ โดยเฉพาะเซลล์ CD8 เนฟ rl10 วัคซีนสำหรับสายพันธุ์ที่เลือกภายในไม่กี่วันหลังจากการติดเชื้อ และ สุด ไม่ได้อำนวยความสะดวกในการพัฒนาการควบคุมยอด ควบคุมยอดคือดังนั้น น่าจะเกี่ยวข้องกับการศึกษาจากการตอบสนองต่อมากกว่าหนึ่งไวรัส . เข้าด้วยกัน ผลลัพธ์เหล่านี้ลดความซับซ้อนและลักษณะหลายมิติของการควบคุม virologic การติดเชื้อเลนติไวรัส .
ลิขสิทธิ์ สงวนลิขสิทธิ์ พ.ศ. 2558 สมาคมจุลชีววิทยาอเมริกัน สงวนลิขสิทธิ์